布比卡因脂質體注射液研究進展

徐鑫,汪小海,湯春艷,陳潔,葛衛紅

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院麻醉科,南京 210008;2.南京大學醫學院附屬泰康仙林鼓樓醫院麻醉科,南京 210046;3.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部,南京 210008)

布比卡因是臨床上廣泛使用的長效局部麻醉藥(簡稱局麻藥),但是,對于手術后需要數天鎮痛的患者,其6～8 h的作用時效尚不能滿足臨床需求。設計藥物劑型來延長局麻藥的作用時效或減少其毒性是目前局麻藥的研究內容之一。將局麻藥包封在藥物輸送系統中可以為手術患者提供長效鎮痛。脂質載體是目前認為非常有前途的局麻藥載體,2011年,美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準了一種基于 DepoFoam TM 技術的多泡布比卡因脂質體注射液(商品名:Exparel),該局麻藥制劑時效可達 72 h[1]。

Exparel制劑(簡稱LB)最初被FDA批準用于囊腫切除手術和痔切除手術后的傷口浸潤和手術后疼痛處理,以及臂叢神經阻滯。GOLF 等[1]于2011年首次報道了該制劑的Ⅲ期臨床研究,在傷口閉合前通過傷口浸潤,LB在拇囊炎切除手術后獲得了顯著延長的疼痛緩解并減少了阿片類藥物的使用。可見,LB的臨床適應證是基于手術后局部鎮痛以及手術后區域鎮痛,LB臨床應用安全性及不良反應與布比卡因相似。目前該制劑的臨床研究和手術后鎮痛效果評估已在骨科、婦產科、外科腹部手術、整形外科等廣泛開展,諸多研究顯示其安全性及手術后鎮痛時間得到改善,但其臨床應用的有效性仍然存在爭議。

1 LB的安全性及不良反應

LB應用于臨床之際,有關藥物安全性的研究也隨著開展。VISCUSI等[2]對10項有關LB的安全性數據進行了匯總分析。匯總資料涉及痔切除術、拇囊炎切除手術、隆胸手術、全膝關節置換手術和疝修補手術等5種手術部位的局部給藥,LB的劑量66～532 mg,給藥后不良事件的觀察時間長達36 d。結果顯示,接受LB的患者不良事件發生率與布比卡因和安慰藥比較差異無統計學意義,LB組最常見的不良事件為惡心、便秘和嘔吐(發生率>10%)。LB組和布比卡因組患者出現心動過速(分別為4%、5%)和心動過緩(分別為2%、1%)。他們認為這些事件都可能與研究藥物有關,但所有病例的嚴重程度都是輕度或中度的,沒有需要治療干預的患者[2]。

ILFELD 等[3]依據6項Ⅰ～Ⅲ期的研究數據(包括單次注射踝、股神經和肋間神經阻滯等數據)進一步回顧性分析了LB在周圍神經阻滯中的安全性和不良反應。分析顯示,LB與布比卡因具有相似的安全性和不良反應,大多數的不良事件與阿片類藥物應用或手術操作本身有關。

一項評價LB用于6～17歲患者手術后鎮痛的藥動學和安全性多中心研究顯示,LB局部浸潤后血漿布比卡因水平均顯著低于成人毒性閾值。由此研究者認為LB用于脊柱或心臟手術兒科患者是安全的[4]。

2 LB在骨科的應用

2.1用于肩關節手術后鎮痛 肩關節置換術良好的手術后疼痛管理對優化手術結果至關重要。局部浸潤性鎮痛和臂叢阻滯是肩部手術常用的鎮痛方法,但是均作用時間較短,難以滿足手術后鎮痛的需求。此外,臂叢阻滯的缺點還包括技術失敗和反彈痛,反彈痛會增加患者手術后的疼痛體驗。將LB注射到手術部位的軟組織,在給藥后療效理論上可長達72 h。為此,OKOROHA 等[5]研究了LB與斜角間神經阻滯在肩關節置換手術后疼痛控制中的效果,觀察了手術前給予0.5%羅哌卡因40 mL斜角間神經阻滯與手術中局部LB浸潤手術后疼痛的效果。結果顯示,LB組手術后早期疼痛在手術當天增加,而神經阻滯組在當天結束時需要更多的麻醉藥,結論是LB提供了與神經阻滯類似的疼痛緩解,但沒有增加并發癥或住院時間,并減少了手術當天阿片藥物的需求。NAMDARI等[6]隨后報道了另一項有關肩關節置換術斜角肌間阻滯與局部注射LB的對照研究。結果表明,LB局部給藥手術后24 h的鎮痛效果優于布比卡因斜角肌間臂叢阻滯。

上述研究顯示,單純LB局部浸潤性鎮痛應用于肩關節置換手術具有較好的手術后鎮痛效果。VANDEPITTE 等[7]對LB與布比卡因聯合給藥用于肩關節大手術患者斜角肌間臂叢阻滯的手術后鎮痛效果進行了研究,成年患者隨機接受0.25%布比卡因5 mL后立即加入LB10 mL或單純0.25%布比卡因15 mL的斜角肌間臂叢阻滯。結果顯示,在布比卡因基礎上添加LB,患者手術后第1周疼痛顯著減輕,滿意度顯著提高。

關節鏡下肩袖修復手術后疼痛嚴重。一項研究顯示,對于斜角肌間阻滯下進行肩袖修復的患者,將LB注射到肩峰下間隙和關節鏡檢查端口周圍組織對患者手術后疼痛的控制效果甚微[8]。FLAHERTY等[9]將布比卡因復合LB用于斜角間阻滯,其手術后對阿片類藥物的需求也未見顯著減少。

2.2用于髖關節手術后鎮痛 隨著對手術效果、患者滿意度和醫療成本的日益關注,全髖關節置換手術后鎮痛需求日益增加。理想的疼痛控制方法應該是不良反應少和減少阿片類藥物用量,并且改善疼痛控制、早期下床活動和縮短住院時間。一項研究比較了LB和布比卡因髖關節周圍浸潤的手術后鎮痛效果。與對照組比較,LB組手術后阿片類藥物消耗、疼痛評分、阿片類藥物相關不良反應、首次下床活動時間以及手術后72 h住院時間方面差異無統計學意義[10]。LB復合布比卡因髂筋膜阻滯在髖關節鏡圍手術期疼痛管理中的應用也受到臨床的關注。PURCELL 等[11]研究了髂筋膜神經阻滯劑為0.25%普通布比卡因(100 mg,對照組) 40 mL和0.5%布比卡因素(100 mg)20 mL+LB(266 mg,研究組) 20 mL的鎮痛效果。結果未發現LB制劑在手術后疼痛評分和麻醉藥使用方面具有顯著的優點。研究者認為不能提供更好的疼痛控制可能與髖關節囊的神經支配來源于不同的神經叢有關。

2.3用于膝關節手術后鎮痛 BRAMLETT 等[12]研究了單純LB在全膝關節置換手術中傷口浸潤的鎮痛作用。將LB 133、266、399或532 mg劑量的療效、安全性和藥動學與布比卡因(150 mg)傷口浸潤進行了比較。結果顯示,隨著LB局部浸潤量的增加,其血漿布比卡因平均濃度和最高濃度以及血藥濃度-時間曲線下面積也相應增加。與布比卡因比較,LB 532 mg手術后2～5 d靜息期鎮痛效果的滿意度顯著升高。另一項研究探討了LB 266 mg (20 mL)復合0.5%布比卡因20 mL局部浸潤鎮痛的效果,結果顯示,與單獨使用布比卡因比較,LB 266 mg配合布比卡因顯著降低了手術后0～24 h阿片類藥物需求和疼痛強度,顯著提高了出院準備和滿意度。該研究支持在以早期出院為目標時使用傷口浸潤和LB聯合布比卡因應用[13]。

全膝關節置換手術后疼痛可能影響遠期結果和并發癥的發生率,股神經阻滯可以很好地緩解手術后疼痛。TALMO 等[14]對術中關節周圍LB注射的效果與股神經阻滯進行了比較。觀察指標包括在手術后1年內患者的疼痛、活動范圍、直腿抬高、行走距離和簡版生活質量量表(quality life scale ,SF-12)。接受LB 關節浸潤的患者手術后12 h直腿抬高能力顯著提高,手術后3個月SF-12量表得分更高。研究者認為在關節置換術中使用LB 關節周圍注射是股神經阻滯的一個合理替代方案,可以避免與股神經阻滯相關的鎮痛不足和其他風險。內收肌管阻滯是一種感覺阻滯,也有助于減輕全膝關節置換的手術后疼痛。一項研究比較了單次LB和單次布比卡因在全膝關節置換患者手術前收肌管阻滯中的應用。與使用布比卡因比較,使用LB時,單針內收管注射神經阻滯改善了活動疼痛評分,減少了手術后鎮痛藥的使用。結果提示對于接受全膝關節置換手術的患者,單次注射LB可能具有早期的手術后優勢[15]。另一項研究對LB混合布比卡因用于全膝關節置換術的效果進行了研究,結果顯示,與對照藥物羅哌卡因比較,沒有任何證據表明LB在全膝關節置換手術后具有疼痛緩解方面的優勢[16]。

3 LB在腹部手術后鎮痛的應用

胸段硬膜外麻醉不再被認為是腹腔鏡結直腸手術圍術期鎮痛的金標準。在尋找替代方案的過程中,腹橫肌平面(transversus abdominis plane,TAP)阻滯和其他阻滯(如腰方肌阻滯)在手術后疼痛管理方面的效果仍在研究中。TAP阻滯是應用于腹部手術后鎮痛的有效方式之一,該技術目前認為是快速康復外科理念方案的一個重要組成部分。COLIBASEANU 等[17]將LB應用于結直腸手術TAP阻滯的效果與單次鞘內阿片類藥物的鎮痛效果進行了比較,結果發現,LB 用于TAP阻滯的效果和鞘內阿片類藥物的鎮痛效果相似,都能較好地控制手術后即刻疼痛。

TURAN 等[18]研究了LB 用于TAP阻滯與連續硬膜外鎮痛對腹部大手術后鎮痛效果。研究發現,2組手術后最初3 d休息時的疼痛評分相似,但TAP阻滯組患者比硬膜外組患者需要更多的阿片類藥物,且發生低血壓的患者較少。對于有低血壓風險的患者,臨床醫生應慎用硬膜外鎮痛。腰方肌阻滯獲得有效的手術后鎮痛效果可能被證明是有吸引力的。其優點是局麻藥可以擴散到胸椎旁間隙、肋間間隙,甚至胸椎交感神經干。YEAP等[19]評估了LB與單獨使用布比卡因腰方肌阻滯技術在腹腔鏡結直腸手術中的應用,0.125%布比卡因40 mL+LB 20 mL或0.25%布比卡因60 mL,每側30 mL。依據手術后阿片類藥物使用情況、疼痛評分、不良反應等,結果發現兩者的鎮痛作用差異無統計學意義。

4 LB在婦產科手術后鎮痛的應用

盆腔重建手術可能會引起明顯的手術后疼痛,特別是后陰道畸形,導致住院時間延長和鎮痛藥物使用率升高。區域阻滯被越來越多地用于婦科手術,以改善手術后疼痛和減少阿片類藥物的使用,但手術前陰部阻滯尚未在后路陰道造瘺術中常規使用。一項手術前使用1.3%LB聯合0.25%布比卡因與單獨使用0.25%布比卡因應用于手術前陰部阻滯的結果顯示,手術前局部陰部阻滯聯合LB比單純布比卡因用于包括后陰道造孔術在內的重建手術能更有效地控制陰道疼痛[20]。

子宮切除術是婦科常見的手術之一。HUTCHINS 等[21]研究了超聲引導下LB浸潤肋下橫腹平面用于機器人輔助腹腔鏡子宮切除患者手術后的鎮痛效果,并比較了布比卡因雙側肋下TAP阻滯與LB雙側肋下TAP阻滯。結果顯示,與布比卡因比較,LB組患者手術后72 h內阿片類藥物的總需求量降低,此外,惡心、嘔吐發生率顯著降低,住院時間也有縮短的趨勢。FIDKOWSKI 等[22]比較了LB、布比卡因、LB和布比卡因混合TAP阻滯用于開腹子宮切除術的手術后鎮痛效果。結果顯示,LB與布比卡因混合用于橫腹平面阻滯的手術后鎮痛效果與單獨LB或布比卡因比較并沒有顯著改善。腰麻是剖宮產通常采用的麻醉方法。據報道,在腰麻下經鞘內注射嗎啡進行剖宮產的婦女中,用布比卡因TAP阻滯的效果并沒有顯著改善,其原因可能與布比卡因作用時間短有關。HABIB 等[23]研究了LB+布比卡因與單獨布比卡因TAP阻滯的有效性和安全性,腰麻下行擇期剖宮產的足月妊娠婦女被隨機給予LB 266 mg+布比卡因50 mg或布比卡因50 mg TAP阻滯。結果顯示,在正確實施TAP阻滯并堅持多模式手術后鎮痛方案的情況下,在剖宮產后布比卡因加入LB實施TAP阻滯可以減少手術后阿片類藥物的使用。

5 LB在胸科手術后鎮痛的應用

最佳疼痛控制在心臟外科手術中一直是值得關注的問題。LB應用于胸骨旁神經阻滯在手術后疼痛控制和阿片類藥物保留方面的有效性值得研究。LEE 等[24]將LB胸骨旁肋間阻滯用于胸骨切開術的研究顯示,與對照組比較,兩組間疼痛水平在分析時間點差異無統計學意義,然而總的疼痛水平在研究藥物組顯著降低。他們認為手術后疼痛水平的輕微下降與LB胸骨旁神經阻滯有關。LEASIA 等[25]對單劑量LB肋間神經阻滯與留置鎮痛導管在肋骨骨折手術穩定手術后的鎮痛效果進行了比較,結果顯示,單劑量LB肋間神經阻滯提供的鎮痛效果與留置布比卡因連續輸注的外周神經平面鎮痛導管相當。顯然,該結果體現了LB的長效麻醉作用。WEKSLER 等[26]在微創肺手術中于切口部位切開前每個肋間隙注射添加腎上腺素的布比卡因或LB 1 mL,手術后患者予以自控鎮痛。該研究結果顯示,布比卡因或LB在減輕微創肺切除手術后疼痛方面的效果沒有顯著差異。

6 LB在泌尿科和整形外科手術后鎮痛的應用

KNIGHT 等[27]評估了LB手術切口局部注射在腹腔鏡機器人輔助泌尿外科手術后的鎮痛效果。所有切口均注射LB或0.25%布比卡因。比較手術后住院期間阿片類藥物的總消耗量、疼痛評分、住院時間和首次使用阿片類藥物時間,結果顯示對于腹腔鏡和機器人輔助的泌尿外科手術,LB和0.25%布比卡因用于切口局部鎮痛沒有顯著差異。在一項超聲引導下LB與非布比卡因肋下TAP阻滯用于腹腔鏡手輔助供者腎切除手術后疼痛控制的研究中,HUTCHINS 等[28]發現,肋下TAP浸潤LB 72 h內提供了更好的鎮痛效果。

腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術、袖式胃切除術或袖式轉旁路術等減肥手術后良好的多模式鎮痛有利于快速康復。WONG 等[29]的研究顯示,LB用于TAP阻滯并沒有顯著降低手術后阿片類鎮痛藥物的總消耗量,也沒有降低疼痛評分。MA等[30]對LB端口注射與減肥手術后疼痛的療效進行了研究。結果顯示,接受LB治療的患者手術后阿片類藥物使用與布比卡因比較無顯著差異。在布比卡因組中,更大比例的患者在家不需要任何麻醉藥,這在手術后第2—第4天最為顯著。為了在減肥手術后完全擺脫阿片類藥物,研究應該集中在多模式方法上,而不是依賴于使用的麻醉藥物類型。

腹部自體微血管乳房重建手術后疼痛控制對功能恢復、患者滿意度和早期出院至關重要。一項有關LB與布比卡因TAP阻滯在腹部自體微血管乳房重建手術后的鎮痛作用的研究顯示,在重建手術結束后每例患者隨機接受LB266 mg或常規布比卡因75 mg TAP阻滯,在手術后恢復良好的情況下,TAP阻滯作用并不比傳統的布比卡因具有優勢[31]。另一項關于布比卡因與LB在隆乳手術后疼痛控制方面的對比研究,接受乳房初次隆乳的患者在以隨機方式閉合之前,每例患者在一個植入袋中注入布比卡因,在另一個植入袋中注入LB。手術后每12～72 h通過電話進行1次簡短的疼痛調查。調查顯示LB組疼痛評分較低。然而他們認為,這些差異很小,并不能表明是值得推薦的方法[32]。

綜上所述,LB以其鎮痛持續時間長達 72 h的藥理學特點受到臨床的廣泛關注。LB在骨科、婦產科、外科腹部手術、整形外科等方面的臨床研究和手術后鎮痛效果評估已顯示其安全性及手術后鎮痛時間得到改善,但其臨床應用的有效性仍然存在爭議,尚待進一步開展多中心臨床研究。