中藥復方治療橋本甲狀腺炎研究進展*

陳曉偉,司富春

河南中醫藥大學/河南省中醫方證信號傳導重點實驗室/河南省中醫方證信號傳導國際聯合實驗室,河南 鄭州 450046

橋本甲狀腺炎(hashimoto thyroiditis,HT)又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎,是自身免疫性甲狀腺炎的經典類型。患者臨床表現為甲狀腺顯著腫大、血清中甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)明顯升高,病理上以正常的甲狀腺濾泡結構被廣泛浸潤的淋巴細胞、漿細胞及其淋巴生發中心代替為特點[1-2],病因可能與遺傳因素、高碘飲食、環境因素等相關。目前,HT的治療主要采取激素療法、免疫療法、生活方式的干預、手術治療等方式以緩解癥狀,療效肯定,但存在局限性與較多的不良反應。中藥復方在降低自身抗體滴度、改善臨床癥狀、減少不良反應上有著獨特的優勢,更能延緩病情進展?，F總結中藥復方治療橋本甲狀腺炎的數據挖掘、網絡藥理學、作用機制研究和臨床研究情況,以推廣中藥復方治療橋本甲狀腺炎的應用。

1 數據挖掘

目前,針對HT的中醫藥相關數據挖掘研究已較為全面,可為臨床方藥選用提供參考。司富春等[3]通過對中國知網等5個數據庫相關文獻進行數據分析,發現HT的病機要素以實證為主,頻次從高到低分別為痰凝、氣滯、陽虛、血瘀等,患者多屬脾腎陽虛、痰瘀互結、肝郁脾虛、痰氣郁結等證,與癭病病機一致;柴胡疏肝散、逍遙散、二陳湯、生脈散、陽和湯等方劑為常用成方,黃芪、當歸、浙貝母、陳皮、玄參、夏枯草、茯苓、淫羊藿等中藥為高頻用藥。對HT甲功正常、甲減或合并甲狀腺結節患者的用藥規律研究發現,甲功正?；颊咭匝a虛、清熱類中藥為主,其中寒性藥構成比高于溫性藥;甲減患者用藥模式常見茯苓-白術、茯苓-當歸、夏枯草-黃芪-甘草,溫性藥使用頻率遠高于寒性藥;合并甲狀腺結節患者用藥以貓爪草、郁金、半夏、穿山龍、橘核、鬼箭羽、山慈菇等散結、活血、消腫類中藥為主,并運用復雜網絡分析組成具有清熱解郁、活血散結功效的治療新方:柴胡、夏枯草、郁金、貓爪草、黃芩、當歸、半夏、陳皮、茯苓、白術、白芍、穿山龍,同時發現一年內中藥累計日劑量(cumulative defined daily doses,cDDD)與HT甲狀腺結節的發生成反比,小于28cDDD 與大于180cDDD劑量組的甲狀腺結節發生率分別為49.4%與28.9%,具有明顯的劑量-反應關系[4-7]。

2 網絡藥理學

近年來,網絡藥理學在中藥機制的研究上應用廣泛,有效彌補了既往中藥研究中單靶點、低選擇性的缺陷[8]。研究表明,四逆散治療HT的核心靶點主要有STAT3、TNF、AKT1、TP53、JUN等,較重要的通路有AGE-RAGE信號通路、腫瘤相關通路、TNF信號通路等,四逆散的主要活性成分槲皮素可能通過槲皮素-AKT1的相互作用在治療HT的過程中發揮主要作用[9]。加味逍遙散(當歸、茯苓、白芍、白術、柴胡、半夏、厚樸、蘇葉)可能通過下調腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、腫瘤壞死因子-β(tumor necrosis factor-β,TNF-β)及促炎因子白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6),調整T輔助細胞1(helper T cells 1,Th1)/T輔助細胞2(helper T cells 2,Th2)平衡,從而相應下調缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor,HIF-1α)/血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA),通過VEGF信號通路參與調控甲狀腺組織中血管新生的生理病理過程,達到治療氣滯痰阻型HT的目的[10]。通過數據挖掘及復雜網絡系統選取的核心組方(夏枯草、黃芪、茯苓、白術、柴胡)可能通過其主要化合物榭皮素、山柰酚、常春藤素、異鼠李素、β-谷甾醇等介導TNF、HIF-1及VEGF等信號通路發揮抗HT的作用[11]。

總體上看,針對HT的中藥復方網絡藥理學研究及相關實驗驗證較為匱乏,仍需挖掘傳統中藥復方的新適應證。

3 中藥復方治療HT的作用機制

3.1 降低甲狀腺自身抗體水平TPOAb及TgAb主要通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用和補體依賴的細胞毒性作用破壞甲狀腺細胞[12-14]。中藥復方具有良好的降低甲狀腺自身抗體的作用,武佳琦[15]將軟堅消癭湯(柴胡、當歸、白芍、茯苓、白術、香附、浙貝母、半夏、夏枯草、桔梗、海藻、昆布等)作用于實驗性自身免疫性甲狀腺炎(experimental autoimmune thyroiditis,EAT)大鼠56 d后,發現大鼠TgAb與TPOAb水平顯著下降,并有效減輕了淋巴細胞浸潤甲狀腺組織,抑制甲狀腺功能減退,起到了治療EAT的作用,同期實驗的金匱腎氣丸組與之療效相似。再如,補中益氣顆粒[16]和益氣養陰疏肝合劑[17](黃芪、白芍、墨旱蓮、鬼箭羽、郁金、玄參等)、乃東黃芪湯[18](夏枯草、北沙參、黃芪、桔梗、山藥、茯苓、枸杞、薏苡仁、枳殼、川貝、當歸、白芍)、芪芍顆粒[19](黃芪、白芍、墨旱蓮、鬼箭羽、郁金、玄參)等自擬方均可使EAT小鼠或大鼠的TPOAb和TgAb水平明顯下降。

3.2 調節Th1/Th2及相關細胞因子平衡Th1/Th2細胞失衡與HT等多種自身免疫疾病相關[20-21]。臨床發現,HT患者甲狀腺組織內以Th1型細胞浸潤及其相關細胞因子表達為主[22]。Th1分泌的干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、IL-2增強了淋巴細胞浸潤,從而破壞甲狀腺濾泡,Th2可分泌IL-4、IL-10等細胞因子拮抗Th1的功能,抑制Th1細胞的活化與增殖[23]。IL-10亦隨著HT患者病情的發展而減少[24]。研究表明,甲炎康泰顆粒(黃芪、柴胡、浙貝母、穿山龍、玄參、山慈菇、郁金、夏枯草、烏梅)可以明顯降低EAT大鼠TNF-α、 IFN-γ、 IL-1α、IL-4和IL-5的表達水平,抑制Th細胞向Th1型的偏移,并避免因拮抗Th1相關細胞因子而產生的Th2細胞因子過度表達,從而調節Th1/Th2的細胞失衡[24]。芪芍顆粒[25]和芪龍散結方[26](黃芪、人參、三棱、莪術、薏苡仁、女貞子、制何首烏、甘草等)均可降低EAT小鼠或大鼠 TNF-α 水平并升高IL-10表達水平,促進Th1/Th2恢復平衡狀態,達到治療HT的效果。香遠合劑[27](香附、遠志、景天三七、鱉甲、玄參、郁金、生牡蠣、黃芪等)則可降低TNF-α水平,抑制Th1過度表達。

3.3 調節Th17/Treg及相關細胞因子平衡臨床研究發現,HT患者血清較正常組Th17水平顯著升高,調節性T細胞(regulatory T cells,Treg)水平顯著降低,存在Th17/Treg細胞失衡[28]。Th17細胞主要分泌IL-17、IL-23等促炎因子,增強機體炎癥反應[29-30],特別是大量的IL-17在HT早期的炎癥進展中起到了重要作用[31-32];Treg可通過直接接觸抑制靶細胞活化,或分泌轉化生長因子(transforming growth factor-β,TGF-β)、IL-10、IL-35 等細胞因子抑制T細胞的活化,起到免疫抑制作用[14]。柴胡軟堅消癭顆粒[33](當歸、茯苓、白芍、白術、柴胡、太子參、陳皮、佛手、香櫞、清半夏、熟地黃、酒萸肉、山藥)作用于肝郁脾虛型HT大鼠,結果顯示大鼠 IL-17 水平降低,IL-10水平升高,Th17特異性標志物RORγt表達顯著降低,且Foxp3蛋白表達增強,促進了Treg分化,從而調節Th17/Treg細胞平衡,起到治療HT的作用。補中益氣顆粒在上述作用外還可顯著增加TGF-β基因表達,高濃度的TGF-β抑制了Th17的分化并促進Treg生成[34]。軟堅消癭顆粒(海藻、昆布、當歸、白術、茯苓、白芍、柴胡等)、益氣解毒消癭方[36](穿山龍、金銀花、夏枯草、連翹、全蝎、生黃芪、炒白術、黃精、柴胡、炙甘草)都可通過類同的作用調節Th17/Treg平衡[35]。

3.4 阻止甲狀腺細胞凋亡HT甲狀腺濾泡破壞的直接原因是甲狀腺細胞凋亡[14],甲狀腺細胞凋亡主要與Fas/Fas-L、Caspase激活、Bax/Bcl-2失衡相關[37-40]。軟堅消癭顆?？梢越档虴AT大鼠低甲狀腺細胞促凋亡蛋白Fas/FasL和Bax的表達,同時增加抗凋亡蛋白Bcl-2,并能通過抑制轉導凋亡信號通路TLRs/MyD88/NF-κB,減少肝郁脾虛型EAT大鼠甲狀腺細胞凋亡,從而減輕甲狀腺組織濾泡細胞的破壞[41-42]。甲炎康泰[24]和消癭合劑[43](夏枯草、浙貝母、澤漆、海浮石、白芥子、土茯苓、玄參、制香附、黨參、北沙參、黃芪、白芍)還可降低Caspase-3的表達,減輕其對Bcl-2的抑制[44]。

4 臨床研究

4.1 現代中醫治療HT方藥經驗臨床醫家的經驗總結及方藥規律研究利于各家學術思想與用藥經驗的傳承。現代中醫多認為HT病起于肝,涉及脾腎,氣滯、痰凝、血瘀為病機要素,本虛標實,常根據HT患者甲狀腺功能情況分為甲狀腺功能正常期、甲亢期與甲減期,多以經典方劑柴胡疏肝散、逍遙散、丹梔逍遙散、龍膽瀉肝湯、二陳湯、腎氣丸、陽和湯為基礎加減用藥[45-51]。上海市名中醫唐漢鈞在治療上以疏肝理氣化痰軟堅為主,兼顧脾胃,基礎組合常以柴胡、郁金、蘇梗、八月札、綠萼梅等理氣疏肝;以黃芪、黨參、白術、茯苓、紅棗、甘草等健脾;以山茱萸、淫羊藿、黃精等補腎扶正,調和陰陽[52]。唐紅教授以理氣消癭湯(黃芪、白芥子、夏枯草、牛蒡子、莪術、白術、香附)治療HT初期肝郁脾虛濕聚而成痰氣互結之證,認為本病后期氣血陰陽俱虛,不可多用破氣散結之藥損傷正氣,自擬健脾消癭湯(黃芪、黨參、白術、茯苓、靈芝、夏枯草、香附、淫羊藿、炙甘草),臨床療效良好[53]。江蘇省名中醫許芝銀認為,HT后期性屬虛寒的有形與無形之痰瘀阻塞經絡,抑遏陽氣,在陽和湯的基礎上創制針對脾腎陽虛型的扶正消癭湯(麻黃、鹿角片、熟地黃、制附片、肉桂、防己、丹參、夏枯草、黨參、黃芪、桃仁、紅花、牡丹皮、赤芍、甘草),臨床療效顯著[54-55]。山東省名中醫藥專家徐云生在對HT這一虛損性疾病的長期治療中,在以上常規基礎方藥中加入桂枝、菟絲子、鹿角膠、龜板膠等藥物制成膏方以便患者日常調治,達到滋補療疾的作用[56]。

4.2 臨床分期治療臨床相關研究多同上述分期開展,但由于本病起病隱匿,出現明顯癥狀時多為甲減期,故以甲減期臨床研究多見。在治療HT甲功正常時多采用疏肝健脾理氣之法,如應用疏肝健脾化痰方[57](柴胡、白芍、茯苓、青皮、橘核等)、疏肝健脾養血湯[58](柴胡、黃芩、太子參、炒白芍、干姜、半夏、鬼箭羽、川芎、熟地黃、當歸、夏枯草、甘草)、調氣清解方[59](柴胡、白芍、當歸、黃芪、生地黃、夏枯草、黃芩、連翹、土茯苓、青風藤、炙甘草)等治療肝郁脾虛證或郁證患者,治療后,患者TGAb、TPOAb水平降低,甲功穩定,相應細胞因子和臨床癥狀明顯改善,有效率明顯高于正常組。同樣,針對甲亢期常用的養陰清熱化痰系類方癭瘤合劑[60](黃芪、麥冬、玄參、知母、浙貝母、白芥子、夏枯草、連翹、菝葜、牡蠣、急性子)、當歸六黃湯[61](白花蛇舌草、黃芩、黃柏、生地黃、浙貝母、夏枯草等)、清癭化痰湯[62](夏枯草、牡蠣、浙貝母、青蒿、鱉甲、知母、生地黃、牡丹皮)等,針對甲減期常用的溫補系類方柴胡桂枝干姜湯合二仙湯[63]、金匱腎氣丸[64]、大補元煎[65]等多是觀察患者自身抗體、甲狀腺功能、證候的改善情況,結果均優于對照組且類同,證明中藥治療HT的有效性與獨特優勢,并提高了臨床行之有效方劑的豐度,但缺少采用經方為主(甲減期除外)進行治療的臨床研究及新的觀察角度。其他如活血散結類方小金丹,可有效改善HT(伴甲狀腺結節)甲狀腺彩超形態和甲狀腺實質彈性,縮小甲狀腺結節[66-67]。

5 討論

綜上,通過梳理近5年相關文獻發現,研究人員及醫家從多個視角研究了中藥復方治療HT的作用,為中藥復方治療HT的獨特優勢提供了證據,一定程度上推廣了中藥復方治療HT的臨床應用。但現有研究仍有一些不足之處,如數據挖掘結果雖較為全面,但未二次應用于臨床,或可加強動物實驗和臨床觀察,與現有中藥治療方案進行療效對比;對方藥的網絡藥理學研究較少且缺乏實驗證據;機制研究集中在降低自身抗體水平、調節Th1/Th2和Treg/Th17及其相關細胞因子平衡、阻止細胞凋亡等途徑上,缺乏新的研究角度,可結合病情分期或從中醫方-證-機制對應的角度開展研究,有創新探索價值;在醫家經驗傳承方面,可在中醫辨證論治的基礎上,進一步精準總結名家特色思想與經驗,在共性的基礎上求特性;在臨床的分期治療中,甲減期的臨床研究居多,這是該病病程特點使然,早期治療確實起到了延緩病期和提高患者生活質量的作用,但早期治療是否對減少惡變、提高長期療效有幫助值得長期臨床隨訪觀察,重視早期診治是中醫既病防變的治未病理念的應用;在現有報道中,不論臨床或實驗研究,所采用的中藥復方大多是自擬方,經典方劑的應用研究值得開展;此外,現有研究主要是中西醫結合治療,采用純中醫藥治療HT、建立一套可推廣的診療模式、研發有效的中藥制劑雖道路漫長但大有發展空間。