CEA、CA125、CA199對消化道神經內分泌腫瘤的診斷價值研究

阮長龍,石瀚楓,馬成明,杭玉捷△,孫澤群,王仲霞

1.湖北省十堰市人民醫院/湖北醫藥學院附屬人民醫院消化內科,湖北十堰 442099;2.湖北省十堰市丹江口市第一醫院消化內科,湖北十堰 442799;3.湖北省十堰市鄖西縣人民醫院感染科,湖北十堰 442699

消化道神經內分泌腫瘤(GI-NENs)是一種起源于消化道神經內分泌細胞的少見腫瘤,生長緩慢,能分泌多種肽類激素[1]。GI-NENs占所有消化道腫瘤的1.0%～1.5%[2]。一項來自SEER數據庫的研究顯示,GI-NENs的發病率呈逐年上升趨勢,過去40年里盲腸和胃神經內分泌腫瘤的發病率分別提高了2倍和15倍[3]。目前的研究顯示血清嗜鉻粒蛋白A(CgA)及神經元特異性烯醇化酶(NSE)對GI-NENs有一定的診斷價值[4]。而關于常見腫瘤標志物,如CEA等對GI-NENs的診斷價值尚不明確。本研究主要探討CEA、CA125、CA199對GI-NENs的診斷價值,旨在為GI-NENs的早期診斷提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 以十堰市人民醫院2010年3月至2021年5月收治的45例GI-NENs患者為試驗組。納入標準:經病理確診為GI-NENs;所有病理切片均行免疫組化染色;病理資料完整;原發部位在消化道。排除標準:腫瘤由其他部位轉移至消化道;病理切片未行免疫組化染色。以同期在該院體檢中心體檢的45例健康者為對照組。

1.2方法 收集試驗組資料,包括性別、年齡、原發部位、淋巴轉移、病理分級,以及確診時血CEA、CA125、CA199水平。收集對照組性別、年齡、腫瘤標志物水平。參照相關的診斷標準[5],GI-NENs病理分級為G1、G2、G3和混合性腺神經內分泌癌(MANEC)四類。各項標志物正常參考值范圍:CEA≤5 ng/mL,CA125 ≤35 U/mL,CA199≤30 U/mL,超過正常參考值上限為異常升高。

2 結 果

2.1患者的一般特征 45例GI-NENs中:原發部位分別為胃13例,食管9例,直腸9例,肝臟5例,結腸、胰腺各3例,闌尾2例,空腸1例;病理分級G1級9例,G2級3例,G3級24例,MANEC 9例;淋巴結轉移30例,無淋巴結轉移15例。兩組的年齡、性別比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組性別、年齡比較

2.2兩組腫瘤標志物水平比較 試驗組中CEA、CA125水平明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);而兩組之間CA199水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平比較[M(P25,P75)]

2.3兩組腫瘤標志物升高情況比較 試驗組中CEA、CA125、CA199水平超過正常參考值上限者分別為13、10、6例,對照組分別為2、2、1例。兩組CEA、CA125、CA199升高比例比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腫瘤標志物升高情況比較[n(%)]

2.4在GI-NENs不同病理分級患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情況比較 在不同病理分級的患者中,CEA水平升高比例比較,差異有統計學意義(P<0.05),而CA125、CA199水平升高比例比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 在GI-NENs不同病理分級患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情況比較[n(%)]

2.5在GI-NENs是否淋巴轉移的患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情況比較 在淋巴結轉移與非淋巴結轉移的GI-NENs患者中,CEA、CA125、CA199水平升高比例比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 在GI-NENs是否存在淋巴結轉移的患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情況比較[n(%)]

2.6單因素Logistic回歸分析 以是否為GI-NENs為因變量(賦值:是=1,否=0),以CEA、CA125、CA199為自變量(賦值:CEA、CA125、CA199均為原值輸入),行單因素Logistic回歸分析,結果顯示CEA、CA125水平是GI-NENs的影響因素(P<0.05),而CA199水平不是GI-NENs的影響因素(P>0.05)。見表6。

表6 單因素Logistic回歸分析

2.7多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統計學意義的CEA、CA125納入多因素Logistic回歸分析中。以是否為GI-NENs為因變量(賦值:是=1,否=0),以CEA、CA125為自變量(賦值:CEA、CA125均為原值輸入),進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示CEA、CA125水平升高是GI-NENs發生的危險因素(P<0.05)。見表7。

表7 多因素Logistic回歸分析

2.8ROC曲線分析 根據多因素Logistic回歸分析得到CEA與CA125聯合診斷模型,即Y=-1.56+0.32×XCEA+0.03×XCA125。繪制ROC曲線分析CEA、CA125單項及聯合檢測診斷模型對GI-NENs的診斷價值。CEA、CA125單項檢測診斷GI-NENs的AUC分別為0.672(95%CI:0.561～0.784)、0.674(95%CI:0.563～0.784),均低于CEA、CA125聯合診斷模型診斷GI-NENs的AUC[0.735(95%CI:0.632～0.838)],差異有統計學意義(P<0.05)。見表8和圖1。

圖1 CEA、CA125單項及聯合檢測診斷GI-NENs的ROC曲線

表8 ROC曲線結果

3 討 論

GI-NENs在臨床上較為少見,并且異質性很強,多數患者癥狀不典型,容易被忽視[4]。病理學檢查是其確診的金標準,而與其診斷相關的血清腫瘤標志物較少,除CgA、NSE被證實具有一定的診斷價值外,其余腫瘤標志物對其診斷價值尚不明確[6]。

CEA是存在于胚胎時期的一種糖蛋白,出生后其表達受到明顯抑制,健康成人血清CEA水平極低,但在患消化道腫瘤、炎癥性腸病等疾病時可過量表達[7]。CA199是消化系統惡性腫瘤的重要血清標志物,對胰腺癌具有特殊的診斷價值[8]。CA125是卵巢癌最可靠的血清腫瘤標志物之一,對于消化道腫瘤也有一定的診斷價值[9]。

本研究主要探討了CEA、CA125、CA199在GI-NENs患者與健康者中的水平差異,三者在不同病理類型、是否淋巴結轉移的GI-NENs患者中的表達情況,以及3種腫瘤標志物單獨及聯合檢測對GI-NENs的診斷價值。本研究結果顯示,試驗組CEA、CA125水平明顯高于對照組。王軍等[10]的研究顯示,在GI-NENs患者中CEA和CA199水平明顯升高,而CA125水平不升高。造成這一差異的原因,可能與納入樣本量較少、存在選擇偏倚有關。

有研究顯示病理分級與淋巴結轉移是影響GI-NENs預后的獨立危險因素[11-12]。因此,研究影響其病理分級、淋巴結轉移的危險因素對改善其預后至關重要。ZHANG等[13]研究了640例GI-NENs患者,結果發現CEA、CA199與腫瘤分期有關,而與淋巴結轉移無關。本研究顯示,在不同病理分級的GI-NENs患者中CEA升高比例不同,而在是否存在淋巴結轉移的GI-NENs患者中CEA升高比例無明顯差異。LI等[14]的研究顯示,CEA是GI-NENs淋巴結轉移的獨立危險因素,而CA125、CA199與GI-NENs淋巴結轉移無關。目前關于這3種血清標志物與GI-NENs臨床特征的關系尚不明確,未來可進一步研究聯合檢測CEA、CA125、CA199水平對術前預測GI-NENs病理分級、淋巴結轉移的價值。

本研究中,單獨檢測CEA、CA125水平對GI-NENs具有一定的的診斷價值,然而診斷價值較低,聯合檢測CEA與CA125水平對其具有更高的診斷價值。秦燕等[15]的研究顯示CEA、CA199對GI-NENs具有獨立的診斷價值,且CEA、CA199與NSE聯合診斷GI-NENs的準確性超過90%。本研究中CA199升高不是GI-NENs的危險因素,可能與本研究中納入的胰腺神經內分泌患者例數較少有關。

本研究存在一定局限性:首先納入樣本量偏少,導致結果可能存在一定偏倚;其次為回顧性研究,納入的腫瘤標志物類型較少,未能進一步探討CgA、NSE等對GI-NENs的診斷價值。目前有研究顯示一些新型血清標志物,如多基因mRNAs、microRNA等對GI-NENs具有較高的診斷價值,并且能發現更早期的腫瘤[4]。未來需要進一步探討這些新型標志物對GI-NENs的診斷價值,從而提高早期診斷水平。

總之,本研究結果顯示CEA、CA125水平升高是GI-NENs發生的危險因素,單獨檢測CEA、CA125水平對GI-NENs具有一定的診斷價值,而聯合檢測CEA、CA125水平對GI-NENs具有更高的診斷價值。未來需要多中心前瞻性研究加以驗證該結論,從而為GI-NENs的早診早治提供理論依據。