補(bǔ)腎健脾固沖方聯(lián)合地屈孕酮片對(duì)青春期功能失調(diào)性子宮出血的影響

李興華,于瑞蒙,李 芳

(濮陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院婦科,河南 濮陽(yáng) 457000)

功能失調(diào)性子宮出血(dysfunctional uterine bleeding,DUB)主要是下丘腦-垂體-卵巢軸神經(jīng)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制失常引起的子宮異常出血。青春期DUB發(fā)生于青春期,若不及時(shí)治療可能出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變?nèi)缱訉m內(nèi)膜單純性、復(fù)合型、不典型增生及子宮內(nèi)膜癌等?！懂惓Ｗ訉m出血診斷與治療指南(2022更新版)》[1]指出,地屈孕酮片可用于治療青春期功血。有研究[2]指出,地屈孕酮片可改善青春期功血出血狀況,但單一用藥效果不理想。青春期DUB屬中醫(yī)學(xué)“崩漏”范疇,故又稱青春期崩漏?！氨馈焙汀奥┫隆弊鳛椴∶謩e首見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》和《金匱要略》。崩與漏有出血量多少及病勢(shì)急緩的不同。崩,出血量多而勢(shì)急;漏,出血量少而勢(shì)緩。故漏為崩之漸,崩為漏之甚?！毒霸廊珪け懒芙?jīng)漏不止》云:“崩漏不止,經(jīng)亂之甚者也?！薄毒霸廊珪D人規(guī)》云:“調(diào)經(jīng)之要,貴在補(bǔ)脾胃以資血之源,養(yǎng)腎氣以安血之室?！北砻髌⒛I對(duì)崩漏治療的重要性?！秶?guó)際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南崩漏(2019-10-11)》[3]中指出,中藥可治療崩漏,可調(diào)節(jié)青春期DUB患者的月經(jīng)量及子宮內(nèi)膜厚度[4]。2020年3月—2022年6月,筆者采用補(bǔ)腎健脾固沖方聯(lián)合地屈孕酮片治療青春期DUB52例,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇濮陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院婦科收治的青春期DUB患者104例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組。治療組52例,年齡12～18歲,平均(13.83±1.96)歲;病程2～19個(gè)月,平均(11.27±5.29)月;陰道出血10～21 d,平均(15.17±3.23) d。對(duì)照組52例,年齡12～18歲,平均(14.69±2.08)歲;病程2～19個(gè)月,平均(10.73±5.37)月;陰道出血10～21 d,平均(14.75±3.61) d。兩組患者一般資料對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究方案經(jīng)濮陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(編號(hào)202306)。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①臨床癥狀為子宮不規(guī)則出血,表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂、經(jīng)期長(zhǎng)短不定、經(jīng)量不定或增多,甚至大量出血;②盆腔無(wú)包塊及壓痛,內(nèi)、外生殖器官無(wú)器質(zhì)性病變;③血絨毛膜促性腺激素試驗(yàn)陰性;④基礎(chǔ)體溫呈單相型。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),符合脾虛證和腎氣虛證相關(guān)證候,辨證屬脾腎虧虛證。主癥:①月經(jīng)周期提前或推后,經(jīng)期延長(zhǎng);②陰道出血或多或少,淋漓不盡;③血色淡,質(zhì)清稀;④神疲肢倦,小腹空墜,腰骶酸痛。次癥:①納呆,便溏;②四肢不溫;③面色白或晦暗,眼眶暗。舌脈:舌質(zhì)淡或淡暗,脈細(xì)弱或沉弱。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡12～18歲者;③患者及其家屬自愿入組,并簽署知情同意書者。

3.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

①因感染、腫瘤、外傷等引起的陰道出血者;②對(duì)本研究藥物過(guò)敏者;③患有血液系統(tǒng)疾病者;④嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者;⑤患有精神疾病者;⑥血紅蛋白(hemoglobin,Hb)<70 g/L者;⑦近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素類藥物者。

4 治療方法

對(duì)照組給予后半周期療法。第1周期:地屈孕酮片[由AbbottBiologicals B.V.(荷蘭)生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào) 369830,10 mg/片],10 mg/次,2次/d,持續(xù)服藥至血止后第14天停藥。第2周期:于撤藥性出血第16天口服地屈孕酮片,10 mg/次,2次/d,連用14 d停藥,連續(xù)治療2個(gè)周期。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎健脾固沖方,藥物組成:黃芪20 g,熟地黃、黨參、菟絲子各15 g,山茱萸、炒白術(shù)、阿膠(烊化)、海螵蛸(先煎)、荊芥炭、白芍、桑寄生、續(xù)斷、炮姜各10 g,炙甘草6 g。加減:夜寐不安者,加酸棗仁10 g;腎陽(yáng)虛者,加杜仲9 g;胸悶者,加陳皮、五味子各6 g。1 d 1劑,水煎400 mL,200 mL/次,于早晚飯后溫服,經(jīng)期停服。

兩組均治療3個(gè)周期判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

5.1 出血和止血時(shí)間

出血時(shí)間:從開(kāi)始治療至出血顯著減少的時(shí)間。止血時(shí)間:從開(kāi)始治療至出血停止的時(shí)間。

5.2 子宮內(nèi)膜厚度和月經(jīng)量

采用DW-PF520型彩色多普勒超聲診斷儀(濟(jì)南愛(ài)來(lái)寶儀器設(shè)備有限公司產(chǎn)品)測(cè)定子宮內(nèi)膜厚度。采用月經(jīng)失血圖(pictorial blood loss assessment chart,PBAC)[7]評(píng)估月經(jīng)量,血染面積<整張衛(wèi)生巾的1/3計(jì)1分,血染面積為整張衛(wèi)生巾>1/3～3/5計(jì)5分,血染面積為整張衛(wèi)生巾計(jì)20分。

5.3 中醫(yī)證候評(píng)分

按照《中醫(yī)婦科臨床診療指南》[8],主癥中陰道出血、神疲肢倦、腰骶酸痛按癥狀無(wú)、輕癥、中癥、重癥分別計(jì)0、2、4、6分;次癥中四肢不溫按癥狀無(wú)、輕癥、中癥、重癥計(jì)0、1、2、3分。分值越高表示癥狀越嚴(yán)重。

5.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

抽取晨起空腹肘靜脈血。采用WD-PT5000型血細(xì)胞分析儀(吉林省維爾醫(yī)療器械有限公司)測(cè)定Hb水平,采用C2000-A型全自動(dòng)凝血分析儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)測(cè)定凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT);采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF A)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)水平。

5.5 不良反應(yīng)

治療期間觀察兩組發(fā)生的皮膚過(guò)敏、胃腸道不適情況對(duì)比。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

7 結(jié) 果

7.1 兩組出血和止血時(shí)間對(duì)比

治療后,治療組出血時(shí)間和止血時(shí)間均短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組青春期DUB患者出血時(shí)間和止血時(shí)間對(duì)比

7.2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度和月經(jīng)量對(duì)比

與同組治療前對(duì)比,兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度變薄,PBAC評(píng)分降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后,治療組子宮內(nèi)膜厚度較對(duì)照組薄,PBAC評(píng)分較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組青春期DUB患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評(píng)分對(duì)比

7.3 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分對(duì)比

與同組治療前對(duì)比,兩組治療后陰道出血、神疲肢倦、腰骶酸痛、四肢不溫評(píng)分均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后,治療組各項(xiàng)評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組青春期DUB患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分對(duì)比 分,

7.4 兩組治療前后Hb、TT和PT對(duì)比

與同組治療前對(duì)比,兩組治療后Hb水平較治療前均升高,TT、PT均較治療前延長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后,治療組Hb水平高于對(duì)照組,TT、PT長(zhǎng)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 兩組青春期DUB患者治療前后Hb、TT和PT對(duì)比

7.5 兩組治療前后血清相關(guān)因子水平對(duì)比

與同組治療前對(duì)比,兩組治療后VEGFA、bFGF水平較治療前均升高,Ang-2水平較治療前均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后,治療組VEGFA、bFGF水平高于對(duì)照組,Ang-2水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 兩組青春期DUB患者治療前后血清相關(guān)因子水平對(duì)比

7.6 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

對(duì)照組皮膚過(guò)敏1例,胃腸道不適2例,不良反應(yīng)率為5.77%(3/52);治療組胃腸道不適1例,不良反應(yīng)率1.92%(1/52)。經(jīng)Fisher確切概率法檢驗(yàn),兩組不良反應(yīng)率對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

8 討 論

青春期DUB主要癥狀為子宮的不規(guī)則出血,出血期間一般無(wú)腹痛,但因經(jīng)期時(shí)間長(zhǎng),經(jīng)量較多可導(dǎo)致失血性貧血,出現(xiàn)精神不集中、頭暈、免疫力降低等,甚至危及生命[9]。臨床治療該病的主要原則為出血期止血并糾正貧血,血止后調(diào)整月經(jīng)周期以預(yù)防子宮內(nèi)膜增生和DUB復(fù)發(fā)。地屈孕酮片可調(diào)節(jié)出血情況,但止血作用較慢[10]。

《傅青主女科》載“經(jīng)本于腎”“經(jīng)水出諸腎”,指出崩漏病本在腎,病位在沖任,變化在氣血,表現(xiàn)為經(jīng)血的藏瀉無(wú)度。清代馮兆張《馮氏錦囊秘錄·崩漏門》曰:“故崩漏為患,因脾胃虛損,不能統(tǒng)血運(yùn)行。”脾虛不能統(tǒng)血,故崩中漏下。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,崩漏的發(fā)病與脾腎關(guān)系密切,脾腎虧虛是形成崩漏的根本原因。青春期少女腎氣初盛,天癸始泌,沖任尚虛,若因先天稟賦不足,或后天失養(yǎng),或過(guò)度傷神勞形則更易致腎之陰陽(yáng)失調(diào),氣血逆亂,封藏不固而成崩漏;且挑食、節(jié)食等致使脾胃受損,無(wú)以化源,脾氣下陷,統(tǒng)攝無(wú)權(quán),故發(fā)病多為腎虛不固、脾虛失約、沖任失守以致經(jīng)血不得歸經(jīng)。《景岳全書·婦人規(guī)》云:“調(diào)經(jīng)之要,貴在補(bǔ)脾胃以資血之源,養(yǎng)腎氣以安血之室?！惫使P者從脾腎著手,在傅青主《傅青主女科》中的固本止崩湯、張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·治女科方》中的壽胎丸及《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中的固沖湯等經(jīng)典方基礎(chǔ)上,結(jié)合臨床相關(guān)經(jīng)驗(yàn),針對(duì)青春期DUB提出健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血、固沖止血的治療原則,擬定補(bǔ)腎健脾固沖方。該方中黃芪健脾補(bǔ)氣為君藥。熟地黃補(bǔ)腎養(yǎng)血;黨參健脾益氣,養(yǎng)血;菟絲子補(bǔ)脾益腎。以上共為臣藥。山茱萸補(bǔ)腎益肝,收斂止血;炒白術(shù)補(bǔ)氣,健脾燥濕;阿膠滋陰補(bǔ)血;海螵蛸、荊芥炭收斂止血;白芍滋陰養(yǎng)血;桑寄生強(qiáng)腎,補(bǔ)肝,益血;續(xù)斷補(bǔ)腎止血;炮姜溫經(jīng)止血。以上共為佐藥。炙甘草調(diào)和諸藥,為使藥。諸藥合用,共奏健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血、固沖止血之效。有研究顯示,炮姜中的姜酮、6-姜酚等成分具有止血作用[11]。海螵蛸的主要化學(xué)成分為碳酸鈣,而鈣離子一方面作為凝血過(guò)程中的凝血因子Ⅳ能激活其他凝血因子,激活凝血酶原,促使纖維蛋白的加速析出,發(fā)揮止血作用;另一方面,鈣離子能激活并加速血小板聚集,促進(jìn)凝血[12]。荊芥炭水煎液可激活多種凝血因子,并對(duì)纖溶活性具有抑制作用,促進(jìn)凝血,改善出血情況,調(diào)節(jié)止血效果[13-14]。黨參中的黨參多糖具有改善造血功能的作用[15];阿膠能夠減少活化部分凝血酶原時(shí)間,對(duì)骨髓巨核細(xì)胞生成產(chǎn)生刺激,進(jìn)而提升體內(nèi)的血小板水平[16];黃芪中的黃芪皂苷可抑制血小板的聚集,從而調(diào)節(jié)凝血效果[17]。本研究結(jié)果顯示,治療后,治療組出血時(shí)間、止血時(shí)間短于對(duì)照組,子宮內(nèi)膜厚度、PBAC及陰道出血、神疲肢倦、腰骶酸痛、四肢不溫評(píng)分低于對(duì)照組,表明補(bǔ)腎健脾固沖方可改善青春期DUB的臨床癥狀。兩組治療后Hb水平較治療前升高,TT、PT較治療縮短,表明補(bǔ)腎健脾固沖方可改善青春期DUB患者的Hb含量及凝血功能。

Ang-2既是重要的血管生成因子,又是子宮內(nèi)膜微環(huán)境的主要調(diào)控因子。bFGF主要存在于子宮內(nèi)膜,可促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng),并可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和趨化,有助于促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。VEGFA是血管生成中唯一對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有特異性的因子,通過(guò)自分泌、旁分泌來(lái)促進(jìn)血管擴(kuò)張,增強(qiáng)血管通透性,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷延等,進(jìn)而誘導(dǎo)新生血管生成。熟地黃可作用于性腺軸,保護(hù)生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)[18];菟絲子含有黃酮類物質(zhì),能起到類雌激素樣作用,可模擬或雙向調(diào)節(jié)內(nèi)分泌,促進(jìn)子宮內(nèi)膜代謝[19];黃芪有興奮子宮作用,能提高血漿鈣含量,促進(jìn)平滑肌收縮以促進(jìn)凝血塊排出,內(nèi)膜剝脫,利于血管生成,從而調(diào)節(jié)血清相關(guān)因子水平[20];炮姜可保護(hù)腸道黏膜,維持腸道菌群平衡,減輕腸道不適[21];黨參可保護(hù)胃黏膜,降低胃部不適感[22];白芍中的白芍總苷可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、調(diào)控細(xì)胞因子和有關(guān)化學(xué)物質(zhì),影響環(huán)磷腺苷相關(guān)信號(hào)通路和蛋白表達(dá),發(fā)揮抗炎作用,避免皮膚過(guò)敏[23-24]。本研究結(jié)果顯示,治療后治療組VEGFA、bFGF水平高于對(duì)照組,Ang-2水平低于對(duì)照組,表明補(bǔ)腎健脾固沖方可調(diào)節(jié)血清相關(guān)因子水平。

綜上所述,補(bǔ)腎健脾固沖方可調(diào)節(jié)青春期DUB中醫(yī)證候評(píng)分,改善臨床效果,調(diào)節(jié)血紅蛋白含量及凝血功能,調(diào)控血清相關(guān)因子水平,副作用小,有良好安全性,療效優(yōu)于單純地屈孕酮片。