納米放療增敏劑在膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展

【摘要】 膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，具有高度侵襲性，預(yù)后相對較差。在膠質(zhì)瘤的綜合治療中，放療是最常用且有效的手段之一。然而，膠質(zhì)瘤對放療的抵抗性以及放療產(chǎn)生的副反應(yīng)仍然是不可避免的問題。近年來，隨著納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，納米放療增敏劑憑借其獨特的理化性質(zhì)，在膠質(zhì)瘤的治療中受到廣泛關(guān)注，為增強放療療效提供了新機遇。本文闡述了納米放療增敏劑在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用，總結(jié)和展望了納米放療增敏劑在應(yīng)用中面臨的挑戰(zhàn)和發(fā)展前景。

【關(guān)鍵詞】 納米放療增敏劑；膠質(zhì)瘤；放射治療；放療增敏策略；藥物遞送

【中圖分類號】 R739.41 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2024）05-0577-04

Recent advances in nanoradiosensitizers for glioma LIU Mingxi， TANG Xianglong， XIAO Hong， LIU Hongyi. Department of Neurosurgery， Nanjing Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China

Corresponding author： LIU Hongyi

Abstract： Glioma are the most common primary malignant tumors of the central nervous system， with high invasiveness and relatively poor prognosis. In the comprehensive treatment of glioma， radiotherapy is one of the most commonly used and effective methods. However， the resistance of glioma to radiotherapy and the side effects caused by radiotherapy are still inevitable issues. In recent years， with the rapid development of nanotechnology in the medical field， nano radiotherapy sensitizers have received widespread attention in the treatment of gliomas due to their unique physicochemical properties， providing new opportunities for enhancing radiotherapy efficacy. This article elaborates on the application of nanoradiotherapy sensitizers in gliomas， summarizes and prospects the challenges and development prospects faced by nanoradiotherapy sensitizers in their application.

Key words： nanoradiosensitizers; glioma; radiotherapy; radiosensitization strategies; drug delivery

基金項目：國家自然科學(xué)基金委員會資助項目（81902535）

作者單位：210029 南京，南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)外科（劉明熙，劉宏毅），研究所（唐祥龍，肖紅）

通信作者：劉宏毅

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是腦部最具侵襲性的腫瘤，影響各個年齡段的個體。目前，放療在膠質(zhì)瘤的綜合治療中發(fā)揮了一定作用，但是由于膠質(zhì)瘤本身的放療抵抗性以及放療所引發(fā)的副反應(yīng)，極大地限制了其對膠質(zhì)瘤的治療效果。因此，如何提高放療對膠質(zhì)瘤的療效成為研究的重點。在過去幾十年里，許多放療增敏策略蓬勃發(fā)展，包括DNA前體堿基類似物、醛脫氫酶抑制劑和DNA修復(fù)抑制劑等^［1-2］。然而，這些傳統(tǒng)的放療增敏劑或多或少都存在一定的局限，其中主要缺陷包括難以穿透血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）、特異性差及循環(huán)半衰期短等，迫切需要在放療增敏領(lǐng)域?qū)で笮碌耐黄啤＝┠陙恚{米技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，為診斷和治療膠質(zhì)瘤提供了新的方法。大量的研究表明，各種納米材料已被廣泛運用以提高放療的療效。納米材料具有獨特的物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)，利用這些納米材料作為放療增敏劑或其載體，能夠在放療中顯示出克服各種現(xiàn)有阻礙的潛力，從而為提高膠質(zhì)瘤的放療敏感性開辟廣闊的前景。本文就納米放療增敏劑在膠質(zhì)瘤中的相關(guān)研 究做一綜述。

1 納米放療增敏劑

納米放療增敏劑是一類基于納米技術(shù)的材料，可以提高腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，從而增強放射治療的效果。納米放療增敏劑作為一種納米材料，具有獨特的物理化學(xué)性質(zhì)，在腦膠質(zhì)瘤治療中表現(xiàn)出顯著的可行性。首先，納米放療增敏劑具有靶向性，能夠通過表面修飾提高BBB穿透率并靶向腦膠質(zhì)瘤，從而提高膠質(zhì)瘤區(qū)域的放射線吸收效率，增強放療的特異性，減少對周圍正常組織的損傷。其次，納米放療增敏劑在血液循環(huán)中具有較高的穩(wěn)定性，可以延長其在體內(nèi)的半衰期，從而增加增敏劑在腫瘤部位的累積。此外，納米材料具有載藥功能，可以作為藥物遞送載體，將傳統(tǒng)的放療增敏劑封裝在納米顆粒內(nèi)，提供額外的保護(hù)層。這不僅減少了增敏劑與外部環(huán)境的相互作用，還防止了其過早分解和失活。最后，納米材料具有多功能性，可以將放療增敏劑與化療藥物、基因藥物和免疫藥物等融合為一個整體，實現(xiàn)多模式協(xié)同治療腦膠質(zhì)瘤，從而極大地提高治療效果。通過充分利用這些獨特的理化性質(zhì)，納米放療增敏劑在腦腫瘤治療中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

2 納米放療增敏劑的分類

納米材料的優(yōu)勢使其處于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的前沿，為腫瘤治療提供了多種可能性。一方面，有些納米材料自身具有放療增敏的性質(zhì)，可作為放療增敏劑從而達(dá)到放療增敏效果。另一方面，納米材料可以作為藥物遞送載體，裝載放療增敏劑、化療藥物、基因藥物等，在實現(xiàn)放療增敏的同時，協(xié)同其他治療方式共同治療腦膠質(zhì)瘤。根據(jù)目前研究表明的納米放療增敏劑的理化特性以及增敏機制，用于膠質(zhì)瘤的納米放療增敏劑主要分為兩大類。第一大類是基于納米材料本身固有的放療增敏特性，可細(xì)分為三小類：（1）高原子序數(shù)金屬納米材料，促進(jìn)輻射能量在膠質(zhì)瘤內(nèi)部積聚，提高放療療效^［3］；（2）金屬氧化物類納米材料，催化過氧化氫生成有毒的羥基自由基，從而增強腫瘤的放療敏感性^［4］；（3）具有放射增敏特性的非金屬納米材料，一些非金屬類物質(zhì)配制成納米顆粒時也具有放療增敏的特性^［5］。第二大類主要涉及利用納米藥物遞送系統(tǒng)與各種治療方式協(xié)同放療增敏，也可細(xì)分為三小類：（1）化療與放療協(xié)同，許多化療藥物如順鉑、姜黃素、紫杉醇等已被證實為放射增敏劑，從而通過多種機制有效增強放療的療效^［6］；（2）基因治療與放療協(xié)同，納米材料介導(dǎo)的基因治療可通過下調(diào)放療耐藥基因來增強放療敏感性^［7］；（3）免疫治療與放療協(xié)同，免疫系統(tǒng)通過積極促進(jìn)照射區(qū)域內(nèi)腫瘤細(xì)胞的破壞，在增強放射治療效益方面起著至關(guān)重要的作用^［8］。

2.1 納米材料本身放療增敏 隨著相關(guān)研究的不斷進(jìn)展，納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域持續(xù)開辟新的視野。大量研究表明，具有放療增敏特性的納米材料可以放大電離輻射能量的沉積，催化活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。此外，它們還具有抑制自噬和DNA損傷修復(fù)的能力，從而增加了腫瘤細(xì)胞對放射損傷的敏感性。

2.1.1 高原子序數(shù)納米材料 高原子序數(shù)納米材料具有X射線衰減特性，當(dāng)放療產(chǎn)生的電離輻射作用于高原子序數(shù)納米粒子時，由光電效應(yīng)所產(chǎn)生的次級電子具有加速DNA雙鏈斷裂的能力，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡^［9］。金納米顆粒和銀納米顆粒是最常見的兩種高原子序數(shù)納米放療增敏劑。Dong等^［10］的研究發(fā)現(xiàn)，金納米顆粒與低劑量放療聯(lián)合應(yīng)用可以與高劑量放療產(chǎn)生幾乎相同的治療效果，表明金納米顆粒具有突出的放療增敏作用。Zhao等^［11］利用一種DNA適配體和納米銀制備了用于膠質(zhì)瘤放療增敏的銀納米顆粒。其中，DNA適配體可選擇性靶向膠質(zhì)瘤，因為它與膠質(zhì)瘤細(xì)胞膜上大量表達(dá)而正常細(xì)胞不表達(dá)的核蛋白具有高度親和力。研究結(jié)果表明，所制備的銀納米顆粒放射增敏比為1.62，顯著提高了膠質(zhì)瘤放療的療效，并將荷瘤小鼠的中位生存期延長至45 d。除此之外，釓也具有放療增敏的能力，Lai等^［12］利用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和金屬釓等成分合成了一種新型釓納米顆粒，該納米顆粒可以在磁導(dǎo)航的指引下穿透BBB并靶向膠質(zhì)瘤，增加其在腫瘤部位的積聚。在荷瘤大鼠模型中，所構(gòu)建的新型釓納米顆粒顯著提高了放射治療的療效，有效抑制了荷瘤鼠腦內(nèi)膠質(zhì)瘤的生長并顯著延長了其生存時間。

2.1.2 金屬氧化物納米材料 氧化鐵納米放療增敏劑是金屬氧化物中較為常見的一種，其放療增敏的主要機制是通過芬頓反應(yīng)實現(xiàn)的。在氧化鐵納米放療增敏劑的催化下，過氧化氫生成高活性的羥基自由基，導(dǎo)致DNA損傷，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡^［13］。Zhang等^［14］設(shè)計了一種氧化鐵納米放療增敏劑，放射增敏比為1.80，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的放療增敏劑；該納米增敏劑放療增敏的機制涉及早期細(xì)胞保護(hù)性自噬的減少和后期鈣依賴性凋亡的增加。此外，Minaei等^［15］利用葉酸配體構(gòu)建了一種放射增敏比為1.62的超順磁性氧化鐵納米顆粒，該增敏劑能促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，增強放療對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，從而改善膠質(zhì)瘤的放療抵抗性。除了氧化鐵納米放療增敏劑之外，許多現(xiàn)有的金屬氧化物也具有放療增敏的作用，其中應(yīng)用較為廣泛的是氧化鑭。鑭是一種稀土元素，可以通過俄歇效應(yīng)增加腫瘤細(xì)胞對放射線的響應(yīng)，從而達(dá)到放療增敏的目的。Lu等^［16］構(gòu)建了一種氧化鑭納米放療增敏劑來增強放療療效，氧化鑭納米顆粒不僅可以刺激活性氧的產(chǎn)生間接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，還可以直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷誘導(dǎo)其凋亡壞死。

2.1.3 非金屬納米材料 除了金屬及其氧化物納米放療增敏劑，一些具有放療增敏特性的非金屬納米材料也可以配制成納米放療增敏劑^［17］。石墨烯能夠通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)DNA損傷、線粒體損傷等途徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Shirvalilou等^［18］制備了一種磁性氧化石墨烯納米放療增敏劑，其能夠在1.3 T外磁場作用下成功靶向膠質(zhì)瘤，與放療聯(lián)合使用時具有明顯的協(xié)同效應(yīng)；該納米放療增敏劑可以將放療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡水平相較單一放療提高2.13倍，具有強大的放療增敏作用。此外，Zhang等^［19］設(shè)計了含有丙戊酸的雙功能介孔二氧化硅納米顆粒，其特異性靶向膠質(zhì)瘤細(xì)胞，并在酸性條件下釋放丙戊酸；與單獨使用丙戊酸放療增敏相比，介孔硅放療增敏劑顯著增強了放療對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。值得注意的是，與其他類型的腫瘤相比，非金屬放射增敏劑在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用不太廣泛，因此進(jìn)一步開發(fā)非金屬納米放療增敏劑治療膠質(zhì)瘤具有重要意義。

2.2 納米藥物遞送系統(tǒng)協(xié)同放療增敏 膠質(zhì)瘤的治療方法是以手術(shù)為主，術(shù)后輔以放療和化療。然而，單一的治療手段難以治愈膠質(zhì)瘤，因此需要整合多種治療方法，實施協(xié)同治療。目前，利用納米材料對膠質(zhì)瘤放療增敏的策略主要包括化療增敏放療、基因治療增敏放療和免疫治療增敏放療。

2.2.1 化療增敏放療 目前，化療是臨床治療膠質(zhì)瘤的主要方式之一，多種化療藥物，如順鉑、姜黃素、紫杉醇和絲裂霉素C等，已被證實為放療增敏劑。但是，這些化療藥物在體內(nèi)半衰期短，難以穿透BBB，而且毒副作用大^［20］。因此，將化療藥物與納米放療增敏劑結(jié)合，實現(xiàn)化療和放療的協(xié)同，是抑制膠質(zhì)瘤生長的有效途徑。Wang等^［21］構(gòu)建了一種腫瘤細(xì)胞膜包裹的裝載紫杉醇的仿生智能納米放療增敏劑，在體外和體內(nèi)研究中都顯示出抑制膠質(zhì)瘤的卓越能力。腫瘤細(xì)胞膜可以通過腫瘤細(xì)胞自我識別的機制，對同型腫瘤精準(zhǔn)識別黏附，實現(xiàn)納米增敏劑向膠質(zhì)瘤部位的定向遷移。紫杉醇可增強微管蛋白聚合和微管穩(wěn)定性，將腫瘤細(xì)胞增殖周期阻滯在G2/M期，從而放大DNA損傷效應(yīng)。此外，下調(diào)的磷酸甘油激酶1可以破壞腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)，達(dá)到協(xié)同增敏放療的目的。阿霉素作為一種常用的化療藥物，也被廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤放療增敏的研究中。Hua等^［22］設(shè)計了一種乏氧響應(yīng)性的包載阿霉素的納米放療增敏劑，該納米制劑通過尾靜脈注入荷瘤鼠體內(nèi)后，在腦靶向肽的作用下穿透BBB并富集于膠質(zhì)瘤區(qū)域。在膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境的乏氧條件下，該納米放療增敏劑可以釋放所包載的阿霉素，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷，增強放療對腫瘤的殺傷作用。

2.2.2 基因治療增敏放療 基因治療是一種創(chuàng)新且高度專業(yè)化的醫(yī)學(xué)方法，旨在將遺傳物質(zhì)精準(zhǔn)地輸送到特定的腫瘤細(xì)胞中，通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，操縱相應(yīng)的生物信號通路來殺傷腫瘤細(xì)胞^［23］。納米材料作為一種遞送載體，可以將基因藥物精確地遞送到靶細(xì)胞中，從而減輕脫靶效應(yīng)。有研究表明，一些特定基因或基因誘導(dǎo)蛋白（如血管內(nèi)皮生長因子、凋亡抑制蛋白、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴張突變基因、表皮生長因子受體等）與放療之間存在明確的聯(lián)系^［24］。例如，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴張突變基因在修復(fù)放療引起的DNA雙鏈斷裂中起著重要作用。因此，應(yīng)用針對該基因的抑制劑可以減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)該基因的表達(dá)，從而增強腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性。Liu等^［25］利用細(xì)胞囊泡設(shè)計了一種基因編輯遞送納米系統(tǒng)，可以在體內(nèi)進(jìn)行谷胱甘肽合成酶重編輯破壞谷胱甘肽的合成，從而通過脂質(zhì)過氧化啟動鐵死亡并增強放療敏感性；該納米放療增敏劑可以有效抑制膠質(zhì)瘤生長，顯著延長荷瘤小鼠生存期。另外，Pang等^［26］利用基因藥物制備了一種可以下調(diào)表皮生長因子受體的納米放療增敏劑，經(jīng)過放療干預(yù)后，表皮生長因子受體蛋白的表達(dá)顯著下降，腫瘤細(xì)胞周期停滯在G1期，且細(xì)胞凋亡顯著增加。因此，基因藥物為增強膠質(zhì)瘤放療療效提供了重要機遇。

2.2.3 免疫治療增敏放療 有研究表明，免疫系統(tǒng)在放射治療中起著重要作用。用免疫藥物刺激機體免疫系統(tǒng)可以降低抑制腫瘤生長所需的放療劑量；反之，當(dāng)免疫系統(tǒng)受到抑制時，則需要更高的放療劑量來抑制腫瘤生長，這足以表明免疫系統(tǒng)可以顯著影響放療的治療效果。為研究免疫治療和放療協(xié)同治療膠質(zhì)瘤的潛力，Chen等^［27］將納米金作為放療增敏劑與免疫原性細(xì)菌外膜囊泡混合，獲得了具有免疫原性的納米放療增敏劑；在所有接受該納米制劑和放療聯(lián)合治療的荷瘤小鼠中，膠質(zhì)瘤生長的抑制作用比單純接受放療的小鼠更明顯。免疫原性納米放療增敏劑的應(yīng)用為膠質(zhì)瘤放療增敏開辟了一條新途徑。此外，已有研究表明，放療可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中免疫檢查點，如程序性死亡受體1/配體1（programmed death 1，PD-1/programmed death ligand 1，PD-L1）的升高。這種升高會使細(xì)胞毒性T細(xì)胞難以正常識別腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生免疫逃避，從而降低放療療效。免疫檢查點抑制劑能夠減少這種免疫逃避，幫助免疫系統(tǒng)更有效地識別腫瘤細(xì)胞，提高放療療效^［28］。Tian等^［29］利用細(xì)胞外囊泡構(gòu)建了一種包載PD-L1 RNA干擾劑的納米遞送系統(tǒng)，該納米放療增敏劑能夠降低膠質(zhì)瘤中PD-L1的表達(dá)，減少免疫逃避現(xiàn)象，從而實現(xiàn)免疫治療與放療的協(xié)同，增強膠質(zhì)瘤的放療敏感性。

3 展望與未來

近年來，納米技術(shù)的發(fā)展為膠質(zhì)瘤的治療帶來了新的希望，特別是納米放療增敏劑在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用展示了顯著的潛力。首先，納米放療增敏劑的主要作用是提高放射治療的效果，通過納米材料的使用，能夠顯著增強放射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷力，未來的研究可以集中于開發(fā)更高效、更穩(wěn)定的納米材料，以進(jìn)一步提升放療增敏效果；其次，靶向遞送是納米技術(shù)在膠質(zhì)瘤治療中的一大亮點，通過表面修飾，納米放療增敏劑可以特異性識別并結(jié)合膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面的特定受體，從而實現(xiàn)精準(zhǔn)遞送，這種靶向遞送能夠顯著減少對正常腦組織的損害，提高治療的安全性和有效性，未來的研究可以致力于提高靶向遞送的精確度和效率，開發(fā)更為智能的納米載體，以實現(xiàn)更為有效的靶向治療；最后，通過將放療、化療和免疫療法等多種治療手段結(jié)合，納米放療增敏劑可以提供更為全面的治療效果，多種治療手段的結(jié)合可以發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效率，減少單一治療方式的局限性，未來的研究將探索更多的組合療法，以實現(xiàn)更高的治療效率和更少的副作用。

4 總 結(jié)

利用納米放療增敏劑增強膠質(zhì)瘤放療敏感性是一個新興的跨學(xué)科領(lǐng)域，涉及多學(xué)科的綜合研究和探索。盡管近年來納米放療增敏劑的研究取得了重大進(jìn)展，但這一領(lǐng)域的探索仍處于初級階段，尚存在許多未解決的挑戰(zhàn)。首先，納米材料的生物安全性和相容性是前提，由于納米材料在血液中具有較長的循環(huán)時間和較低的代謝率，它們在生物體內(nèi)有足夠的時間發(fā)揮毒性作用，因此，應(yīng)致力于提高納米材料的代謝能力，以及研發(fā)易于生物降解的新型納米材料；其次，納米材料作為載體對藥物釋放的精確控制對于保證整個治療過程的收益最大化至關(guān)重要，盡管納米材料具有將藥物運送到腫瘤部位的能力，但藥物的過早或過晚釋放可能會降低治療的有效性，精確控制藥物的釋放仍具有一定的挑戰(zhàn)；最后，膠質(zhì)瘤具有異質(zhì)性，不同類型的細(xì)胞可以在同一腫瘤內(nèi)共存，納米放療增敏劑在腫瘤不同區(qū)域的有效性可能會有所差異，這種腫瘤的異質(zhì)性給納米材料的治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。

總之，納米放療增敏劑在增強膠質(zhì)瘤對放射治療的敏感性方面具有巨大的潛力。然而，為了實現(xiàn)其最大的臨床價值，它們也需要克服一定的困難和挑戰(zhàn)。隨著科學(xué)研究的不斷進(jìn)展，納米放療增敏劑必將在膠質(zhì)瘤治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉明熙負(fù)責(zé)起草文稿、查閱文獻(xiàn)；唐祥龍、肖紅負(fù)責(zé)修改文稿，研究技術(shù)及材料支持；劉宏毅負(fù)責(zé)課題監(jiān)管與指導(dǎo)，文章的審閱及修訂。

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（收稿2024-02-03 修回2024-03-11）