甲狀腺功能異常對凝血系統的影響及治療藥物相互作用研究進展*

蔣敏,邊原,龍恩武

(1.四川大學華西公共衛生學院/四川大學華西第四醫院藥劑科,成都 610041;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院,電子科技大學附屬醫院藥學部,個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072)

甲狀腺功能異常時,生成和釋放的甲狀腺激素在一定范圍內波動,高于或低于正常范圍時,表現為甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)或甲狀腺功能減退(簡稱甲減)。我國甲亢的患病率為1.5%,甲減的患病率為17.8%,其中亞臨床甲減的患病率為16.7%[1-2]。甲狀腺激素過高或過低,均會對心血管系統造成直接或間接的損傷,且與促凝血因子和纖維蛋白原水平有關[3]。研究顯示,高水平的甲狀腺激素可使凝血系統轉變為高凝和低纖溶狀態,增加血栓栓塞的風險;低水平的甲狀腺激素導致低凝和纖溶亢進狀態,呈現更高的出血風險[4-5]。ORDOOKHANI等[6]發現,不同嚴重程度的甲減對凝血狀態的影響不同,臨床甲減與血小板計數降低、血小板活性降低和凝血因子濃度降低有關,提示可能存在低凝狀態;亞臨床甲減則可誘導血栓前狀態。此外,甲亢病理狀態下,對華法林的作用敏感性增加[7]。故甲狀腺功能紊亂可能干擾合并使用的抗凝血藥療效,且甲狀腺疾病治療藥物與抗凝血藥的相互作用可能影響患者的合理安全用藥。因此,筆者主要探究甲狀腺功能異常對凝血系統及其治療藥物的影響。

1 甲狀腺功能異常對凝血系統的影響

甲狀腺功能紊亂可影響凝血系統多環節,包括凝血因子生成、活化,血小板黏附、激活和聚集,纖維蛋白溶解等。目前認為甲狀腺功能異常對凝血系統的影響主要包括以下幾個方面。

1.1甲狀腺激素對凝血系統的影響

1.1.1增加凝血因子和纖維蛋白水平,改變纖維蛋白結構 研究發現,甲減患者進行甲狀腺激素替代治療后,血液中凝血因子和纖溶系統成分改變明顯,血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)、凝血因子、纖維蛋白原均呈現升高趨勢(43%、46%、13%),其中變化最顯著的是纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitor 1,PAI1),增加了100%[8]。動物實驗研究發現,對甲減小鼠給予外源性甲狀腺激素時可調節肝和血管壁相關凝血因子的轉錄。研究共分為2組,一組給予甲減小鼠單次腹腔注射三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,T3)0或0.5 μg(n=12),觀察4 h后凝血因子的轉錄情況;另一組每天給予0或0.5 μg T3,連續14 d(n=12),記錄每天的凝血因子轉錄情況。結果發現T3單次給藥或者連續長時間給藥時,凝血因子發生即時或延遲轉錄:血纖維蛋白原基因的轉錄受到即時調控,vWF、FII、FX、FXI、FXII基因的調節發生在連續14 d的T3暴露后(P<0.01),故證明T3對小鼠凝血有直接和間接的調控作用[9]。另一項基于人群的隊列研究發現,游離甲狀腺激素(free thyroxine,FT4)水平與vWF水平[β=0.34,95%CI=(0.22,0.47)]和纖維蛋白原水平[β=0.26;95%CI=(0.13,0.39)]呈正相關[3]。vWF介導血小板黏附和聚集,是凝血早期的關鍵,vWF的濃度和活性是評估凝血功能的常規指標[10]。在凝血途徑的最后階段,纖維蛋白原轉化為纖維蛋白,形成纖維蛋白結構,而甲狀腺激素可改變纖維蛋白的結構和溶解程度[11]。HOOPER等[12]收集甲亢患者(n=24)與健康對照組(n=19)的血液樣本,提取纖維蛋白結構,體外觀察兩組纖維蛋白結構的吸光度和顯微結構差異。結果發現與甲狀腺功能正常組比較,甲亢患者的纖維蛋白結構最大吸光度更高[(0.27±0.01)vs.(0.41±0.02),P<0.01]、溶解時間更長[(461±18)svs.(518±23)s,P=0.03],且纖維蛋白網絡更緊密。

1.1.2損傷血管內皮功能 甲狀腺激素主要通過甲狀腺激素受體α (thyroid hormone receptors alpha,THRα )和β(THRβ)發揮作用,THRα主要分布于大腦、骨骼肌和心臟,THRβ在肝臟中廣泛表達,而大多數凝血因子在肝臟合成,因此THRβ對肝源性凝血因子(纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ等)的合成起關鍵作用[13]。當患者THRβ發生突變缺陷時,在THRβ高表達的組織中表現出高水平的循環甲狀腺激素,并對甲狀腺激素作用具有抵抗性。與甲狀腺功能正常者比較,甲亢和THRβ缺陷患者的FT4水平均升高,但甲亢患者的FT4水平高于THRβ缺陷者(P=0.042),且vWF、FⅧ、纖維蛋白原和D-二聚體的水平也高于THRβ缺陷者(P≤0.001),甲亢患者處于高凝狀態,然而這些指標在THRβ缺陷者和甲狀腺功能正常者間沒有差異,這表明甲亢中觀察到的促凝作用是通過THRβ途徑介導的[14]。凝血因子vWF、PAI1和FⅧ在內皮細胞中合成和分泌,并且vWF對內皮功能變化最為敏感,是評估內皮功能急性變化的標志物。甲狀腺激素通過THRβ作用于內皮,激活內皮細胞分泌上述因子,誘導凝血過程進展。研究發現,單純甲亢及自身免疫性甲狀腺疾病的血管損傷指標vWF、血栓調節蛋白、內皮素-1(endothelin-1,ET-1)和P選擇素水平遠高于健康對照組,且發生血管內皮損傷的危險性是健康人群的2.37倍[15]。甲亢可導致血管內皮細胞功能紊亂,使vWF等指標發生異常,影響凝血進程[16]。

1.1.3活化和增強血小板功能 甲狀腺激素可通過血小板表面含有THR的結構蛋白-整合素ανβ3,激活血小板脫顆粒和聚集,激活的血小板通過整合素ανβ3的胞外結構域與內皮細胞表面蛋白、血小板內皮細胞黏附分子-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1)結合,激活血管內皮細胞,從而介導血小板-內皮細胞相互作用,形成血栓[17]。此外,HOMONCIL等[18]通過使用血小板功能分析篩查測定法檢測甲狀腺功能異常患者的血小板功能變化,該測定法使用涂有膠原蛋白或腎上腺素的膜來測量血液流經膜形成阻塞的血栓的時間,即關閉時間。結果發現,與甲狀腺功能正常者比較,甲亢患者的關閉時間明顯縮短[130 s,95%CI=(120,140)vs.114 s,95%CI=(105,122),P=0.01],而經8周噻唑類藥物治療后,甲亢患者的FT4水平恢復正常,且關閉時間延長,提示甲亢患者的血小板功能增強。

1.2促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)對凝血系統的影響 亞臨床甲減的主要特征是垂體分泌的TSH水平升高,而甲狀腺激素水平處于正常范圍。VISWANATHAN等[19]的研究提示,亞臨床甲減患者的血清TSH水平與血栓形成能力相關(β=0.30,P=0.01),血清FT3和FT4與血栓形成無明顯相關。在非ST段抬高性心肌梗死患者人群中,與甲狀腺功能正常組比較,合并亞臨床甲減組的血栓面積更大[(23 608±10 498)vs.(16 661±10 902) μm2·mm-1,P=0.02)]。此外,KOVAROVA等[20]研究靜脈血栓形成與TSH水平的相關性,在經過多因素Logistic分析之后,確定了5個與靜脈血栓形成相關的危險因素,即男性、D-二聚體、C反應蛋白、TSH和年齡。TIAN等[21]使用不同濃度的TSH處理人臍靜脈內皮細胞,探究TSH水平與內皮細胞介質的相關性。結果發現:一方面,TSH上調細胞間黏附分子-1的表達,促進了炎癥反應因子,如腫瘤壞死因子α誘導的內皮細胞功能障礙-血小板聚集相互作用;另一方面,TSH呈劑量和時間依賴性降低內皮型一氧化氮合酶,前列環素等基因表達,提高ET1、PAI1水平,收縮血管,增加纖溶活性。因此,亞臨床甲減患者可能是由于TSH介導的內皮細胞合成和釋放多種血管舒張和收縮因子的功能障礙,纖溶活性改變影響患者的凝血變化。

2 甲狀腺功能異常影響凝血系統的臨床意義

甲狀腺功能異常和凝血障礙均是全球范圍內的常見疾病,兩者之間存在復雜的關聯性,在威脅人體健康的同時,也增加了疾病診治的難度。甲狀腺激素對凝血系統的臨床意義應該受到更多的關注。

2.1血栓風險 LUPOLI等[22]前瞻性評估亞臨床甲減患者左甲狀腺素(levothyroxine,LT4)替代治療6個月后的凝血變化。在基線時,與健康對照組比較,亞臨床甲減患者的FVII、PAI-1、纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)和平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)的水平較高,提示呈現高凝狀態,血小板高反應性,纖維蛋白溶解少,亞臨床甲減患者表現出血栓風險。而LT4替代治療后,甲狀腺各項激素調整到正常水平,患者凝血功能多恢復正常。因此,早期篩查亞臨床甲狀腺功能不全并適當篩查其他心血管危險因素可能對臨床診療進展有重要意義。邢蒙等[23]通過對比甲亢患者與甲狀腺功能正常者間血漿纖維蛋白原、活化部分凝血活酶時間及D-二聚體水平,發現甲亢患者的纖維蛋白原和D-二聚體水平高于正常組,活化部分凝血活酶時間(activated partial thrombin time,APTT)低于正常組。纖維蛋白原、APTT及D-二聚體是反應機體凝血和纖溶亢進的重要指標,聯合檢測以上指標可提高甲亢早期診斷的臨床價值。

甲狀腺功能亢進與心房顫動(簡稱房顫)存在密切聯系,16%～60%的甲亢患者出現房顫[24]。盡管房顫與缺血性卒中之間存在關聯,但與非甲狀腺性房顫比較,甲亢相關房顫是否具有更高的缺血性卒中風險仍存在爭議。早期觀察研究發現,甲亢相關房顫患者缺血性卒中的發生率較高,為8%～24%;然而,在一項涉及18萬余例房顫患者的登記研究發現,甲狀腺疾病本身并沒有顯示與較高的缺血性卒中風險相關[25]。與非甲狀腺性房顫比較,伴有甲亢的房顫通常被認為是可逆的,甲狀腺功能恢復正常后,房顫復發的可能性較小。

甲狀腺功能對凝血系統的影響還表現在,即使是正常參考范圍內的FT4水平也與靜脈栓塞、肺栓塞呈劑量相關性:當FT4水平>17 pmol·L-1,患者靜脈血栓形成風險比為2.2[95%CI=(1.2,4.2)],且風險會隨著FT4水平的升高而增加,當FT4水平超過正常參考范圍(>24 pmol·L-1),OR為13.0[95%CI=(1.1,154.1)][26-27]。上述研究都顯示了FT4高水平是靜脈血栓形成的強大危險因素。

2.2出血風險 甲減導致患者易發生獲得性血管性血友病,其特征是vWF抗原水平低和(或)活性低,主要表現為從輕度黏膜、皮膚出血到外科手術或外傷后的大出血。一項前瞻性研究發現,每3例甲減患者中就有1例患者診斷為獲得性血管性血友病[28]。vWF水平與FT4水平呈正相關,vWF水平低的患者出血評分高。當患者進行甲狀腺激素替代治療恢復甲狀腺功能后,凝血參數均增加[28]。為避免這類患者發生出血事件,應將患者的侵入性治療(如外科手術和拔牙)推遲到患者甲狀腺功能恢復正常后進行。

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)患者出現甲狀腺功能障礙并不少見,且常與自身免疫性甲狀腺疾病共存。研究發現,與甲狀腺功能正常的ITP患者比較,合并甲狀腺疾病的ITP患者血小板計數、抗核抗體以外的自身免疫標志物及血栓和出血事件的累積發生率差異無統計學意義,但在治療ITP的同時治療甲狀腺疾病可促進患者血小板計數恢復正常[29]。此外,當患者出現無明顯誘因的APTT延長、凝血因子水平下降時,檢測患者的甲狀腺功能對于疾病的治療具有重要的臨床意義[30]。

雖然臨床醫師普遍接受甲減導致陰道異常出血的風險增加,但可參考的研究數據很少[31]。一項研究發現[4],與健康對照組女性比較,甲減女性更常見月經過多(1%vs.7%)。另一項研究報告[32],重度甲亢(FT3>46.2 pmol·L-1)患者的繼發性閉經的發生率高于輕中度甲亢患者(2.5%vs.0.2%);月經過少的發生率高于健康對照組(3.7%vs.0.9%)。重度甲減患者(TSH>100 μU·ml-1)的月經紊亂發生率(34.8%)高于輕中度患者(10.2%)。甲狀腺功能與月經生理之間存在復雜關聯,具體原因目前尚不可知。在一組健康的絕經前婦女中,觀察到血清甲狀腺激素水平即使在正常范圍內,也與月經周期、出血時間和強度、卵泡期和黃體期時間相關,特別是總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)和總三碘甲腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)、FT3與整個月經周期尿中雌激素和孕酮代謝產物水平呈正相關[33]。這表明,甲狀腺激素也可能通過促性腺激素和類固醇激素機制對女性生殖系統產生影響[34]。

3 治療藥物相互作用

3.1甲狀腺激素與低分子肝素 低分子肝素因具有生物利用度高、不良反應小的特點而被廣泛用于臨床抗凝治療。既往有研究報道1例新生兒在接受低分子肝素治療血栓之后,出現FT4水平升高的表現[35]。患兒在接受低分子肝素治療之前FT4水平略低為8.3 pmol·L-1(正常值參考范圍:10～40 pmol·L-1),經過低分子肝素治療后FT4升高至53.7 pmol·L-1,予以停用低分子肝素,甲狀腺功能恢復正常(FT4:16.3 pmol·L-1)。肝素即使通過皮下給藥也可能引起血清中FT4濃度的瞬時急劇升高,其原因是肝素刺激脂蛋白脂肪酶所產生的游離脂肪酸從甲狀腺素結合蛋白中置換出甲狀腺素,升高FT4。筆者尚未見有研究探索肝素治療后引起的FT4水平升高對合并甲減患者的LT4藥物效果產生的影響,因此需要更多的臨床研究進行驗證。

3.2甲狀腺激素與維生素K拮抗劑 維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKA)是用于預防和治療靜脈血栓栓塞性疾病,預防非瓣膜性房顫的卒中和全身性栓塞以及預防機械瓣膜置換的最常用抗凝治療藥物,出血事件是VKA治療最令人關注的并發癥。甲狀腺激素水平異常誘導凝血因子變化導致患者可能出現血栓栓塞風險,并且甲狀腺功能紊亂患者易發房顫,因此很多患者可能同時接受甲狀腺激素和VKA治療。DEBEIJ 等[36]通過病例對照研究,評估接受VKA治療的患者中,FT4水平與嚴重出血事件之間的關聯,與FT4水平較高的患者比較,FT4水平較低(<13 pmol·L-1)的患者發生大出血的風險增加了5倍。由此推測,可能需要對VKA患者的甲狀腺功能進行更嚴格的調節,將目標FT4水平控制在15～24 pmol·L-1。對于VKA自發性出血的患者,及早篩查甲狀腺功能,必要時糾正甲狀腺功能以防止更多的出血發生。由于這是第一項顯示較低水平的FT4會增加大出血風險的研究,因此需要更多的研究來證實這項結論。WOOD等[37]采用回顧性自我對照研究,比較119例華法林患者開始使用LT4治療前后的華法林劑量/國際標準化比值波動情況,發現平均比值在治療前后變化不大,結果差異無統計學意義(12.9vs.13.5,P=0.340)。同時該作者認為華法林和LT4之間不具備實際的藥物-藥物相互作用,更可能的是藥物-疾病狀態/合并癥相互作用。研究結論提出:對于病情穩定的需要長期接受華法林治療的患者,開始服用LT4時,可能不需要額外的INR監測。MOUSTAFA等[38]依據收集回顧性的患者數據,比較同時使用LT4和VKA治療與單獨使用VKA治療的出血風險差異。結果顯示無論患者是否接受LT4治療,INR、血小板計數和總的出血事件均差異無統計學意義。故該研究提出,沒有發現LT4治療可增加VKA患者出血風險的證據,LT4可以與VKA一起安全使用。另有研究發現,甲狀腺素可誘導華法林與維生素 K 依賴性環氧化物還原酶親和力變化,競爭性拮抗華法林與血漿蛋白結合位點,使游離華法林血藥濃度升高,并且甲亢可增加維生素K依賴性凝血因子的分解代謝,增強患者對華法林作用的敏感性,從而增強華法林作用效應[35,39]。目前關于華法林-甲狀腺素相互作用間矛盾的證據導致對接受華法林治療的患者使用LT4替代治療的臨床意義和實踐管理缺乏共識。因此,亟需更多的臨床研究來解決上述問題。為保證患者臨床用藥安全,建議對任何華法林劑量要求發生變化的患者進行甲狀腺功能測試和密切監護INR。

3.3丙硫氧嘧啶與維生素K拮抗劑 既往有病例報道,抗甲狀腺藥物丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)可能降低維生素K依賴性凝血因子活性,導致自發性出血。給予常規劑量的PTU治療Graves病,由于患者沒有達到臨床效果,將PTU調整至非常規劑量,每日1 000 mg,之后患者出現自發性鼻出血,多發瘀斑,凝血酶原時間及活化部分凝血酶時間延長。排除其他可能原因后,考慮藥物相關性出血。患者停用PTU并補充維生素K后,出血癥狀明顯改善,且維生素K依賴性凝血因子水平恢復正常。隨后將PTU改為200 mg·d-1的甲巰咪唑,出血癥狀未見復發[40]。上述結果提示,丙硫氧嘧啶可影響凝血功能,當甲亢患者服用抗凝藥物或已有血小板減少等出血傾向的時候,應謹慎使用大劑量丙硫氧嘧啶。

4 結束語

凝血功能異常在甲狀腺功能紊亂患者中很常見。甲狀腺激素可通過釋放促凝因子、改變纖溶狀態、活化血小板和內皮細胞,并影響兩者的相互作用等基因機制或非基因機制為血栓的形成提供基礎條件。一般而言,甲亢與高凝狀態和血栓形成風險增加有關。甲減患者中,疾病的嚴重程度決定凝血功能是否向抗凝或促凝狀態轉移,亞臨床甲減因僅TSH水平升高介導血栓形成,而明顯的甲減患者則有出血傾向。高水平的甲狀腺激素引起的高凝和低纖溶狀態,增加了心腦血管疾病風險,故預先篩查甲狀腺功能,可能對患者疾病治療和預后帶來獲益。甲狀腺功能與凝血系統的密切關聯,使得需要認真考慮對易發生血栓形成和異常血凝傾向的患者開始LT4治療的臨床風險,以及正確鑒別無故血栓栓塞事件的病因。在臨床診療過程中,醫師應意識到甲亢是血栓形成的潛在危險因素,既要密切關注甲狀腺功能異常患者血栓栓塞風險,也應該對血栓栓塞患者及時篩查甲狀腺功能。臨床藥師應該依據患者實際情況,合理調整抗凝藥和甲狀腺疾病治療藥物用法用量,才能充分保證患者治療的有效性和安全性。現階段,甲狀腺功能異常易合并的其他致病風險已越來越被關注[41],關于甲亢和凝血系統的研究已很完善,尚需更多關于甲減與凝血系統之間的前瞻性研究證據,且目前關于新型口服抗凝藥與LT4間相互作用研究證據缺乏,未來仍需更深入地探討傳統與新型抗凝藥物與甲狀腺疾病治療藥物間相互作用影響。