腎性貧血治療中羅沙司他的臨床運用研究

李玫 胡曉暉

【摘要】 腎性貧血為慢性腎臟病常見的并發癥，其嚴重程度以及患病率會隨著腎功能的進展而逐漸增加。若貧血得不到有效的控制，會對患者的生活質量、生存率帶來顯著負面影響，且提升死亡與心血管疾病發生風險。目前臨床上主要治療腎性貧血的藥物為促紅細胞生長素（erythropoietin，EPO）類似物及鐵劑，上述2種藥物有可能導致心血管疾病、高血壓、氧化應激、過敏反應等并發癥，臨床使用受限。少部分患者即使大劑量使用促紅素，也難以改善其貧血狀態。羅沙司他膠囊是目前臨床上用于治療慢性腎臟病合并腎性貧血的口服藥，該藥通過模擬脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PH）的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，使得低氧誘導因子穩定性得到控制，并強化促紅細胞生成素及其受體（EPO receptor，EPOR）表達，進而改善機體鐵代謝，有助于紅細胞生成。羅沙司他的給藥途徑方便，可提升患者治療意愿，提升臨床腎性貧血的治療達標率。目前國內外已經完成羅沙司他Ⅲ期臨床試驗，但廣大臨床醫師缺乏對羅沙司他的長期用藥經驗。研究結合大量文獻，綜合上級醫院專科教授臨床經驗分享，以及羅沙司他膠囊的臨床應用實際情況，對羅沙司他在藥理機制、臨床研究方面進行歸納，供臨床專科醫師參考。

【關鍵詞】 低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶；羅沙司他；腎性貧血

Clinical application of Roxadustat in the treatment of renal anemia

Li Mei，Hu Xiaohui. Ezhou Traditional Chinese Medicine Hospital，Ezhou，Hubei 436000

【Abstract】 Renal anemia is one of the main complications of chronic kidney disease，and its prevalence and severity gradually increase with the progression of renal function.If anemia is not well controlled，it seriously affects the survival rate and quality of life of patients，increases the incidence of cardiovascular events and the risk of death. At present，the main drugs for the treatment of renal anemia are erythropoietin（EPO） analogues and iron. The above two drugs may have complications such as cardiovascular disease，hypertension，oxidative stress，allergic reaction and so on，which limits the clinical use.There are still a small number of patients，even if a large dose of erythropoietin is used，it is difficult to correct their anemia.Roxadustat capsule is currently the first oral drug for the treatment of chronic kidney disease complicated with renal anemia. The drug inhibits pH enzyme by simulating ketoglutarate， one of the substrates of prolyl hydroxylase（PH），so as to control the stability of hypoxia inducible factors， strengthen the expression of erythropoietin and its receptor（EPOR），improve iron metabolism and contribute to erythropoiesis. The administration route of Roxadustat is convenient， which improves the treatment willingness of patients and improves the standard rate of renal anemia in clinic. At present，phase Ⅲ clinical trials have been completed at home and abroad.For the majority of clinicians，they lack long-term drug use experience. The author consulted a large number of literatures，shared the clinical experience of specialized professors in higher-level hospitals，and summarized the pharmacological mechanism and clinical research of roxasta capsule in combination with the actual clinical application of roxasta capsule for the reference of clinical specialists.

【Key Words】 Hypoxia-inducible factor-Prolyl hydroxylase； Roxadustat； Renal anemia

中圖分類號：R556.9? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）34-0080-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.34.026

有調查研究公布2012年國內成人慢性腎臟病（chronic kidney diseae，CKD）患病率已達10.8%，預測該病患者數約為1.2億人[1]。CKD患者常常會面臨腎性貧血問題，腎性貧血嚴重性與發病率伴隨著CKD病情發展而逐步提升。若腎性貧血不能得到良好控制，會明顯降低患者的生活質量，提高透析患者心血管不良事件的發生風險，影響患者存活時間[2]。臨床發現，患者的貧血程度越嚴重，越易出現并發癥，需要住院治療的可能性越大。有相關研究指出，慢性腎臟病患者出現腎性貧血，主要原因有腎功能損害、分泌功能下降、EPO的分泌減少；機體對貧血狀態的敏感性下降；尿毒癥患者血液中的各種毒素，導致紅細胞被破壞的速度加快；患者存在胃腸道癥狀導致進食不良，造成造血原料的缺乏等。因此，對CKD患者的腎性貧血問題進行改善，對提升患者預期壽命與生活質量都有著積極作用。目前臨床上常用于治療CKD合并腎性貧血的藥物為重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）和鐵劑，但促紅細胞生長素容易引發高血壓、心腦血管事件、炎癥反應、EPO抵抗等問題，臨床應用中有一定的局限性；鐵劑有可能引發胃腸道不良反應、過敏、氧化應激等問題，使得CKD合并腎性貧血未能達到滿意的治療效果。羅沙司他膠囊用于治療CKD引起的貧血，是于2018年12月由國家藥品監督管理局通過優先審評審批程序批準在我國上市。羅沙司他膠囊是全球首發的小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors，HIF-PHI）治療腎性貧血的藥物，該藥通過模擬PH酶的底物之一酮戊二酸抑制PH酶，使得低氧誘導因子穩定性得到控制，強化促紅細胞生成素及其受體表達，有助于紅細胞生成。羅沙司他可改善鐵代謝，上調轉鐵蛋白受體活性，增加鐵的吸收和利用率，發揮抗貧血的作用。該藥目前在中國、日本、韓國以及智利獲批上市，其用藥劑量及調整方案，以及安全性和有效性方面的數據，大多來自于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗相關文獻報道。對于基層醫療機構專科醫師而言，該藥臨床實際使用經驗不足，患者依從性可能不如預期，大大影響了臨床使用效果。本研究參考大量相關文獻，綜合上級醫院專科教授臨床經驗分享，以及各醫院腎內科慢性腎臟病合并腎性貧血患者目前臨床實際情況，對該藥在藥理機制、臨床研究方面進行歸納，供臨床專科醫師參考。

1 羅沙司他膠囊的作用機制

羅沙司他為典型的口服小分子HIF-PHI，最早應用于腎性貧血的治療，該藥可對EPO合成進行調節，并能改善機體鐵代謝，從而治療腎性貧血。研究表明，組織缺氧可刺激機體產生EPO，在缺氧狀態下，機體循環中EPO水平明顯升高，可上升至正常水平的100倍，調節這一過程的主要因子為HIF[3]。羅沙司他可對體內HIF表達進行調控，增加機體對鐵的吸收，一定程度上抑制鐵調素表達，增加機體循環鐵含量，達到治療腎性貧血的目的。

2 羅沙司他適應證及禁忌證

CKD引發的腎性貧血患者有非透析及透析2類。羅沙司他在中國Ⅲ期臨床試驗時，出于安全性方面的考慮，未納入心功能Ⅲ期—Ⅳ級患者，慢性炎癥性疾病患者（如血管炎、系統性紅斑狼瘡），人類免疫缺損病毒、急性、亞急性心腦血管事件患者，受到明顯感染、單純紅細胞再生障礙貧血患者等[4]。另外，未成年人（低于18歲）且肝功能指標超出正常水平1.5倍的病患，也未納入臨床觀察。因此，當應用羅沙司他治療以上患者的腎性貧血時，應慎重選擇藥物。

3 慢性腎臟病患者口服羅沙司他治療時機及起始劑量

結合我國和日本的臨床試驗結果，正在應用促紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis stimulating agents，ESA）治療的患者在血紅蛋白（hemoglobin，Hb）為90～120 g/L時，可轉換為羅沙司他口服給藥；既往未應用促紅細胞生成刺激劑的患者在Hb為70～100 g/L時可考慮給藥。透析患者起始劑量為100 mg/次（體質量為45～60 kg）或120 mg（體質量>60 kg），非透析患者起始劑量為70 mg（體質量為40～60 kg）或100 mg（體質量>60 kg），口服給藥，3次/周。飲食對羅沙司他暴露量無明顯影響，而接受血液透析或腹膜透析的病患，也無特殊的服用時間限制。在我國完成的Ⅲ期臨床試驗中可發現，與對照組相比，羅沙司他受試組口服藥物后大概2周起效，在8～10周時，血紅蛋白水平可達到治療目標范圍，后續進行藥物劑量調整并維持治療，隨訪后發現，受試組的Hb可維持平穩的目標水平[5]。我國與日本研究參與者均屬亞洲人種，結合兩國說明書劑量，參照臨床試驗數據，對于維持性血液透析患者，若干體質量<60 kg、既往未使用ESA治療或ESA治療的周劑量偏小，則羅沙司他的初始治療劑量不宜偏大；體質量>60 kg的患者，劑量可以適當增加，并密切觀察治療效果，酌情調整劑量。

4 臨床應用過程中羅沙司他的劑量調整方案及Hb水平靶目標

貧血癥狀與結果往往因患者性別、年齡、疾病總負擔的不同存在差異性表現，臨床醫師可根據患者臨床表現進行評估。在起始治療環節，可每2周對Hb水平進行1次檢測，并關注Hb水平變化情況；若患者Hb水平趨于穩定，可每4周對Hb水平進行1次檢測，根據檢測結果調整羅沙司他的劑量，使Hb水平維持在100～120 g/L。

羅沙司他的劑量調整過程較為復雜，初次接觸該藥物的臨床醫師可能不容易掌握調整方法。在臨床試驗過程中，有部分研究者未能正確及時根據Hb水平調整用藥劑量，以至于在不同程度上與試驗方案相違背。對于Hb水平的判定，臨床醫師一定要慎重，需準確掌握藥物劑量的調整梯度，劑量的調整寧小勿大，寧減勿增，盡量避免充足劑量長時間應用而出現沒有及時減量的情況[6]。

5 羅沙司他治療的不良反應

截至2018年7月，羅沙司他在全球已經開展了41項臨床試驗，涉及到CKD Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，國內開展的FGCL-4592-806為Ⅲ期研究，主要分析透析CKD患者通過羅沙司他治療腎性貧血的效果，以及該藥物的安全性。羅沙司他組患者最常見的不良事件包括惡心、嘔吐、乏力、高血壓、頭暈、轉氨酶升高等，研究中不同中心對受試者血壓變化進行分析顯示，羅沙司他組平均動脈壓沒有升高，也沒有增加降壓藥物使用量。尚不能確定高血壓與羅沙司他的相關性，且谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平均有暫時性升高。日本臨床試驗顯示，羅沙司他常見的不良事件有嘔吐、腹瀉、便秘、血管通路部位閉塞、腹部不適、脂肪酶升高、惡心、瘙癢和高血壓，發生率均<5%。部分報道顯示，ESA對CKD病患的心血管不良事件發生有一定影響。根據國內Ⅱ、Ⅲ期試驗，透析組CKD患者心力衰竭、心血管不良事件發生率達到1.5%，心肌梗死、高血壓發生率為0.4%，血栓形成發生率為4.2%[7]。日本針對該藥4項Ⅲ期臨床試驗的研究，結果顯示心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外、血栓形成分別為2例、5例、6例和6例，發生率分別為0.5%、1.1%、1.4%和1.4%，沒有研究參與者發生高血壓。各種不良事件發生率之和不超過5.0%。在透析依賴性CKD患者Ⅱ期研究過程中可知，當此類患者服用羅沙司他的頻率為3次/周時，對藥物的耐受性與ESA頗為相近，可以減少心血管不良事件的發生。

6 羅沙司他對鐵過載腎性貧血患者貧血狀態的治療效果

臨床對腎性貧血常用的治療方案為ESA與鐵劑。在維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者中，部分患者存在鐵過載的情況，可能是由于不合理的補鐵治療，或者自身鐵代謝調節的異常，因此出現鐵在體內過度蓄積的情況。有文獻報道，臨床上使用ESA和靜脈鐵劑治療的維持性血液透析患者，鐵過載發生率高達84%，其中30%的患者出現肝鐵負荷過重，血色素沉積現象。如果鐵在體內持續蓄積過度，易導致患者體內產生氧化應急反應，進一步提升患者貧血程度，增加心血管事件的發生率，甚至導致患者死亡率上升[8]。改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）也曾指出，鐵化合物可能造成鐵過載，導致氧化應激等不良反應的發生，并提出轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）上限為30%，血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）為500 ng/L。

鄭光毅等[9]關于羅沙司他對不同鐵代謝狀態維持性血液透析患者貧血影響的研究結果顯示，經羅沙司他治療后血清鐵蛋白正常組和鐵過載組SF水平均下降，總鐵結合力（total iron binding capacity，TIBC）水平均增加，TSAT水平保持穩定。上述臨床研究表明，不同鐵代謝狀態下的維持性血液透析患者，均可口服羅沙司他膠囊，該藥可釋放患者體內鐵儲備并被骨髓利用。而且鐵過載組的SF下降幅度更明顯，TIBC上升幅度較小。研究提示，羅沙司他在不同鐵代謝狀態下使用，治療維持性血液透析患者的腎性貧血，改善鐵代謝的程度不同，其中鐵過載組患者的鐵負荷減輕更明顯。

7 羅沙司他臨床應用中患者口服藥物依從性及其影響因素

羅沙司他為典型的口服小分子HIF-PHI類藥物，目前大多數臨床研究的關注重點為該藥的安全性和有效性，然而，患者依從性較差是臨床藥物治療中一個較難克服的問題，可影響治療效果。慢性病患者中，中老年患者占比較大，需要長期服藥的慢性病患者，隨著年齡的逐年增長，理解力、記憶力逐年減退，很容易出現藥物漏服、少服等情況[10]。羅沙司他膠囊在中老年患者中的服藥依從性，直接影響患者貧血治療指標達標率。服藥依從性的影響因素復雜，主要有患者對藥物及自身病情的認知不足，服藥頻次難掌握，治療方案復雜以及藥物不良反應等因素。慢性腎臟病腎性貧血的治療，臨床醫師在保證治療效果的同時，也需要考慮患者的年齡、理解力、記憶力等情況，盡量選擇簡單、便捷、基礎的治療方案，提高患者的用藥依從性，以達到預期的治療效果。臨床診療過程中，不同患者對治療用藥方案的偏好有所不同，醫師在制定治療用藥方案時，可與患者多溝通，讓患者參與到自身治療方案的選擇過程中，提高患者服藥的依從性，從而提高臨床治療達標率。

8 影響腎性貧血治療效果的因素

年齡是影響治療效果的主要原因之一，隨著慢性腎臟病患者年齡的增大，羅沙司他膠囊治療腎性貧血患者的血紅蛋白水平達標率會有所下降。年齡越大，慢性腎臟病患者貧血的發生率就越高，在70歲以上維持性血液透析人群中，貧血患病率可達95.8%，這有可能與患者年齡增加造成的身體機能下降、造血功能退化等情況有關[5]。當然，也有可能與患者對慢性腎臟病腎性貧血的理解、對藥物選擇方案的認知程度有關，這些因素直接影響患者用藥的依從性，從而影響腎性貧血的治療效果。

性別也是影響腎性貧血治療效果的原因之一，性別差異會對治療效果產生影響，有可能與女性的生理特點以及造血原料的補充等因素有關。

對于慢性腎臟病患者，體質量指數（body mass index，BMI）很大程度上能直接反映患者的身體機能水平以及營養狀況，患者的BMI越低，意味著其體質量越輕，身體機能水平及營養狀況越差。

臨床藥師的參與程度也是影響腎性貧血治療效果的重要因素。近些年來，臨床醫師越來越重視藥師在患者治療過程中的指導作用，臨床藥師可以借助自身專業優勢對腎性貧血患者進行個體化、全程化的藥學指導，建立患者微信群，進行治療前的用藥宣教，治療過程中的詳細解答，并對臨床不合理用藥進行干預，提高了腎性貧血患者對藥物的認知水平，以及患者用藥的依從性。徐丹等[5]關于羅沙司他治療腎性貧血效果的影響因素分析中，提到年齡、性別、BMI、藥師指導是影響腎性貧血患者治療效果的獨立因素。

9 展望

中國慢性腎臟病貧血的發病率高，但患者對疾病的知曉率、疾病治療率、疾病相關指標達標率低，既往對于慢性腎臟病腎性貧血的治療，僅僅局限于鐵劑和ESA，依靠升高血循環中的鐵和促紅素的濃度來治療貧血。其療效頗為有限，容易產生EPO抵抗、鐵過載、心腦血管不良反應等諸多問題。羅沙司他作為首個HIF-PHI藥物，能夠對引起腎性貧血的多種致病要素進行有效調控。該藥能模擬細胞內缺氧狀態，促進內源性EPO生成增多；改善機體對鐵的利用吸收狀況，有效降低鐵調素水平，進而減少炎癥對紅細胞生成的抑制。從低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑的作用機制來看，羅沙司他與傳統治療腎性貧血的ESA、鐵劑相比具有明顯優勢。臨床試驗研究提示，羅沙司他的有效性、安全性令人鼓舞，但HIF還可激活機體很多低氧反應性基因的表達，有可能出現一系列的不良反應，比如代謝紊亂、異常血管增生及心血管不良反應等。這類藥物的長期安全性還需要深入開展臨床研究，并進行更為全面的驗證。

參考文獻

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（收稿日期：2023-09-20）