基于FAERS數據庫的周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑血液毒性真實世界研究*

董俊麗,宋海斌,張韶輝,郭珩

(武漢市第一醫院 1.藥學部;2.腫瘤科,武漢 430022)

世界衛生組織國際癌癥研究署發布的2020年全球癌癥負擔數據顯示,乳腺癌新發病例高達226萬例,成為全球第一大癌癥[1]。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,>70%的乳腺癌患者為激素受體(hormone receptor,HR)陽性,內分泌治療是大多數HR陽性乳腺癌患者的優先治療策略[2]。自首個周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制劑哌柏西利于2015年獲美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準,CDK4/6抑制劑分子靶向藥物的應用改變了HR陽性和人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor recptor 2,HER2)陰性乳腺癌患者的治療模式,患者生存獲得突破性改善[3-4]。

已批準上市的CDK4/6抑制劑代表藥物包括哌柏西利、阿貝西利、瑞博西利。阿貝西利和哌柏西利分別于2021年3月8日和2022年7月31日獲得中國國家藥品監督管理局批準上市。目前,CDK4/6抑制劑上市后的不良反應報道大多來自病例和臨床隊列或病例對照研究[5-7],缺乏對真實世界的大樣本不良反應的系統性研究。CDK4/6抑制劑常見不良反應包括血液毒性和消化系統毒性[8],而血液毒性往往是導致暫停用藥、治療中止甚至嚴重感染和死亡的重要原因,不同CDK4/6抑制劑致血液毒性不良反應的差異尚不清楚。筆者通過挖掘和分析FDA的不良事件報告系統(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)中關于CDK4/6抑制劑導致血液毒性的不良反應數據,以期為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1數據來源 根據首個CDK4/6抑制劑獲批上市時間,收集整理了2015年第一季度至2022年第一季度FAERS數據庫中不良事件信息。數據庫有7個子集:DEMO(患者信息)、DRUG(藥品)、INDI(適應證)、OUTC(結局)、REAC(不良反應)、THER(用藥時間)、RPSR(報告國家),多個子表之間通過primaryid字段進行鏈接分析。本文使用的數據處理和分析軟件包括Postgresql 10.11,python 3.7。

1.2數據處理 由于FEARS數據庫可以由醫療機構、制藥商、個體患者等進行上報,存在多個版本的重復病例以及非標準化數據。因此,在分析數據前需對報告病例重復數據刪除和藥品名稱標準化。

插補:對DEMO表格4個關鍵字段(事件日期、年齡、性別、報告國家)進行插補。去重:對DEMO表進行去重,①刪除caseid相同的既往版本,保留最新版本的報告;②6個關鍵字段(事件日期、年齡、性別、報告國家、藥物名稱列表、不良反應列表)相同時,保留最新版本的報告。標準化:去重后DEMO表分別與DRUG、INDI及REAC表格進行關聯[9]。利用OHDSI詞匯表5.0(包含RxNorm臨床藥品標準命名術語表、Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA 25.0《國際醫學用語詞典》)將DRUG、INDI、REAC表格中數據標準化。并且根據MedDRA術語集25.0中的系統器官分類(system organ class,SOC)和首選術語(preferred terms,PT)對數據庫中AEs報告進行分類和描述。分別限定目標藥物CDK4/6抑制劑的通用名和商品名(表1),得到目標藥物為首要懷疑(primary suspect,PS)藥物的報告。

表1 CDK4/6抑制劑檢索詞

1.3信號檢測方法 采用報告比值比法(reporting odds ratio,ROR)及比例報告法(proportional reporting ratio,PRR)挖掘數據,計算公式:

當目標藥物AE報告數a≥3且ROR、PRR的95%CI下限>1,表明目標藥物和目標不良反應之間的相關性存在統計學意義。ROR、PRR值越大,95%CI下限數值越大,說明目標藥物與目標不良反應之間的統計學聯系越強[10]。

2 結果

2.1AE報告基本特征 共提取AE報告10 292 490份,經數據清洗得到CDK4/6抑制劑相關性不良反應報告64 795份。其中血液毒性報告7 872份,包括哌柏西利6 322份(80.31%)、阿貝西利341份(4.33%)和瑞博西利1 209份(15.36%)。中位年齡65歲(IQR為56～73),報告主要來自美國(65.71%),其次是日本(5.17%)和德國(3.86%)。34.2%報告是由醫師提交,報告中位時間為31 d(IQR為14～125),血液毒性多見于乳腺癌患者(66.76%)。嚴重轉歸事件中報告數最多的是住院(15.58%),血液毒性相關的死亡報告比例為6.01%。2015年1月—2021年12月,CDK4/6抑制劑血液相關毒性的報告明顯增加,報告的臨床特征見表2。

表2 FAERS數據庫中CDK4/6抑制劑相關血液毒性報告的臨床特征

2.2基于SOC系統的CDK4/6抑制劑血液毒性的信號值 檢索SOC系統中3種CDK4/6抑制劑血液及淋巴系統疾病(blood and lymphatic system disorders)信號值,幾乎所有CDK4/6抑制劑的血液毒性都有較高的報告比例。CDK4/6抑制劑相關的血液毒性以哌柏西利(80.31%,ROR3.08,PRR2.83)為主,其次為瑞博西利(15.36%,ROR4.26,PRR3.73)。阿貝西利報告比例最低(4.3%,ROR1.42,PRR1.4),見表3。

續表2 FAERS數據庫中CDK4/6抑制劑相關血液毒性報告的臨床特征

表3 CDK4/6抑制劑相關血液毒性的信號值

2.3基于PT首選術語的CDK4/6抑制劑血液毒性信號強度 不同CDK4/6抑制劑檢出特定的血液毒性相關AEs,陽性信號詳見表4。中性粒細胞減少和貧血是CDK4/6抑制劑最常見的血液毒性AEs。對比各CDK4/6抑制劑血液毒性不良事件信號強度,與哌柏西利關聯強度較大的有骨髓衰竭、中性粒細胞減少和淋巴水腫;與阿貝西利關聯強度較大的有癌性淋巴管炎、骨髓抑制和中性粒細胞減少;與瑞博西利關聯強度較大的有紅細胞大小不均、淋巴結轉移和中性粒細胞減少。

表4 FAERS數據庫中CDK4/6抑制劑血液毒性報告的首選術語水平的信號強度

2.4CDK4/6抑制劑血液毒性出現時間和死亡報告比例 各CDK4/6抑制劑出現血液毒性的時間見表5。哌柏西利與阿貝西利、瑞博西利差異有統計學意義(P<0.01),哌柏西利中位時間為35 d(IQR 14～147),阿貝西利31 d(IQR 14～116),瑞博西利27 d(IQR 14～84)。在CDK4/6抑制劑相關死亡報道中,阿貝西利血液毒性致死亡報告數占比最高(14.08%,341例中48例死亡),其次是瑞博西利(10.5%,1 209例中127例死亡),報告數占比最低的是哌柏西利(6.26%,6 322例中396例死亡),各CDK4/6抑制劑血液毒性致死亡報告例數占比和致死例數見圖1。

表5 CDK4/6抑制劑血液毒性不同時間段的報告例數及占比

3 討論

CDK4/6抑制劑是一類細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑,目前國內外使用的CDK4/6抑制劑主要為哌柏西利、阿貝西利和瑞博西利。臨床常見不良反應包括骨髓抑制、消化道不良反應、肝功能異常等。臨床研究顯示,CDK4/6抑制劑在使腫瘤患者生存明顯獲益的同時,也會顯著提高器官系統毒性風險[11],如血液系統毒性。雖然CDK4/6抑制劑具有相同的作用機制,但由于藥物對CDK4和6具有不同的半抑制濃度,從而導致毒性譜的差異[12-13]。大多數臨床研究僅對CDK4/6抑制劑不良事件進行簡單描述[3,7,14],而缺乏不同藥物之間嚴重不良反應的對比研究。本研究是一項基于FAERS數據庫對CDK4/6抑制劑上市后的血液相關性AEs真實世界的藥物警戒研究,以幫助臨床充分了解不同CDK4/6抑制劑血液毒性指標,降低潛在的用藥風險。

本研究納入與CDK4/6抑制劑相關血液系統毒性病例報告7 872例。報告例數逐年增加,可能主要因為CDK4/6抑制劑的臨床廣泛應用,以及醫療人員對上市后藥物安全監管的意識增強。CDK4/6抑制劑相關AEs主要發生在女性(88.95%),與乳腺癌的適應證(66.76%)一致[15]。大多數CDK4/6抑制劑血液毒性AEs病例收集來自美國(9.11%,5 173/56 757),不同種族與CDK4/6抑制劑致血液毒性不良事件發生率的關系尚不清楚。日本(33.94%,407/1 199)報告血液毒性AEs比例較高,提示亞洲人群需更加重視CDK4/6抑制劑引起的血液毒性的風險。在臨床實踐中監測血液毒性至關重要,如果血液毒性持續存在,則可能需要暫停用藥直至毒性消除[16]。

CDK4/6抑制劑引起的最常見的血液毒性是中性粒細胞減少和貧血。CDK6是造血前體的關鍵調節因子,CDK4/6抑制劑致血液毒性可能與靶向CDK6相關[17-18]。在報告比例中,哌柏西利(2 982/6 322,47.17%)和瑞博西利(613/1 209,50.70%)致中性粒細胞減少的報告占比較阿貝西利(117/341,34.31%)更高。一項Meta分析也顯示,哌柏西利和瑞博西利組較阿貝西利中性粒細胞減少發生率更高[13]。與導致細胞凋亡的細胞毒性化療不同,CDK4/6抑制劑通過阻滯細胞周期導致中性粒細胞減少,而這種阻滯作用是可逆的[19]。因此,哌柏西利和瑞博西利藥品說明書規定應連續使用21 d,休息7 d以恢復造血細胞。而阿貝西利可以連續服用,可能與更高的CDK4/CDK6親和比相關[20]。在數據挖掘中,發現了藥物說明書中未提及的重要的AEs主要集中在淋巴系統,如淋巴水腫、癌性淋巴管炎,提示CDK4/6抑制劑可能存在淋巴系統毒性,需進一步研究排除疾病進展所致的影響。

本研究表明,CDK4/6抑制劑致血液毒性主要發生在藥物開始使用后60 d內(1 630/2 635,61.86%),中位發生時間為31 d。不同CDk4/6抑制劑之間存在明顯差異,哌柏西利中位發生時間最長,且用藥90 d后仍有32.9%血液毒性AEs。CDK4/6抑制劑致血液毒性傾向于在治療開始后的早期發生,提示臨床在治療開始的前1～2個月關注血液毒性的發生。結合指南[21],推薦哌柏西利和瑞博西利在開始治療后的前2個周期,每2周進行1次全血細胞計數。在每個周期第1天,保證中性粒細胞絕對值≥1.0×109·L-1。對CDK4/6抑制劑相關血液毒性導致死亡的風險進行了研究,571例(7.25%)的結局為死亡。值得注意的是,盡管阿貝西利致血液毒性報告最少,但死亡率最高(48/341,14.08%)。48例死亡病例中,有11例(22.92%)報告顯示血液毒性為貧血,提示需警惕阿貝西利致貧血后的風險。雖然死亡可能由疾病進展或其他原因引起的,但在本研究中,死亡的病例也出現了血液毒性,且死亡與CDK4/6抑制劑差異有統計學意義。

雖然本研究使用的FAERS數據庫樣本量大、覆蓋人群廣,但仍存在一定的局限性。FAERS數據庫是一個自發報告系統,可能存在錯報、重復報告和不規范等情況,難以考慮混雜因素如劑量、使用時間、合并癥、藥物組合和其他可能影響血液毒性發生的因素。本研究只關注了血液毒性,CDK4/6抑制劑與其他系統器官類別之間的深層關系仍未知。ROR和PRR表明藥物與ADR有統計相關性,還需更多研究進一步驗證。