復方曲肽注射液聯合胞磷膽堿鈉注射液治療急性腦梗死對患者神經功能及血清VEGF、TXA2、MMP-9 水平的影響

孫濤

周口市中心醫院，河南 周口 466000

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是臨床常見腦血管疾病，發病對象多為有基礎病的中老年人，該病進展迅速，易錯過溶栓最佳時機，致殘致死率較高［1］。當患者出現ACI 后，缺血、缺氧致腦組織損害，進而激活缺血再灌注損傷、氧自由基大量生產，加重腦水腫，導致遲發性神經功能障礙，嚴重影響日常生活［2］。目前ACI 仍以藥物治療為主，胞磷膽堿鈉注射液是改善腦循環藥，能降低腦血管阻力，增加腦組織血氧供給，維持缺血缺氧的神經組織運行，為腦梗死重要輔助藥物［3］。但ACI 發病、進展機制復雜，個體有差異，即使足療程足量給予胞磷膽堿，仍有部分患者神經功能恢復欠佳。復方曲肽注射液中有曲克蘆丁、神經節苷脂等多種物質，其在阻滯血小板聚集、抑制血栓形成、調節神經元代謝，改善腦細胞缺氧狀態、保護腦組織等方面的效果已取得臨床廣泛認可［4］。本研究選取106 例ACI 患者進行復方曲肽注射液與胞磷膽堿鈉注射液聯合治療，旨在分析兩藥聯合的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依隨機數字表法將周口市中心醫院2020 年7 月至2023 年1 月收治的106 例ACI 患者分為參照組（53例）、研究組（53 例）。本研究通過了周口市中心醫院醫學倫理委員會審批。參照組女23 例，男30 例，年齡范圍41～79，年齡（59.49±6.01）歲；發病至入院時間（15.95±2.56）h，時間范圍7～24 h；梗死部位：小腦12 例，腦葉8 例，腦干5 例，基底區28 例；合并基礎病：高血壓20例，冠心病12例，糖尿病8例。研究組女25 例，男28 例，年齡范圍40～78，年齡（60.56±5.62）歲；發病至入院時間（15.24±2.35）h，時間范圍8～22 h；梗死部位：小腦13 例，腦葉8 例，腦干6 例，基底區26 例；合并基礎病：高血壓22 例，冠心病13 例，糖尿病10 例。且兩組資料（合并基礎病、梗死部位、年齡、性別）均衡可比（P＞0.05）。

1.2 納排標準

（1）納入標準：患者或其近親屬知情本研究并簽同意書；符合ACI 診斷標準［5］，經腦CT、核磁共振成像（MRI）檢查確診；首次發病，并在72 h內入院；臨床資料真實完整，入院時已過溶栓時間窗；近期未接受抗血小板、抗凝治療；無精神疾病，依從性高，能堅持治療。（2）排除標準：對本研究受試藥物過敏者；美國國立衛生研究院卒中量表［6］（NIHSS）評分＞15 分者；伴有腦外傷、占位性病變等其他腦損傷者；不明原因腦梗死者；近3 個月有外科手術或創傷史者；妊娠及哺乳期婦女；合并心肝腎疾病者；合并嚴重感染性及免疫性疾病者；凝血功能障礙者。

1.3 方法

兩組依病情給予維持水電解質平衡、降顱內壓、降血壓、抗感染、降糖等常規治療，給予阿司匹林腸溶片［7］150～300 mg/d，急性期過后改為預防劑量50～300 mg/d，并戒煙戒酒，調整不良飲食及生活方式。

1.3.1 參照組 給予胞磷膽堿鈉注射液（石藥集團歐意藥業，國藥準字H19993918，規格：2 mL∶0.25 g）0.5 g+5%葡萄糖注射液500 mL，靜滴，1 次/天。

1.3.2 研究組 在參照組基礎上加用復方曲肽注射液（吉林步長制藥，國藥準字H22026579，規格：2 mL∶80 mg）治療，取其10 mL+0.9% NaCl 注射液250 mL 在30 min 內靜滴，1 次/天。

兩組均治療10 d。

1.4 療效評估標準

臨床治愈：治療后經腦CT、MRI 檢查結果顯示腦組織損傷基本恢復，臨床癥狀、體征恢復正常，NIHSS 評分下降＞90%；顯著改善：治療后經腦CT、MRI 檢查結果、臨床癥狀、體征顯著改善，90%≥NIHSS 評分下降≥45%；改善：治療后經顱腦CT、MRI 檢查結果、臨床癥狀、體征有所改善，18%≤NIHSS 評分下降＜45%；無效：治療后經顱腦CT、MRI 檢查結果、臨床癥狀及體征無改善，NIHSS 評分下降＜18%。總有效率=1-無效率。

1.5 觀察指標

1.5.1 神經功能、生活能力 于治療前后用NIHSS評價兩組神經功能缺損狀況，包含15 個項目，總分為0～42 分，分值越高提示神經功能缺損越嚴重；用改良Rankin 量表［8］（mRS）評價兩組生活能力，包含7 級，共0～6 分，分值越高提示生活能力越差。

1.5.2 炎癥因子水平 于治療前后采集兩組晨起空腹肘靜脈血5 mL，以半徑為8 cm，3 500 r/min 速度離心10 min，得血清，置于-80 ℃冰箱。以免疫比濁法測定超敏C 反應蛋白（hs-CRP）；以酶聯免疫吸附法測定白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-18；以雙抗夾心法檢測單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）。

1.5.3 微循環指標 取上述兩組血清，以酶聯免疫吸附法測定基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血栓素A2（TXA2）、血管內皮生長因子（VEGF）。

1.5.4 酪氨酸蛋白激酶2（JAK2）/轉錄激活因子3（STAT3）信號通路蛋白水平 以免疫印跡法檢測JAK2、STAT3 及磷酸化JAK2、STAT3（P-JAK2、P-STAT3）表達水平。取腦脊液用SP 法免疫組織染色，陽性細胞顯示棕色，高倍鏡下對每個切片進行陽性計數，由兩資深醫生雙盲隨機選5 個視野進行細胞計數，計算每100 個細胞中陽性個數占比。

1.5.5 不良反應 于治療期間密切觀察兩組不良反應發生情況。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

研究組總有效率為92.45%，高于參照組的77.36%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 神經功能、生活能力

治療后研究組NIHSS、mRS 評分均低于參照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組NIHSS、mRS評分比較（）分

表2 治療前后兩組NIHSS、mRS評分比較（）分

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 炎癥因子

與參照組相比，治療后研究組hs-CRP、MCP-1、IL-1β、IL-18 降低幅度較明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組炎癥因子比較（）

表3 治療前后兩組炎癥因子比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 微循環指標

治療后研究組VEGF 高于參照組，TXA2、MMP-9 低于參照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組微循環指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 JAK2/STAT3 信號通路蛋白水平

治療后研究組JAK2、P-JAK2、STAT3、P-STAT3均低于參照組（P＜0.05）。見表5。

表5 治療前后兩組JAK2/STAT3信號通路蛋白水平比較（）%

表5 治療前后兩組JAK2/STAT3信號通路蛋白水平比較（）%

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.6 不良反應

研究組出現發熱1 例，頭暈1 例，倦怠1 例；參照組出現發熱1 例，倦怠1 例。兩組不良反應總發生率相比差異無統計學意義（P＞0.05）。少數患者出現發熱、頭暈、倦怠等癥狀，通過調整滴速可自行緩解，均未停藥，兩組均未出現嚴重不良反應。

3 討論

人口老齡化、生活節奏加快及不良生活習慣的影響導致ACI 患病率呈升高趨勢。ACI 治療難度較大，且預后不佳，現已是全球公共衛生問題。因此，如何提高療效及改善預后為臨床研究要點。

本研究中，采取復方曲肽注射液聯合胞磷膽堿鈉注射液治療總有效率92.45%高于參照組77.36%，NIHSS、mRS 評分均低于參照組，提示兩藥聯合治療ACI 療效顯著，能改善神經功能，提高生活能力。原因在于胞磷膽堿鈉注射液能激活腦代謝，通過加速合成卵磷脂，減少外周血脂，提升腦組織血流循環，還能修復神經元細胞膜，減少腦組織中游離脂肪酸堆積，降低腦血管阻力，增腦血流灌注量［9］。在此基礎上加用復方曲肽注射液，具有抗血小板作用，可促進血管擴張，減少神經毒素及缺血性神經細胞損傷；神經節苷脂可激發損傷神經再生、修復，并能減輕腦血管水腫，改善腦代謝，進而降低顱內壓。且研究發現復方曲肽注射液在促進腦損傷恢復中具有較好效果［10］。二者通過不同途徑共同增加血管通透性，維持血-腦脊液屏障正常運行，改善腦內供血、供氧，穩定腦組織內環境，并協同增強神經元保護作用。

MCP-1 為誘炎因子，激發大量巨噬細胞集中在腦梗死部位，加重疾病癥狀。hs-CRP 可加重炎癥反應，促使血管內膜受損。IL-1β、IL-18 能誘導炎癥級聯反應。ACI 缺血后再灌注損傷過程中，hs-CRP、MCP-1、IL-1β、IL-18 等炎癥因子大量生成，加重腦神經組織損害，造成惡性循環［11-12］。而多種炎癥因子表達需通過JAK2/STAT3 信號通路轉導來產生作用［13］。JAK2、STAT3 及P-JAK2、p-STAT3 為JAK2/STAT3 信號通路信號分子，可調控細胞增殖、分化等過程［14］。有研究小鼠實驗［15］發現，腦組織受缺氧缺血、炎癥損傷等刺激，可致腦神經細胞凋亡，誘導新生失衡，進而激活JAK2/STAT3 信號通路過度表達。本研究中，在胞磷膽堿鈉注射液基礎上加用復方曲肽注射液治療后hs-CRP、MCP-1、IL-1β、IL-18 及JAK2、P-JAK2、STAT3、P-STAT3 均降低明顯，表明聯合用藥能調節JAK2/STAT3 信號通路，減少炎癥反應發生，形成良性循環，改善惡性神經組織損傷。其原因在于兩藥聯用可協同增效，減少自由基釋放，達到抑制機體炎癥反應的作用，從而改善腦組織血氧供給，糾正組織正常生理活動。

在ACI 進展過程中微循環障礙起重要作用，其中MMP-9 可溶解細胞外基質成分，引發微循環損傷；VEGF 為糖蛋白類細胞生長因子，能介導腦微循環重塑，促進腦損傷修復［16］。劉趙東等［17］研究表明TXA2 水平變化與ACI 病情進展呈正相關。TXA2 作為血管收縮劑，可加劇血小板聚集、血管收縮，引發微血栓。本研究結果顯示，治療后研究組VEGF 高于參照組，TXA2、MMP-9 低于參照組，表示復方曲肽注射液聯合胞磷膽堿鈉注射液治療ACI 能改善腦組織微循環障礙，減少腦損傷，利于病情轉歸。

綜上所述，復方曲肽注射液聯合胞磷膽堿鈉注射液治療ACI 能提高療效，減輕炎癥反應，改善微循環，減輕腦神經組織損傷，促進神經功能恢復，提高生活能力，且用藥方案較安全。