替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉治療多重/泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染有效性及安全性的Meta分析*

陸陶俊進(jìn),趙明娟,2,王偉,潘智勇,胡琴,李一榮,李志強(qiáng)

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院1.神經(jīng)外科;2.循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心;3.檢驗(yàn)科,武漢 430071)

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii,AB)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)醫(yī)院內(nèi)獲得性感染常見的致病微生物之一[1],占15.00%～21.74%[2]。AB所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染死亡率20%～40%[3]。AB具有強(qiáng)大的獲得性耐藥和克隆傳播的能力[4],尤其是多重/泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(multi-/extensively-drug resistantAcinetobacterbaumannii,MDRAB/XDRAB),近年來在難治性醫(yī)院內(nèi)感染病原體中的比例呈持續(xù)上升趨勢(shì),危害嚴(yán)重[5]。現(xiàn)有研究多圍繞MDRAB/XDRAB導(dǎo)致醫(yī)院獲得性肺炎、血流感染或腹腔感染[6-9],少有針對(duì)MDRAB/XDRAB所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的相關(guān)治療方案。因?yàn)檠?腦屏障的存在,多數(shù)抗菌藥物難以在腦內(nèi)達(dá)到有效的濃度[10],導(dǎo)致藥物治療對(duì)包括MDRAB/XDRAB在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染較棘手。本研究采用Meta分析方法,篩選分析國(guó)內(nèi)外有關(guān)抗菌藥物治療MDRAB/XDRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的報(bào)道,比較替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉(聯(lián)合療法)和單用抗菌藥物在治愈率、總有效率、腦脊液細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異,為臨床相關(guān)工作提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trial,RCT),不論是否使用盲法,發(fā)表語(yǔ)言限中、英文;②研究對(duì)象:臨床確診MDRAB/XDRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者[11]。③干預(yù)措施:治療組為替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉,對(duì)照組為單用替加環(huán)素或頭孢哌酮/舒巴坦鈉;④結(jié)局指標(biāo):包括治愈率、總有效率、腦脊液細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率。治愈:治療后患者臨床癥狀體征、病原學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果正常;治療總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%[12]。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②非RCT研究或病歷資料不完整;③干預(yù)措施聯(lián)合應(yīng)用多種藥物、鞘內(nèi)注射等;④無法獲取原文。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索中國(guó)國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanfangDatabase)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP Database for Chinese Technical Periodicals,VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及Pubmed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)的所有相關(guān)文獻(xiàn),檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年9月1日。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式,中文檢索詞包括“替加環(huán)素”“鮑曼不動(dòng)桿菌”“頭孢哌酮/舒巴坦鈉”“顱內(nèi)感染”,英文檢索詞包括主題詞“Tigecycline”“Acinetobacterbaumannii”“Central Nervous System Infections”“Cefoperazone”。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料,并按照納入和排除的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行交叉核對(duì)。如遇分歧,則咨詢第三方協(xié)助判斷和抉擇。提取資料包括:第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究類型、患者年齡、樣本量、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等相關(guān)信息。納入研究的質(zhì)量采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman5.4版軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)、二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比(OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,各效應(yīng)量均計(jì)算其95%置信區(qū)間(CI)及P值。各研究結(jié)果間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)(α=0.1)并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小,若I2<50%,且P>0.1,則異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果可接受,采用固定效應(yīng)模型;若P≤0.1,I2≥50%,則存在異質(zhì)性,對(duì)異質(zhì)性來源進(jìn)行分析,排除明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果的穩(wěn)定性采用敏感性分析判斷。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及納入研究的基本特征 計(jì)算機(jī)初篩共檢出相關(guān)文獻(xiàn)184篇,因重復(fù)被省略91篇,經(jīng)逐層篩選,共納入文獻(xiàn)4篇[13-16],文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)Meta分析

2.2.1治愈率 共納入RCT 3個(gè)[13-15]。經(jīng)統(tǒng)計(jì),治療組和對(duì)照組治愈率分別為67.44%(58/86),54.65%(47/86),同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.84,I2=0%;固定效應(yīng)模型分析提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=1.78,OR=1.80,95%CI=(0.94,3.44)],結(jié)果見圖2。

圖2 兩組治療MDRAB/XDRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治愈率的Meta分析

2.2.2總有效率 共納入RCT 4個(gè)[13-16]。經(jīng)統(tǒng)計(jì),治療組和對(duì)照組總有效率分別為93.23%(124/133),76.87%(103/134),同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.86,I2=0%;固定效應(yīng)模型分析提示聯(lián)合療法的總療效可能優(yōu)于單藥療法[Z=3.57,OR=4.30,95%CI=(1.93,9.58)],結(jié)果見圖3。

圖3 兩組治療MDRAB/XDRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染總有效率的Meta分析

2.2.3細(xì)菌清除率 共納入RCT 4個(gè)[13-16]。經(jīng)統(tǒng)計(jì),治療組和對(duì)照組細(xì)菌清除率分別為90.98%(121/133)和70.68%(94/133),同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.94,I2=0%;固定效應(yīng)模型分析提示聯(lián)合療法對(duì)于腦脊液細(xì)菌的清除有更好的效果[Z=4.01,OR=4.20,95%CI=(2.08,8.48)],結(jié)果見圖4。

圖4 兩組治療MDRAB/XDRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染細(xì)菌清除率的Meta分析

2.2.4不良反應(yīng)發(fā)生率 共納入RCT 3個(gè)[13-15]。經(jīng)統(tǒng)計(jì),治療組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.49%(3/86)和16.28%(14/86),同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.98,I2=0%;固定效應(yīng)模型分析提示,聯(lián)合療法比單藥治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少[Z=2.57,OR=0.19,95%CI=(0.05,0.67)],結(jié)果見圖5。

圖5 兩組治療MDRAB/XDRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.3偏倚風(fēng)險(xiǎn) 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。所納入的4項(xiàng)RCT研究的質(zhì)量均較低。

表2 納入研究方法的質(zhì)量評(píng)估

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道,AB對(duì)被測(cè)藥物的耐藥率>70%,且重癥監(jiān)護(hù)室來源AB的耐藥率更高;AB對(duì)碳青霉烯類抗菌藥的耐藥率約70%,對(duì)替加環(huán)素耐藥率約11%[17]。因抗菌藥物的濫用,MDRAB/XDRAB的比例上升[4,18-19],臨床上對(duì)AB感染的治療較為困難,對(duì)AB所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療更為困難。臨床上治療MDRAB/XDRAB常用的藥物有替加環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦鈉及多粘菌素等[18]。替加環(huán)素是一類甘氨環(huán)素類抗菌藥,對(duì)幾乎所有革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性(變形桿菌屬和銅綠假單胞菌除外)、非典型、厭氧以及MDR病原體具有廣譜活性[19]。腸外形式的替加環(huán)素已批準(zhǔn)用于成人的復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(不包括糖尿病足部感染)、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎[19],但替加環(huán)素一般不推薦單獨(dú)應(yīng)用于顱內(nèi)感染,國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究及病例報(bào)道也較為少見。舒巴坦是一種可以通過與不動(dòng)桿菌中的青霉素結(jié)合蛋白-2結(jié)合而直接發(fā)揮殺菌活性的半合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑;頭孢哌酮/舒巴坦鈉可作為治療AB感染的推薦藥物[20]。多粘菌素的腎毒性和神經(jīng)毒性較大,不良反應(yīng)發(fā)生率很高,常作為MDRAB/XDRAB難治性感染的最后防線[21]。在臨床工作中,采取2種或以上抗菌藥物應(yīng)用常更有效[12],報(bào)道多見聯(lián)用替加環(huán)素、多粘菌素等可顯著增加療效。《廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制:中國(guó)專家共識(shí)》[22]均指出替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉可用于XDRAB的治療。

中樞系統(tǒng)感染是開顱手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥[23],由于患者手術(shù)后免疫力低下、血-腦屏障破壞、侵襲性操作等原因,手術(shù)后中樞系統(tǒng)感染的發(fā)生率約6.8%[5,24],中樞系統(tǒng)感染在我國(guó)AB感染中占比約為13.5%[17]。替加環(huán)素的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少[19,25],但因其血-腦屏障透過率較低[19],不推薦應(yīng)用于常規(guī)中樞系統(tǒng)感染。由于神經(jīng)外科手術(shù)損害了腦的外周組織和血-腦屏障,顯著增加手術(shù)后感染發(fā)生率[26],同時(shí)藥物透過率也會(huì)增加,為顱內(nèi)感染治療提供了更多的方案選擇。LENGERKE等[27]研究發(fā)現(xiàn),腦膜炎有助于血-腦屏障對(duì)替加環(huán)素的滲透。報(bào)道顯示,對(duì)于手術(shù)后MDRAB/XDRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者應(yīng)用替加環(huán)素有較好的療效[28-29]。因此,《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國(guó)專家共識(shí)》(2021版)[30]強(qiáng)烈推薦替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉可應(yīng)用于MDRAB/XDRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療;對(duì)于替加環(huán)素建議靜脈聯(lián)合鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射給藥,但鞘內(nèi)/腦室內(nèi)給藥為有創(chuàng)操作,造成二次感染、出血等風(fēng)險(xiǎn)較大,不如靜脈給藥安全。

鑒于以上推薦均為低等級(jí)證據(jù),本研究檢索現(xiàn)有RCT研究,通過Meta分析進(jìn)一步探討其可信度。結(jié)果顯示,聯(lián)合療法的總有效率、腦脊液細(xì)菌清除率均明顯高于單藥治療,總的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。表明替加環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦鈉的臨床療效優(yōu)于單藥應(yīng)用,且總體不良反應(yīng)較少。但是聯(lián)合療法對(duì)于疾病治愈率的提升并不明顯,這可能是因?yàn)镸DRAB/XDRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者一般病情較重,且患者全身狀態(tài)較差,目前的藥物作用限制大,藥物治療只能部分改善患者病情,但無法達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn),仍需要更多的研究,以開發(fā)新的藥物。

本研究具有一定的局限性。首先,所納入研究文獻(xiàn)僅有RCT研究4項(xiàng),且均為國(guó)內(nèi)的報(bào)道,病例數(shù)較少,而國(guó)外相關(guān)研究?jī)H有少數(shù)病例報(bào)道,無系統(tǒng)性研究,不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn),故未納入本研究。這可能是因?yàn)樵趪?guó)外,美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)替加環(huán)素的適應(yīng)證不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,應(yīng)用于MDRAB/XDRAB中樞系統(tǒng)感染時(shí)存在超說明書用藥的情況,相關(guān)的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)施行較為困難,而國(guó)內(nèi)雖有相關(guān)專家共識(shí)推薦替加環(huán)素可應(yīng)用于MDRAB/XDRAB中樞系統(tǒng)感染,但證據(jù)等級(jí)較低,導(dǎo)致應(yīng)用該治療方案者較少,相關(guān)病例研究少,這有可能導(dǎo)致對(duì)于替加環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用方案療效的過高估計(jì)。其次,所納入4項(xiàng)RCT研究質(zhì)量均不高,均未對(duì)雙盲法相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)描述,其中1項(xiàng)研究[20]未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行描述,且4項(xiàng)研究的給藥劑量及維持時(shí)間不盡相同,其中1項(xiàng)研究替加環(huán)素給藥持續(xù)維持較大劑量(替加環(huán)素100 mg,每12 h給藥1次,持續(xù)30 d)[18],而另1項(xiàng)研究的頭孢哌酮/舒巴坦鈉維持劑量(頭孢哌酮/舒巴坦鈉3 g,每天給藥1次,每次給藥1.5 g,持續(xù)21 d)明顯小于其他研究[21]。給藥劑量不同對(duì)于藥物的安全性和有效性有較大的影響,且沒有記錄給藥過程中藥物的血液和腦脊液濃度,這對(duì)于聯(lián)合方案的安全和有效劑量的評(píng)估造成了一定的困難,從而影響本研究的質(zhì)量,故尚需要大樣本、多中心RCT研究進(jìn)一步證實(shí)。此外,由于抗菌藥物敏感性及耐藥性存在一定的時(shí)效性[12],所以僅建議5年內(nèi)(2023—2028年)MDRAB/XDRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉。