基于機器學習的耐碳青霉烯類腸桿菌感染風險因素分析

肖春海,梁 爽,劉向祿,吳娟芳,馬慧敏,鐘 杉

上海市第六人民醫院金山分院:1.檢驗科;2.呼吸科,上海201500

隨著抗菌藥物的廣泛使用,產超廣譜β內酰胺酶(ESBL)的腸桿菌日益增多,碳青霉烯類藥物成為抗ESBL耐藥菌的首選藥物和最后一道防線[1]。但是耐碳青霉烯類腸桿菌(CRE)的數量卻還是逐年遞增[2-3]。CRE傳播能力強,致死率高,同時易攜帶多種耐藥元器件,已經成為全球公共衛生的重要挑戰[4]。一旦感染CRE,患者住院時間可能延長,住院費用可能增加,且患者的病情可能急劇惡化,還會引發感染性休克、多器官臟器衰竭,甚至死亡[5]。所以對于無藥敏結果,懷疑ESBL腸桿菌感染而進行經驗性治療ESBL耐藥菌前,分析是否可能感染CRE顯得十分重要。本研究采用4種機器學習方法對CRE感染相對于ESBL感染的影響因素進行分析,以期為CRE防治提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018—2022年本院收治的451例ESBL腸桿菌感染住院患者作為研究對象,其中男246例,女205例。根據患者對碳青霉烯是否耐藥分為CRE組(115例)和敏感組(336例)。本研究獲本院倫理委員會批準(LLYJ-KY-2021-015-01)。ESBL定義為對氨芐青霉素耐藥的腸桿菌科細菌。CRE定義為對厄他培南、亞胺培南和美羅培南任一藥物耐藥的腸桿菌。

1.2方法 收集患者的培養標本包括血、尿、痰、引流液(包括導管尖端)、傷口分泌物。采用生物梅里埃公司的Vitek 2-Compact全自動細菌鑒定藥物敏感儀對標本進行菌種鑒定、藥敏試驗。藥敏試驗結果的判讀標準和質控均按美國臨床和實驗室標準委員會(CLSI)2021版選藥規則進行判斷。

2 結 果

2.1兩組患者基本臨床資料比較 與敏感組比較,CRE組年齡較大(P<0.05),一級或特級護理、發熱超過3 d、用抗厭氧菌、使用喹諾酮、ICU治療、使用3代頭孢、有腦損害、引流液標本、軀干手術比例更高(P<0.05),降鈣素原、尿素氮水平較高(P<0.01),血紅蛋白、淋巴細胞計數、清蛋白和前清蛋白水平較低(P<0.05)。見表1。

2.2機器學習模型的對比結果 4種模型的結果顯示,隨機森林準確度、Kappa值、特異度最高,分別為0.911 1、0.736 3、1.000 0;曲線下面積(AUC)隨機森林最大,為0.952 3,支持向量機靈敏度最高,為0.958 1。本數據集的最優模型為隨機森林。見表2、圖1。

注:LR為Logistic回歸,RF為隨機森林,SVM為支持向量機,NNET為神經網絡。

表1 兩組患者基本臨床資料比較[n(%)或M(P25,P75)或

續表1 兩組患者基本臨床資料比較[n(%)或M(P25,P75)或

表2 4種模型的對比結果表

2.3隨機森林的重要性變量 采用Boruta函數篩選出15個變量作為隨機森林模型的重要性變量,分別為使用喹諾酮、發熱超過3 d、有腦損害、引流液標本、軀干手術、一級或特級護理、ICU治療、降鈣素原、抗厭氧菌治療、用3代頭孢、年齡、前清蛋白、肌酐、白細胞計數、清蛋白。所有變量具體分布見圖2。中性粒細胞計數結合表1中的P值(P>0.05),不作為重要性變量。

注:綠色方框的變量表示隨機森林證實的重要性變量,黃色方框的變量表示可能重要的變量,紅色方框的變量表示不重要的變量。

3 討 論

在當前的臨床治療感染中,ESBL和CRE耐藥機制的重要性是無法忽視的問題[6],因為治療方案是不同的。為了控制感染,早期的經驗性用藥在沒有藥敏結果的情況下起著關鍵作用[7]。為了解決這一問題,本文收集了451例ESBL腸桿菌感染患者的臨床數據并使用4種機器學習方法(Logistic回歸、隨機森林、支持向量機和神經網絡)進行建模和驗證。在隨機森林模型的各項性能指標中,Kappa值(0.736 3)和AUC(0.952 3)均為最大值,表明隨機森林模型具有最佳預測CRE的能力。

本研究使用隨機森林模型,分析了15個重要性變量作為CRE感染的風險因素,可以大致分為4組。第1組為使用喹諾酮類抗菌藥物。喹諾酮類抗菌藥物是最大的風險因素,表明對于使用喹諾酮類抗感染治療無效的患者,其CRE感染風險很高。喹諾酮類抗菌藥物因具有良好藥代動力學特征,生物利用度高,半衰期長,血藥濃度較高,組織分布較廣的特點,而被廣泛使用,但其具有誘導和促進微生物耐藥的作用[8]。因此,本研究喹諾酮類抗菌藥物是最大的風險因素結論與其他研究報道CRE耐喹諾酮類抗菌藥物比例高的結論一致[9-10]。這提示對于重癥感染患者,要慎重使用喹諾酮類抗菌藥物,應避免長期使用,以減少CRE感染的風險。

第2組風險因素包括發熱超過3 d、腦損害、引流液標本、軀干手術和一級或特級護理5個因素。長時間的發熱是人體無法控制感染的一種表現。腦損害后機體為避免損傷部位的炎癥反應波及周圍神經元,通過多種途徑影響免疫細胞功能和促炎細胞因子的分泌,從而抑制免疫功能[11]。引流液標本送檢細菌培養多為引流液未能短期結束引流,細菌容易通過引流導管逆行感染,也反映了導管護理的重要性。軀干手術多為胸腹部手術,很多需要術后引流操作。護理等級越高,說明患者的自身情況越差,免疫功能越低下。綜上所述,免疫功能低下患者的軀干部位引流手術是CRE感染的重要風險因素。

第3組風險因素包括在ICU治療、降鈣素原、抗厭氧菌治療、使用3代頭孢和年齡等因素。在ICU治療的基本都是危重癥患者,且多數免疫功能低下。降鈣素原水平則是反映有無細菌感染的一項重要指標。抗厭氧菌抗菌藥物有誘導細菌產生生物膜的作用[12],可能促進了腸桿菌耐藥。這表明ICU內年齡較大的患者抗厭氧菌治療或3代頭孢抗感染治療失敗后,CRE感染的風險可能會增加[13-15]。

第4組風險因素為前清蛋白、肌酐、白細胞計數和清蛋白,清蛋白和前清蛋白都與患者的營養狀況密切相關,營養狀況是影響身體免疫功能重要因素之一,反映腎功能的肌酐同樣與免疫功能密切相關,細菌感染刺激機體釋放更多的中性粒細胞為主的白細胞,甚至是核左移。因此營養支持治療,保護腎臟功能,提高免疫功能,可以更好地預防和治療CRE感染[16]。

本研究提出了一種基于隨機森林模型的CRE風險因素預測方法,同時分析了各個因素影響CRE治療的可能性原因,為臨床治療提供了有用參考。該方法需要對不同風險因素采取有針對性的治療策略,幫助醫生根據患者的個體差異制訂更為精細的治療方案[17]。盡管隨機森林模型在預測CRE風險因素方面表現良好,但仍存在局限性。本研究僅分析了4種機器學習方法,未涉及更先進的深度學習模型。今后可以嘗試引入更復雜的深度學習模型,以提高預測準確性。