血清SESN2、HO-1和sCD163對(duì)妊娠期高血壓疾病孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測(cè)價(jià)值

車 磊,施莉雯

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科,上海 200090

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是妊娠期特有的并發(fā)癥,其發(fā)生率約為10%,其發(fā)病機(jī)制至今未明,對(duì)孕婦和患兒構(gòu)成一定的威脅,是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的重要原因之一[1]。HDCP對(duì)胎兒常見的影響是胎盤血流灌注降低,導(dǎo)致胎兒相對(duì)缺氧,從而影響胎兒的正常發(fā)育,甚至導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生[2]。因此,盡早發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)缺氧,并采取干預(yù)措施是預(yù)防妊娠不良結(jié)局發(fā)生的關(guān)鍵。Sestrin 2(SESN2)是一種抗氧化蛋白,可以在DNA損傷和缺氧等多種條件下激活。有研究發(fā)現(xiàn)血清SESN2水平升高是新生兒預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo),可以作為評(píng)估宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的指標(biāo)[3]。血紅素氧化酶1(HO-1)是一種在應(yīng)激作用下表達(dá)的蛋白,在HDCP中水平明顯降低,與子癇前期嚴(yán)重程度和妊娠結(jié)局有關(guān)[4]。可溶性血紅蛋白清道夫受體(sCD163)由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,為體內(nèi)血紅蛋白特異性清道夫受體,可與HO-1特異性結(jié)合,從而調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)[5-6]。本研究通過檢測(cè)HDCP孕婦血清SESN2、HO-1和sCD163水平,觀察這3項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年1月至2022年12月在本院診治的HDCP孕婦230例作為HDCP組,均符合HDCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。HDCP組孕婦年齡23～40歲,平均(32.90±5.02)歲;孕周36～41周,平均(38.55±1.33)周;孕次0～3次,平均(1.43±0.43)次;根據(jù)HDCP的嚴(yán)重程度分為妊娠高血壓93例,輕度子癇前期75例和重度子癇前期62例。選擇同期在本院接受產(chǎn)檢的正常妊娠孕婦75例作為正常妊娠組,正常妊娠孕婦無合并癥,年齡23～40歲、平均(32.52±5.66)歲,孕周36～41周、平均孕周(38.48±1.38)周,孕次0～3次、平均(1.43±0.39)次。所有孕婦均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠前就有高血壓疾病;具有前置胎盤、胎膜早破和胎盤早剝等產(chǎn)科并發(fā)癥;胎兒畸形;合并糖尿病和肝腎功能不全;多胎妊娠;臨床資料不完整;智力低下或者有精神性疾病。兩組年齡、孕周和孕次資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2方法

1.2.1血液標(biāo)本留取和檢測(cè) 孕婦入院后抽取清晨空腹靜脈血5 mL左右,采用血凝儀測(cè)定活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間和纖維蛋白原(FIB)水平。采用免疫比濁法測(cè)定血清D-二聚體水平。血清SESN2、HO-1和sCD163水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定,所有試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D 公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.2.2胎兒宮內(nèi)缺氧的診斷 符合下列條件之一就可以診斷[8]:胎兒心率>160次/分或者<120次/分;基線胎心率無變異,反復(fù)出現(xiàn)晚期減速或者變異減速;胎心監(jiān)護(hù)宮縮應(yīng)激試驗(yàn)或者縮宮素激惹試驗(yàn)陽性;胎兒出生后1 min Apgar評(píng)分≤7分;頭皮血?dú)夥治龀霈F(xiàn)酸中毒。根據(jù)是否發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧分為宮內(nèi)缺氧組和無宮內(nèi)缺氧組。

1.2.3觀察指標(biāo) 觀察兩組血清SESN2、HO-1和sCD163水平的變化,比較不同嚴(yán)重程度的HDCP孕婦血清SESN2、HO-1和sCD163水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清SESN2、HO-1和sCD163水平比較 HDCP組血清SESN2和sCD163水平明顯高于正常妊娠組(P<0.01),而血清HO-1水平明顯低于正常妊娠組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組血清SESN2、HO-1和sCD163水平比較

2.2不同嚴(yán)重程度的HDCP孕婦血清SESN2、HO-1和sCD163水平比較 重度子癇前期組血清SESN2和sCD163水平明顯高于妊娠高血壓組和輕度子癇前期組(P<0.01),血清HO-1水平明顯低于妊娠高血壓組和輕度子癇前期組(P<0.01);輕度子癇前期組血清SESN2和sCD163水平明顯高于妊娠高血壓組(P<0.01),血清HO-1水平明顯低于妊娠高血壓組(P<0.01)。見表2。

表2 不同嚴(yán)重程度的HDCP孕婦血清SESN2、HO-1和sCD163水平比較

2.3宮內(nèi)缺氧組和無宮內(nèi)缺氧組臨床資料比較 根據(jù)是否發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧分為宮內(nèi)缺氧組(74例)和無宮內(nèi)缺氧組(156例)。宮內(nèi)缺氧組血清D-二聚體、FIB、SESN2和sCD163水平明顯高于無宮內(nèi)缺氧組(P<0.01),而宮內(nèi)缺氧組的凝血酶原時(shí)間及HO-1水平明顯低于無宮內(nèi)缺氧組(P<0.01)。兩組的年齡、孕周、孕次、BMI、凝血酶時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 宮內(nèi)缺氧組和無宮內(nèi)缺氧組臨床資料比較

2.4多因素Logistic回歸分析HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的影響因素 以HDCP孕婦是否發(fā)生宮內(nèi)缺氧為因變量(發(fā)生=1,未發(fā)生=0),以表3中P<0.05的D-二聚體、凝血酶原時(shí)間、FIB、SESN2、HO-1、sCD163為自變量(各指標(biāo)均為原值輸入),進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示:D-二聚體、FIB、SESN2和sCD163水平升高均是HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)因素(P<0.05),凝血酶原時(shí)間、HO-1水平升高是HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的保護(hù)因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的多因素Logistic回歸分析

2.5血清SESN2、HO-1和sCD163水平對(duì)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測(cè)效能 以HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧為陽性標(biāo)本,未發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧為陰性標(biāo)本。根據(jù)2.4多因素Logistic回歸分析得到的方程Y=0.311×XSESN2-0.042×XHO-1+0.221×XsCD163為聯(lián)合檢測(cè)模型,ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清SESN2、HO-1和sCD163水平對(duì)HDCP孕婦對(duì)發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧具有較高的預(yù)測(cè)效能,血清SESN2、HO-1、sCD163單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的AUC分別為0.823(95%CI:0.768～0.870)、0.868(95%CI:0.817～0.909)、0.848(95%CI:0.795～0.892)、0.960(95%CI:0.926～0.981),聯(lián)合檢測(cè)的AUC明顯大于SESN2(Z=4.665,P<0.001)、HO-1(Z=4.876,P<0.001)和sCD163(Z=4.228,P<0.001)單項(xiàng)檢測(cè);而SESN2、HO-1、sCD163單項(xiàng)檢測(cè)的AUC比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5和圖1。

圖1 血清SESN2、HO-1和sCD163單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的ROC曲線

表5 血清SESN2、HO-1和sCD163單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測(cè)效能

3 討 論

HDCP孕婦的病理特征是發(fā)生微循環(huán)障礙,引起全身小動(dòng)脈痙攣、臟器的血液灌注量明顯降低,血管的通透性增加,導(dǎo)致胎盤血流量減少及對(duì)胎兒血氧供應(yīng)不足,引起妊娠期各種并發(fā)癥,其中最常見的是胎兒宮內(nèi)缺氧[9-10]。如何早期發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)缺氧對(duì)于改善母嬰的預(yù)后具有重要的臨床意義[11]。本研究發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)缺氧組血清D-二聚體、FIB、SESN2和sCD163水平明顯高于無宮內(nèi)缺氧組,而宮內(nèi)缺氧組的凝血酶原時(shí)間、HO-1水平明顯低于無宮內(nèi)缺氧組,多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),D-二聚體、FIB、SESN2和sCD163水平升高均是HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)因素,凝血酶原時(shí)間、HO-1水平升高是HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的保護(hù)因素。故本研究檢測(cè)HDCP孕婦血清SESN2、HO-1和sCD163水平,觀察其對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧的預(yù)測(cè)效能。

本研究發(fā)現(xiàn)HDCP組血清SESN2水平明顯高于正常妊娠組,并且隨著HDCP嚴(yán)重程度的升高而升高,說明血清SESN2水平是反映HDCP嚴(yán)重程度的指標(biāo)。SESN2是一種在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的誘導(dǎo)蛋白,其主要功能是降低活性氧的積累,參與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長(zhǎng)和自噬病理生理過程[12-13]。本研究顯示宮內(nèi)缺氧組血清SESN2水平明顯高于無宮內(nèi)缺氧組,多因素Logistic回歸分析顯示血清SESN2水平升高是HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)因素。有研究顯示子癇前期孕婦血清SESN2水平較正常妊娠孕婦明顯升高,并且與妊娠不良結(jié)局有關(guān)[14],其機(jī)制可能與子癇前期孕婦胎盤出現(xiàn)缺血再灌注損傷,導(dǎo)致機(jī)體大量分泌SESN2,后者能夠降低缺血再灌注損傷對(duì)血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激損傷,同時(shí)SESN2可以通過參與機(jī)體自噬、氧化應(yīng)激等過程影響子癇前期病理生理過程,從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[10]。本研究顯示血清SESN2為24.67 ng/mL時(shí),預(yù)測(cè)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的靈敏度為73.0%,特異度為82.7%,AUC為0.823,說明SESN2對(duì)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧具有較高的預(yù)測(cè)效能,提示SESN2水平升高孕婦有胎兒宮內(nèi)缺氧的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示HDCP組血清HO-1水平明顯低于正常妊娠組,并且血清HO-1水平隨著HDCP嚴(yán)重程度的升高而降低,說明血清HO-1水平與HDCP的嚴(yán)重程度有關(guān)。HO-1主要的功能是降解血紅素,產(chǎn)生一氧化碳能夠緩解低氧和炎癥介質(zhì)引起的毒性作用,具有抗氧化、抗凋亡和抑制炎癥反應(yīng)的作用,對(duì)于妊娠期維持子宮血管的穩(wěn)定性和胎盤形成具有重要作用,并認(rèn)為與妊娠高血壓的發(fā)病有關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示宮內(nèi)缺氧組血清HO-1水平明顯高于無宮內(nèi)缺氧組,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示HO-1水平升高是HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的保護(hù)因素。胎兒宮內(nèi)缺氧引起孕婦血清HO-1水平降低可能是由于HDCP孕婦引起胎盤缺血缺氧,進(jìn)而造成胎盤的微環(huán)境破壞,滋養(yǎng)細(xì)胞大量溶解,導(dǎo)致HO-1水平明顯下降,與文獻(xiàn)[16]報(bào)道的結(jié)果一致。本研究顯示血清HO-1為382.91 ng/mL時(shí),預(yù)測(cè)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的靈敏度為93.2%,特異度為64.7%,AUC為0.868,說明血清HO-1對(duì)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧具有較高的預(yù)測(cè)效能,對(duì)HO-1水平降低的孕婦是否采取進(jìn)一步干預(yù)措施,需要進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示HDCP組血清sCD163水平明顯高于正常妊娠組,并且隨著HDCP嚴(yán)重程度升高而升高,說明sCD163表達(dá)與HDCP的發(fā)生、發(fā)展具有一定的聯(lián)系。CD163是清道夫受體超家族成員之一,調(diào)節(jié)HO-1等抗炎因子的表達(dá)[17]。本研究結(jié)果顯示宮內(nèi)缺氧組血清sCD163水平明顯高于無宮內(nèi)缺氧組,多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)血清sCD163水平升高是HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)因素。妊娠期糖尿病孕婦血清sCD163水平明顯高于正常妊娠組,并且發(fā)現(xiàn)sCD163水平是預(yù)測(cè)腎功能損傷的重要指標(biāo)[18]。本研究結(jié)果顯示血清sCD163為47.21 μg/mL時(shí),預(yù)測(cè)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧的靈敏度為75.7%,特異度為82.1%,AUC為0.848,說明sCD163對(duì)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧具有較高的預(yù)測(cè)效能。本研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)SESN2、HO-1和sCD163水平對(duì)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧具有更高的預(yù)測(cè)效能,其靈敏度為83.8%,特異度為95.5%,AUC為0.960,明顯高于單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)的AUC,說明3項(xiàng)指標(biāo)在預(yù)測(cè)HDCP孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)缺氧方面具有某種互補(bǔ)性,其確切機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

總之,SESN2、HO-1和sCD163參與了HDCP的發(fā)生、發(fā)展過程,與HDCP嚴(yán)重程度有關(guān),SESN2、HO-1和sCD163聯(lián)合檢測(cè)有助于對(duì)胎兒宮內(nèi)缺氧狀況的判斷。