血清炎癥因子、凝血指標與甲狀腺癌臨床病理特征及預后的相關性

程 衛,戚新春

陜西省腫瘤醫院頭頸科,陜西西安 710061

甲狀腺癌是發生于甲狀腺的內分泌性惡性腫瘤,臨床發病率較高,約占全身惡性腫瘤的1%,其中甲狀腺乳頭狀癌較多見,約占80%以上[1-2]。目前甲狀腺癌的發病機制尚不明確,且病理類型多,生物學特點差異較大,預后情況不同[3-4],因此早期診斷甲狀腺癌并分析其病理特點及病情發生情況,有助于指導臨床制訂治療方案及改善患者預后。既往研究表明,炎癥反應與甲狀腺癌的發生及發展密切相關。一方面,炎癥反應可增加惡性腫瘤的發生率;另一方面,炎癥反應可存在腫瘤微環境中介導腫瘤的發展過程[5-6]。趨化因子受體4(CXCR4)蛋白是趨化因子基質細胞衍生因子-1(CXCL12)的特異受體,可參與淋巴細胞的趨化功能。近年研究認為,CXCR4在肺癌、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等惡性腫瘤中明顯異常表達,發揮促腫瘤生長作用。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種促炎因子,可介導細胞遷移、分化、炎癥及免疫改變,還可參與多種腫瘤細胞的侵襲及遷移過程。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種由巨噬細胞及活化T細胞分泌的多功能因子,可參與炎癥反應及細胞壞死,在肺癌、前列腺癌中明顯異常表達,與腫瘤細胞的生長及侵襲存在一定聯系。系統免疫炎癥指數(SII)是通過粒細胞計數(N)、淋巴細胞計數(TLC)、血小板計數(PLT)計算而成的新型炎癥指標,可反映機體免疫應答功能改變,目前在評估肺癌、胃癌及食管癌等實體瘤預后方面價值較高。以上炎癥因子均與臨床常見惡性腫瘤的發生及發展密切相關,但與甲狀腺癌的相關機制少見研究報道。本試驗擬分析甲狀腺癌患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平的變化,了解上述指標是否有助于評估甲狀腺癌患者的病情及預后。另外,既往研究表明,甲狀腺癌患者多伴有凝血功能異常,可能通過增加機體的凝血狀態,誘導血栓形成,從而促進腫瘤的惡性轉移,活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fbg)作為臨床常見的凝血4項,可能參與甲狀腺癌的發生及發展過程[7]。本試驗選擇2016年3月至2017年12月本院頭頸科收治的甲狀腺癌患者90例為觀察對象,旨在分析甲狀腺癌患者病理組織學與血清炎癥因子、凝血指標的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年3月至2017年12月本院頭頸科收治的甲狀腺癌患者90例作為甲狀腺癌組。納入標準:(1)經病理檢查確診為甲狀腺癌;(2)為首次就診,未進行相關治療;(3)患者依從性良好,可配合檢查。排除標準:(1)合并其他惡性腫瘤;(2)合并急性感染;(3)合并免疫系統疾病或代謝性疾病。選擇同期在本院體檢的健康者(甲狀腺超聲評價分級1級)60例作為健康對照組,選擇同期體檢發現甲狀腺結節者(甲狀腺超聲評價分級2～3級)56例作為甲狀腺結節組。健康對照組中男16例、女44例,平均年齡為(43.16±9.85)歲。甲狀腺結節組中男14例、女42例,平均年齡為(43.28±4.04)歲。甲狀腺癌組中男24例、女66例,平均年齡為(43.21±4.36)歲;病理類型:乳頭狀癌52例,濾泡癌38例;發生淋巴結轉移30例,未發生淋巴結轉移60例;TNM分期:Ⅲ+Ⅳ期46例,Ⅰ+Ⅱ期44例。各組年齡、性別比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。所有受試者或其家屬對本研究均知情。

1.2方法

1.2.1血清檢查 采集所有受檢者靜脈血5 mL,3 000 r/min離心10 min,分離上清液,于-80 ℃冰箱中冷凍保存,避免反復融凍。采用酶聯免疫吸附試驗檢測TNF-α、HMGB1水平;采用血細胞分析儀檢測N、TLC、PLT水平,并計算SII,SII=PLT×N/TLC;采用全自動血凝分析儀檢測患者APTT、PT、TT、Fbg,比較各組受檢者炎癥因子、凝血指標變化。

1.2.2隨訪評價 甲狀腺癌組90例患者中,采用電話、門診等方式進行隨訪,隨訪截止到2022年12月。觀察并記錄甲狀腺癌患者無瘤生存期。

2 結 果

2.1甲狀腺結節組、甲狀腺癌組、健康對照組血清炎癥因子指標水平比較 甲狀腺結節組、甲狀腺癌組患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平明顯高于健康對照組,甲狀腺癌組患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平明顯高于甲狀腺結節組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 甲狀腺結節組、甲狀腺癌組、健康對照組血清炎癥因子指標水平比較

2.2甲狀腺結節組、甲狀腺癌組、健康對照組凝血指標比較 甲狀腺結節組、甲狀腺癌組患者PT、APTT明顯低于健康對照組,Fbg水平及TT明顯高于健康對照組,差異均有統計學意義(P<0.05);甲狀腺癌組患者PT、APTT明顯低于甲狀腺結節組,Fbg水平、TT明顯高于甲狀腺結節組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 甲狀腺結節組、甲狀腺癌組、健康對照組凝血指標比較

2.3不同臨床病理特征的甲狀腺癌患者炎癥因子指標水平比較 濾泡癌、發生淋巴結轉移、TNM分期 Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺癌患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4分別高于乳頭狀癌、未發生淋巴結未轉移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同臨床病理特征的甲狀腺癌患者炎癥因子指標水平比較

2.4不同臨床病理特征的甲狀腺癌患者凝血指標比較 濾泡癌、發生淋巴結轉移、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺腺癌患者血清PT、APTT明顯低于乳頭狀癌、未發生淋巴結轉移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者,Fbg水平及TT明顯高于乳頭狀癌、未發生淋巴結轉移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同臨床病理特征的甲狀腺癌患者凝血指標比較

2.5SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT不同水平的甲狀腺癌患者無瘤生存率比較 本研究中90例甲狀腺癌患者隨訪5年,5年累計無瘤生存率為82.22%(74/90),按照所有甲狀腺癌患者SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT水平的均值進行分層,將各指標分為高、低水平:SII≥403.25為高水平,<403.25為低水平;HMGB1≥5.65 ng/L為高水平,<5.65 ng/L為低水平;TNF-α≥52.36 pg/mL為高水平,<52.36 pg/mL為低水平;CXCR4≥0.42 μg/mL為高水平,<0.42 μg/mL為低水平;Fbg≥2.58 g/L為高水平,<2.58 g/L為低水平;TT≥17.26 s為高水平,<17.26 s為低水平。生存曲線顯示,高水平SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT的甲狀腺癌患者無瘤生存率明顯低于低水平SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT的患者(Log-Rankχ2=6.842、8.899、6.857、12.051、6.687、8.342,P<0.05)。見圖1。

注:A表示不同SII的甲狀腺癌患者生存曲線比較;B表示不同HMGB1水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較;C表示不同TNF-α水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較;D表示不同CXCR4水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較;E表示不同Fbg水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較;F表示不同TT水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較。圖1 SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT不同水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較

3 討 論

甲狀腺癌是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤,病理類型可分為乳頭狀癌、濾泡癌等,其中乳頭狀癌惡性程度低、預后情況較好[8]。甲狀腺癌大多數發展較為緩慢,腫瘤病灶較小,但早期淋巴結轉移率較高,既往研究發現,甲狀腺癌淋巴結轉移高達40%,淋巴結轉移嚴重影響患者的治療效果及預后[9],因此早期評估甲狀腺癌患者病理類型及淋巴結轉移情況有助于臨床治療及預后評估。

研究表明,長期慢性炎癥病灶可并發惡性腫瘤,而惡性腫瘤組織常存在炎癥細胞,炎癥反應與腫瘤的發生密不可分[10-11]。TNF-α是一種由巨噬細胞及活化T細胞產生的炎癥因子,腫瘤細胞可通過自分泌及激活體內淋巴細胞使TNF-α水平升高,而TNF-α可通過刺激單核-巨噬細胞誘導其他炎癥因子的產生促進腫瘤細胞的增加,還可降低機體的免疫功能,促進腫瘤細胞的遷移及侵襲[12-13]。SII是通過N、TLC及PLT數量計算而來的指標,可反映機體免疫應答功能,其值在肝癌、胃癌及甲狀腺癌中異常,可應用于惡性腫瘤的診斷及評估預后[14]。HMGB1是存在于真核細胞中的非組蛋白之一,是機體炎癥反應啟動的早期炎癥介質,可通過活化NF-κB通路誘導炎癥反應,還可活化MMP-9促進腫瘤的遷移及侵襲[15]。CXCR4是一種趨化因子受體,可參與炎癥反應、腫瘤的增殖及分化等過程。張芳等[16]研究表明,CXCR4在甲狀腺癌患者血清中異常表達,可參與甲狀腺癌的增殖及侵襲過程,定期檢測CXCR4水平可能有助于評價甲狀腺癌患者的病情及預測患者預后。本研究中,甲狀腺癌組患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平明顯高于健康對照組及甲狀腺結節組;濾泡癌、發生淋巴結轉移、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺癌患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平分別高于乳頭狀癌、未發生淋巴結轉移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者。這說明炎癥反應參與甲狀腺癌的發生及發展,SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4等炎癥因子水平可幫助評估甲狀腺癌患者的病情及預后。

既往研究認為,多數甲狀腺疾病患者存在凝血功能異常,可引起一級、二級止血改變,增加出血或血栓發生率[17]。凝血功能異?？删S持機體的高凝狀態,增加血栓發生風險,促進腫瘤細胞的遷移及侵襲,誘導淋巴結轉移,不僅加重患者病情,還可引起并發癥的發生,加重患者痛苦[18]。本研究中,甲狀腺癌組患者Fbg、TT高于健康對照組、甲狀腺結節組,PT、APTT低于健康對照組、甲狀腺結節組。提示甲狀腺癌患者存在明顯的凝血功能異常,早期評估患者凝血功能、糾正凝血功能異?？捎兄诳刂撇∏檫M展,改善患者預后。另外,本研究發現,隨著SII、TT及HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg水平的升高,患者無瘤生存率降低。說明甲狀腺癌患者炎癥因子水平升高,發揮促腫瘤生長作用,幫助腫瘤細胞快速轉移,誘導腫瘤復發;同時甲狀腺癌細胞進入血液循環之后可誘導機體處于高凝狀態,而機體高凝狀態可為癌細胞的轉移及侵襲提供良好條件,形成惡性循環,增加甲狀腺癌轉移及復發風險。

綜上所述,甲狀腺癌患者存在炎癥反應及凝血功能異常,且炎癥因子、凝血指標與病理類型、淋巴結轉移、病理分期存在一定關系,檢測炎癥因子、凝血指標對診斷甲狀腺癌及評估病情變化有一定幫助,有助于預測甲狀腺癌患者預后情況。但由于本研究時間較短,尚未分析影響甲狀腺癌患者病理類型及淋巴結轉移的相關因素,未來將做深入研究。