2010—2022 年武漢市出血相關不良反應/事件分析

江瑩，漆建軍，魏安華，王璐，李田，姚夢迪，曾露

1.武漢市藥品不良反應監測中心，湖北 武漢 430000；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，湖北 武漢 430033

出血是一種常見的臨床癥狀，嚴重時能危及患者生命。正常情況下人體可激活一種保護機制對抗出血，即止血，是血管、血小板和凝血級聯的結合；出血可能由疾病或創傷導致，也可能為藥物導致的止血機制失衡。臨床上最常見的出血相關藥物不良反應/事件常見于抗栓藥物［1-2］，其在發揮抗凝、抗血小板作用時可能會誘發出血，其他類藥物也可通過影響血管收縮、血小板聚集或凝血因子等方面導致出血［3］。目前國內發表的出血相關藥物不良反應/事件相關文獻多集中于案例報道或特定類別藥物文獻分析，缺乏大樣本出血相關藥物不良反應/事件的真實世界發生規律及相關發生人群、高風險藥品及出血部位等綜合分析。大型、規范的自發呈報系統收集的數據可反映真實世界不良事件的發生情況，因此本研究采用回顧性研究方法，基于國家藥品不良反應監測系統接收的武漢市ADR 監測中心數據庫系統，對2010 年1 月至2022 年12 月涉及藥物相關出血不良反應/事件（adverse drug reaction/adverse drug event,ADR/ADE）報告進行統計分析，了解我國出血相關不良反應/事件的發生特點及高風險藥物，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

基于國家藥品不良反應監測系統接收的武漢市ADR 監測中心數據庫，收集2010 年1 月1 日至2022 年12 月31 日ADR 自發報告138 205 例，采用標準MedDRA 分析查詢（standard MedDRA query，SMQ），分別對“出血相關性實驗室檢查術語”和“出血類術語（不包括實驗室檢查術語）”下505和127 個首選語（preferred terms，PT）進行分析檢索，去除重復報告。納入標準：專業ADR 評價人員核查為有效報告；關聯性評價為“肯定”“很可能”“可能”的報告。排除標準：信息不完整、關聯性評價為“可能無關”“待評價”“無法評價”的報告。

1.2 分析方法

采用《ICH 國際醫學用語詞典》（MedDRA）對PT 進行編碼，基于MdeDRA 26.0 版對相關PT 進行漢化處理，并映射至對應系統器官分類（system organ classification，SOC）。采用回顧性研究方法，運用 Microsoft Excel 2016 及SPSS Statistics 25.0 軟件對納入報告中患者年齡、性別、發生時間、臨床表現、藥品分類、用法用量、既往和家族藥品不良反應史、累及系統-器官、嚴重程度、轉歸及關聯性評價、報告人職業、報告類型等方面進行統計分析。

2 結果

2.1 ADR/ADE 報告的基本情況

共計138 205 例ADR/ADE 自發報告中，經關鍵詞檢索及人工逐條審核后，藥物相關出血事件關聯性評價為“可能”及以上的報告2 005 例，96.16%報告來源于醫療機構，數目呈逐年上升趨勢。其中，報告類型為“一般”占比66.13%，“嚴重”33.87%；男女比例為1.34∶1，年齡（63.91±21.45）歲，年齡主要集中在60～79 年齡段（47.18%）；ADR 主要發生時間為用藥后2～7 d（39.10%），部分患者ADR 發生在用藥30 d 后（10.22%）。出血對原患疾病的影響中，患者病程延長占比為14.41%，病情加重5.09%，導致后遺癥0.05%例，死亡0.10%。具體見表1。

2.2 ADR/ADE 報告涉及的PT 和SOC

2 005 例出血相關ADR/ADE 報告共涉及2 203個出血相關PT，發生例次排序前十的PT 分別為血尿癥、胃出血、便血、出血、牙齦出血、瘀斑、鼻衄、上消化道出血、咯血、過敏性紫癜。將PT 映射至各SOC，排名前五的SOC 分布為胃腸系統疾病（33.14%）；血管與淋巴管疾病（31.05%）；腎臟及泌尿系統疾病（14.25%）；皮膚及皮下組織類疾病（8.08%）；呼吸系統、胸及縱膈疾病（4.58%）。具體見表2。

2.3 ADR/ADE 報告涉及的藥物類別及品種

2 005 例出血相關ADR 報告主要涉及藥物類別17 類、341 種，排名前五的藥物類別分別是抗栓藥物（66.03%）、抗感染藥物（11.32%）、中藥（4.79%）、腫瘤用藥（3.54%）、鎮痛與麻醉藥物（2.49%）。發生出血相關ADR 排名前十位藥物具體品種分別是阿司匹林、氫氯吡格雷、替格瑞洛、利伐沙班、華法林、依諾肝素、低分子量肝素、阿替普酶、替羅非班、達比加群酯和達肝素。具體見表3。

表3 出血相關ADR 2 005例報告涉及藥物類別及品種分布

3 討論

3.1 出血相關ADR/ADE 患者人口學特征分析

本研究納入2 005 例出血相關ADR 報告中，老年患者占比近七成，以60～79 歲患者為主（47.18%），80 歲以上超高齡患者占比也高達20.05%，可能原因為老年患者生理機能退化，體內藥物動力學較年輕患者有所改變［4］，血管彈性降低，機體止血機制下降，同時老年患者基礎疾病較多，存在聯合用藥等多重危險因素，大大增加藥物相關出血不良反應的發生風險。同時本研究共納入679 例嚴重出血ADR 報告（33.87%），會導致住院或時間延長，不同程度的功能喪失或致殘甚至危及生命。提示臨床應高度重視出血ADR/ADE，重點關注老年用藥人群，尤其是抗栓藥物嚴格需按照適應證及給藥劑量用藥，加強用藥教育及隨訪，以減少嚴重出血事件的發生。

3.2 出血相關ADR/ADE 患者臨床表現分析

本研究發現出血主要涉及的器官為胃腸系統、血管和淋巴管系統以及皮膚和皮下組織，與文獻［5］報道一致。研究結果顯示，用藥后7 d 內發生出血事件的占比約為70%，用藥30 d 以上發生出血事件占比為10.22%，提示患者新近使用高風險藥物一周內應格外關注自身出血相關癥狀，而長期應用有高出血風險的藥物期間，如抗血小板藥物、新型口服抗凝藥、活血化瘀的中成藥等，也應加強自我監護。

3.3 出血相關ADR/ADE 高風險藥品具體情況分析

2 005 例出血ADR 報告主要涉及藥物類別17 類、341 種藥物，其中抗栓藥物占比排名第一（66.03%），以阿司匹林（397 例）、氫氯吡格雷（228例）、替格瑞洛（104 例）為主。阿司匹林是心血管疾病的預防和治療的一線藥物，臨床應用廣泛，其主要不良反應有出血、胃腸道不適等，尤其在老年人中致消化道出血風險較大［6］。氯吡格雷和替格瑞洛均為血小板P2Y12 受體拮抗劑，其藥品說明書與各項研究均提示臨床需重點關注長期用藥所致出血事件［7］，同時國內外指南均推薦P2Y12 受體拮抗劑與阿司匹林進行雙聯抗血小板治療［8-9］聯用時，出血風險進一步增加［10］，且老年群體應加倍警惕消化系統出血，一旦發現相應癥狀，可盡早使用胃黏膜保護劑和抑酸劑，以防黏膜損傷,降低出血危害［11］。利伐沙班、華法林和各類低分子肝素的發生例數僅次于口服抗血小板藥物，利伐沙班略多于華法林，推測與目前抗凝藥物指南推薦傾向于新型口服抗凝藥物及臨床用藥習慣相關。同時，文獻［12］報道證實新型口服抗凝藥物較華法林發生大出血的風險較小，而達比加群酯消化道出血風險相對其他新型口服抗凝藥較大。

排名第二為抗感染藥物（11.32%），以克林霉素（29 例）、頭孢哌酮舒巴坦（26 例）和阿莫西林克拉維酸鉀（12 例）為主。目前關于抗菌藥物引起凝血功能障礙、出血的不良反應文獻［13］報道以頭孢哌酮舒巴坦為主，其可能原因為藥物影響維生素K合成、減少腸道菌群對維生素K的吸收等。大劑量、長療程、高齡、肝腎功能不全等屬于出血ADR 的高危因素，對于此類藥物用藥期間須予以監護。臨床可能具有致出血風險的抗菌藥物還有頭孢曲松、頭孢他啶、阿莫西林克拉維酸鉀、哌拉西林、左氧氟沙星、阿奇霉素、克林霉素、利福平、甲硝唑［14］等，與本研究結果基本一致。

排名第三為中藥（4.79%），以丹紅注射液（11例）、注射用血栓通（11 例）、丹參酮ⅡA 磺酸鈉（9 例）為主。近年來中藥及中成藥類藥物，如含丹參、紅花、三七等成分的活血化瘀類藥物，雖然在冠心病、缺血性腦卒中等疾病的臨床應用方面已取得一定臨床認可［15-16］，但本研究提示須高度關注出血等藥物不良反應，且因說明書不良反應信息缺乏、整體安全性證據不足，臨床應用需專職中醫醫生權衡、辨證用藥。

腫瘤藥、止痛藥、糖皮質激素類藥物均為說明書明確提示出血不良反應的藥物，臨床也偶見報道，多見消化系統出血。而消化系統、神經系統、生物制劑、營養藥、精神障礙等專科用藥出血相關報道較少，且部分藥物說明書中無出血相關不良反應的提示或記載，例如質子泵抑制劑常用于消化道出血的治療，其導致出血事件的可能性的臨床知曉度十分有限。

3.4 本研究局限性分析

本研究存在一定的局限性，數據來源于我國自發呈報系統，存在漏報、數據不完整等不足，可能對結果造成偏倚；同時受上市時間，臨床應用范圍及上報主體重視程度影響，無法計算相關具體的發生率，不能全面反映臨床實踐中藥物相關出血的實際情況。

4 結論

綜上所述，2 005 例出血ADR 報告主要涉及藥物類別17 類、341 種藥物，其中抗栓藥物占比排名第一（66.03%）；用藥后7 d 內發生出血事件的占比約為70%。本研究基于我國藥品不良反應數據庫來源的出血相關ADR/ADE 自發報告，數據結果真實可靠，通過分析出血相關ADR/ADE 在真實世界的發生規律及特點，分析出血特點及部位，并篩選高風險藥物，可為臨床安全用藥提供參考，也為高風險藥物的真實世界評價提供循證依據。