中藥抑菌活性成分及其作用機制研究進展

蔣慶佳 楊放 楊安迪 武英 盧文婷 雷詩懿 吳小林

摘要：由于抗生素的廣泛使用，細菌耐藥性問題日趨嚴重，常用抗生素的局限性不斷顯露。近年來研究表明中藥有效成分具有一定的抑菌效果且不易產(chǎn)生耐藥性的特點，在臨床上廣泛用于呼吸道、消化道等多種感染性疾病的治療。但由于中藥具有多成分、多靶點特點，其細菌作用特點機制可能并不單一，不同的藥物抑菌作用也存在差異。本文對近年來中藥抗菌的主要成分對其抑菌機制進行總結(jié)，同時對中藥逆轉(zhuǎn)耐藥性機制討論，為中藥抗菌研究提供參考。

關(guān)鍵詞：抑菌活性；抗生素；抑菌機制；耐藥性；中藥

中圖分類號：R978.1 ? ? ? ? ? ? ? 文獻標志碼： A

Research progress of bacteriostatic mechanism of traditional Chinese medicine based on chemical components

Jiang Qingjia1， Yang Fang2， Yang Andi3， Wu Ying4， Lu Wenting5， Lei Shiyi1， and Wu Xiaolin4

（1 Chengdu University School of Pharmacy， Chengdu 610106; 2 Chengdu Tianhe Chinese and Western Medicine Conservation Co.， Ltd.， Chengdu 610000; 3 College of Food and Bioengineering， Chengdu University， Chengdu 610106; 4 Chengdu University Journal Center， Chengdu 610106; 5 College of Pharmacy， Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanning 530200）

Abstract ? ?Due to the widespread use of antibiotics， the problem of bacterial drug resistance is becoming increasingly serious， and the limitations of commonly used antibiotics are constantly exposed. In recent years， studies have shown that the active ingredients of traditional Chinese medicine have certain bacteriostatic effect and are not easy to produce drug resistance. They are widely used in the treatment of respiratory tract， digestive tract and other infectious diseases in clinic. However， due to the multi-component and multi-target characteristics of traditional Chinese medicine， the mechanism of its bacterial action may not be single， and the bacteriostatic effect of different drugs may also be different. In this paper， the main components of traditional Chinese medicine in recent years and their antibacterial mechanisms were summarized， and the mechanism of reversal of drug resistance of traditional Chinese medicine was discussed to provide reference for the antibacterial research of traditional Chinese medicine.

Key words ? ?Bacteriostatic activity; Antibiotic; Bacteriostatic mechanism; Drug resistance; Traditional

Chinese medicine

1940年科學家成功提煉出青霉素結(jié)晶用于細菌感染性疾病治療，由此開創(chuàng)了抗生素的“黃金年代”。近百年來，抗生素廣泛應用于傳染性疾病的治療，還用于外科手術(shù)、器官移植等臨床應用，救治了數(shù)以萬計的生命，抗生素的發(fā)現(xiàn)也被稱為20世紀人類有史以來最偉大的發(fā)明之一[1]。

全球每年約有50%的抗生素被濫用、誤用，導致病菌產(chǎn)生較強的耐藥性，并隨著病菌適應各種強效抗生素，超級細菌也相繼產(chǎn)生。為避免細菌耐藥性進一步威脅人民的健康生活，除加強對抗生素的合理應用，尋找更加安全有效的優(yōu)質(zhì)抗生素迫在眉睫。而現(xiàn)代研究表明，中草藥有效活性成分具有一定的抑菌效果，且不易產(chǎn)生耐藥性，甚至還存在逆轉(zhuǎn)耐藥菌的療效[2]，在臨床及科學研究中得到越來越多的重視。單味中藥的組分復雜多樣，其主要活性成分可大致分為黃酮類、生物堿類、有機酸類、萜類和揮發(fā)油類等[3]，都具有一定的抑菌活性，其抑菌活性不同，作用機制有異，圖1。現(xiàn)代藥理學認為藥物主要從細胞壁合成、細胞膜通透性以及干擾核酸蛋白質(zhì)合成等途徑影響細菌的生長，本文就中藥中有效成分對細菌的作用機制及其耐藥性消除機制進行討論，為日后研究提供參考。

1 中藥抑菌特點

抗生素產(chǎn)生耐藥性，其主要原因來自于其抑菌特點。抗生素常見的作用機理主要是[4]：①阻止糖肽交聯(lián)， 抑制細菌細胞壁合成；②引起菌體合成異常的蛋白質(zhì)， 改變細胞膜通透性；③阻止病菌DNA、RNA或者蛋白質(zhì)的合成。另外抗生素作用機制包括4點：抑制細菌細胞壁的合成；使細菌細胞膜通透性改變；抑制或干擾細菌細胞蛋白質(zhì)合成；抑制細菌核酸轉(zhuǎn)錄和復制。而在長期使用抗生素后，敏感菌株不能被殺滅，產(chǎn)生耐藥性。細菌產(chǎn)生耐藥性原因與抗生素抑菌機制相關(guān)，細菌能夠產(chǎn)生水解酶或者鈍化酶，改變抗生素結(jié)構(gòu)，使其喪失抗菌活性，還可以降低細菌外膜通透性或者細菌細胞壁增厚，減少藥物進入。除此之外，細菌在受到抗菌藥物作用時能夠增加主動外排系統(tǒng)或形成生物膜抵御抗生素對細菌的損害[5]。

由于中藥組成是多成分，多靶點，多通路， 綜合發(fā)揮協(xié)同的抗菌效應，體現(xiàn)出全方位抗菌效果的優(yōu)勢。趙妍等[6]研究中藥提取物與單體藥代動力學差異發(fā)現(xiàn)，中藥中復雜的成分能夠影響其有效成分在體內(nèi)的藥動學行為，增加口服利用度。姚姍姍等[7]借助網(wǎng)絡藥理學研究中藥黃連抗菌機制，發(fā)現(xiàn)其發(fā)揮抗菌作用的活性成分多達11種，對應270個作用靶點涉及蛋白、酶、轉(zhuǎn)錄因子和受體等，并且對靶點進行KEGG通路分析發(fā)現(xiàn)黃連抗菌對應靶點不僅能夠影響蛋白質(zhì)合成，還可以間接抑制細菌核酸復制轉(zhuǎn)錄、影響酶的合成及外排泵的功能，促進細菌凋亡，提高機體免疫力等多條通路達到抗菌的目的，即中藥多成分、多靶點、多通路和相互協(xié)同的抗菌作用特點。趙治偉等[8]臨床上采用中藥外洗輔助治療，發(fā)現(xiàn)中藥不但能夠抑制傷口細菌生長，還能夠促進肉芽組織生長、提高機體免疫力，其治療率高達90%。

2 中藥抑菌活性成分

大部分中藥屬于廣譜抗菌藥物，具有高質(zhì)量的抑菌活性。中藥成分繁多復雜，隨著現(xiàn)代研究水平的深入，中藥中的活性成分被不斷提取分離，主要發(fā)揮抗菌作用的活性成分可大致分為黃酮類、生物堿類和有機酸類等。

2.1 黃酮類

黃酮類（圖2）化合物是廣泛存在于自然界的一大類由2個苯環(huán)通過3個碳原子連接而成的化合物。黃酮類化合物具有較好的生理活性，已經(jīng)被用于治療人類心血管疾病、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗菌和抗腫瘤[9]。黃芩中的黃芩苷、黃芩素等豐富的黃酮類化合物具有較好的抑菌效果，臨床上主要用于肺結(jié)核、細菌性痢疾病，還用于調(diào)節(jié)腸道菌群[10-11]。槐米中的黃酮類化合物蘆丁對枯草芽胞桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌具有抑菌活性，且MIC值呈現(xiàn)高敏性[12]。此外，大豆苷、橙皮苷、槲皮素和葛根素等黃酮類化合物都具有一定的抑菌活性。

2.2 生物堿類

生物堿（圖3）是一類含氮的有機化合物，是中藥發(fā)揮藥理作用的重要成分之一，鎮(zhèn)痛、抗菌、止咳平喘、抗癌等作用均與藥物中生物堿類物質(zhì)有關(guān)[13]。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，可分為數(shù)多種類型，如異喹啉類、咪唑類、吲哚類等。現(xiàn)有研究表明，絕大多數(shù)生物堿具有抑菌活性，馬爽等[14]研究顯示有機胺類生物堿麻黃堿對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌都有較好的抑菌活性。生物堿中鹽酸小檗堿對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和枯草芽胞桿菌等多種細菌有較好的抑菌活性，臨床上用于細菌性痢疾等細菌感染類疾病治療[15]。苦參、防己、黃柏、麻黃、烏頭和貝母等中藥中的生物堿同樣具有廣泛的抑菌活性。

2.3 天然有機酸類

天然有機酸（圖4）是從植物中提取分離得到的具有生理活性的一類化學物質(zhì)，中草藥中含有豐富的有機酸類物質(zhì)，如檸檬酸、阿魏酸和綠原酸等。天然有機酸具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗腫瘤的作用，并且天然有機酸還可控制血脂異常，治療代謝性疾病[16]。研究表示，熊果酸、阿魏酸、延胡索酸、琥珀酸、甘草酸、沒食子酸、奎尼酸、綠原酸和咖啡酸等多種有機酸具有廣譜抗菌作用，且綠原酸在低于MIC濃度下仍然能夠有效降低細菌毒性，利于機體免疫功能清除細菌[17]。

2.4 萜類

萜類（圖5）物質(zhì)是所有異戊二烯的聚合物以及它們衍生物的總稱，廣泛存在于高等植物中，是次生代謝物中種類最多的一類[18]。沈思等[19]研究表明，茯苓皮中的三萜類化合物對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌等多種細菌有較好抑菌活性。郭映雪等[20]確定核桃楸外果皮三萜類物質(zhì)的最佳提取工藝，并確定該三萜類物質(zhì)具有較強的抑菌活性。研究表明，益母草二萜類化合物能夠顯著抑制金黃色葡萄球菌，且其抑菌效果與青霉素相接近[21]。萜類物質(zhì)中的二萜化合物，對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽胞桿菌、肺炎鏈球菌和芽胞桿菌等多種細菌具有較好的抑菌活性[22]。

2.5 揮發(fā)油類

中藥揮發(fā)油又稱精油，是一類隨水蒸氣蒸餾的揮發(fā)性油狀液體總稱，具有芳香、矯味、發(fā)汗、安神、抗焦慮和抗抑郁等藥理活性[23]，是芳香中藥中的典型成分。羅勒和紫蘇揮發(fā)油對多種霉菌具有良好的熏蒸抑制作用[24]；丁香揮發(fā)油草果揮發(fā)油、鬼針草揮發(fā)油等對細菌也有顯著的抑制作用。

3 抑菌作用機制

中藥化學成分多樣，都具有較好的抑菌活性，但其作用機制可能并不單一。明確中藥發(fā)揮抗菌活性的作用機制，能夠為臨床治療感染性疾病的用藥提供更廣闊的選擇空間，更好地幫助臨床用藥。

3.1 破壞細菌細胞壁和細胞膜的完整性

中藥中有效成分接觸細菌后，能誘導菌體產(chǎn)生降解細胞壁和細胞膜的酶類，影響細菌滲透壓，導致細菌內(nèi)部電解質(zhì)不斷滲出， 引起菌體固縮、塌陷，甚至是死亡[25-26]。劉昊等[27]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以通過對大腸埃希菌細胞膜造成損傷而增加其通透性，使菌體物質(zhì)大量外滲，進而實現(xiàn)其抗菌活性。潘旭遲等[28]研究發(fā)現(xiàn)檸檬花、茶樹葉和留蘭香葉揮發(fā)油具有較好的抑菌活性，并借助測定電導率與掃描電子顯微鏡觀察法發(fā)現(xiàn)上述3種植物揮發(fā)油中有效成分檸檬烯、1，8-桉葉素和左旋香芹酮主要通過破壞細胞壁和細胞膜，使細胞膜通透性增加，引起胞內(nèi)核酸與蛋白質(zhì)泄漏，抑制細菌生長繁殖， 最終可以導致細菌細胞死亡。郭俸鈺等[29]研究發(fā)現(xiàn)芳樟醇由于疏水作用，聚集在細胞膜上，造成細胞膜表面皺縮，引起細胞膜、細胞壁形成孔洞，導致小分子物泄漏，從而干擾細菌內(nèi)部ATP生成系統(tǒng)的正常運行，破壞質(zhì)子動力，抑制細胞功能特性，并且隨著作用時間的延長，其破壞程度隨藥物濃度的增加而增加。

3.2 抑制蛋白質(zhì)核酸合成

蛋白質(zhì)和核酸是細菌結(jié)構(gòu)的重要組成部分，與細胞生長繁殖密切相關(guān)。婁在祥等[30]對香豆酸和綠原酸的抑菌機制研究發(fā)現(xiàn)，香豆素與綠原酸可以結(jié)合到細菌DNA的鏈上以后，使其雙螺旋結(jié)構(gòu)變得松散，造成了細菌DNA構(gòu)象的改變，從而改變了細菌的各種生理功能，最終導致細菌死亡。李兆亭等[31]采用iTRAQ法測定胡椒單萜類化合物與細菌接觸后一段時間內(nèi)蛋白質(zhì)的變化，發(fā)現(xiàn)胡椒單帖化合物可使維持單增李斯特菌正常生命活動的ATP和蛋白質(zhì)不能及時合成， 從而導致菌體衰亡，并且隨著時間的增加，細菌體內(nèi)差異蛋白質(zhì)數(shù)量逐漸顯著。云寶儀等[32]采用SDS-PAGE電泳法測定結(jié)果顯示在一定時間范圍內(nèi)，可溶性蛋白總量隨著黃芩素作用持續(xù)時間而減少，表明黃芩素可通過影響金黃色葡萄球菌菌體內(nèi)的蛋白表達，發(fā)揮其抑菌作用。

3.3 抑制細菌酶活性

酶是一類重要的生物催化劑，主導著各種生命活動。DNA拓撲異構(gòu)酶是核酸代謝的關(guān)鍵酶之一，參與DNA的復制、轉(zhuǎn)錄等過程。大部分化學物質(zhì)通過影響DNA拓撲異構(gòu)酶的活性進而影響細菌的生理活性。云寶儀等[32]通過紫外吸收光譜對黃芩素作用于金黃色葡萄球菌測定結(jié)果顯示DNA拓撲異構(gòu)酶的活性被受到抑制，并推斷黃芩素作用機制可能是與阻止了DNA拓撲異構(gòu)酶催化DNA斷鏈的再連接，導致核酸合成受阻有關(guān)。汪葉菊等[33]通過瓊脂糖凝膠電泳法研究秦皮素對DNA拓撲異構(gòu)酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)藥物對拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和拓撲異構(gòu)酶Ⅱ均具有明顯的抑制作用。大豆異黃酮能明顯抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和拓撲異構(gòu)酶Ⅱ介導的DNA解旋，且在大豆異黃酮濃度為6.4 ?mg/mL時，可完全抑制拓撲異構(gòu)酶活性[34]。

研究表示，部分中藥中有效成分還可作用于ATP相關(guān)酶類活性，通過影響細胞內(nèi)能量代謝、氧代謝和糖代謝等生命活動，從而對菌體造成損傷，達到抑菌作用[35]。目前研究顯示，絕大多數(shù)化學成分都是通過影響酶的活性，從而對細菌能量代謝產(chǎn)生影響。小檗堿通過上調(diào)與碳水化合物攝取有關(guān)酶系統(tǒng)，干擾細菌的能量代謝來抑制細菌生長，發(fā)揮抑菌作用[36]。有機酸化合物多呈弱酸性，Kpa較小，在細菌內(nèi)部可水解出H+離子，改變細菌內(nèi)部pH，從而使得細菌體內(nèi)酶活性下降，生命活動受到抑制，同時迫使細菌主動釋放氫離子，消耗部分ATP，減緩其生長速度[37]。

3.4 提高機體免疫力

免疫調(diào)節(jié)是體內(nèi)免疫細胞與免疫分子之間，與其他各系統(tǒng)相互協(xié)同調(diào)節(jié)，使機體免疫應答處于穩(wěn)定合適狀態(tài)。當機體受到外來病菌感染時，會同時使得機體識別、清除外來抗原性異物的能力下降，損害機體免疫力。中藥普遍具有抗病毒、抗腫瘤等多種功效，能夠?qū)w內(nèi)的各種因素產(chǎn)生不同的免疫應答，對機體精確地完成免疫調(diào)節(jié)，維持體內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定，從而產(chǎn)生保護作用，提高機體免疫力。同時，中藥成分作用于細菌時，還可以減少毒性因子釋放，更好地保護機體。

4 中藥逆轉(zhuǎn)耐藥機制研究

中藥具有良好的抑菌活性，并且難以產(chǎn)生耐藥性。目前不斷將中藥與抗生素聯(lián)合使用，不但可以達到更好的療效，還可以避免細菌產(chǎn)生耐藥性。

4.1 抑制細菌酶活性

細菌可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類鈍化酶等水解酶或鈍化酶，使抗生素中具有抑菌活性的成分無效。張娟等[38]對多種中藥作用于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌耐藥性消除研究顯示，五倍子、烏梅和黃芩等多味對大腸埃希菌的耐藥消除效果較好，且耐藥性消除后，敏感性顯著提高，具有穩(wěn)定遺傳特性。曹敏等[39]研究發(fā)現(xiàn)，蘆薈大黃素、苦參堿、克拉維酸和木犀草素等7種中藥化學成分對β-內(nèi)酰胺酶有明顯的抑制作用，其抑制效果隨濃度的增加而增加。7種單體分別聯(lián)合頭孢他啶、頭孢噻肟等5種常用抗菌藥物聯(lián)用時，能夠抑制β-內(nèi)酰胺酶活性，增加抗菌藥物活性。

4.2 消除耐藥質(zhì)粒

細菌的耐藥性主要是由耐藥質(zhì)粒上的耐藥基因控制，消除耐藥質(zhì)粒，能夠提高耐藥菌對抗生素的敏感性[40]。汪東海等[41]采用堿裂解法檢測黃芩苷作用后質(zhì)粒消除率維持在37.5%，能夠恢復菌株對慶大霉素和環(huán)丙沙星的敏感性。鹽酸小檗堿、蘆薈大黃素和姜黃素等多種中藥對耐藥質(zhì)粒都具有消除的作用[42]。

利用外部途徑對耐藥質(zhì)粒的消除是現(xiàn)階段主要的控制途徑。目前消除耐藥質(zhì)粒的方法較多，包括物理消質(zhì)法、化學消質(zhì)法等，但采用中藥消除耐藥質(zhì)粒的方法安全性更高，能夠用于人體，且可供選擇的中藥種類多，經(jīng)濟實惠[43]。

4.3 影響細胞膜通透性

現(xiàn)有研究表示，細菌產(chǎn)生耐藥性后，細菌外膜通透性降低或是細胞壁增厚，從而減少抗菌藥物的進入，降低細菌敏感性。張凱睿等[44]以AKP活性作為檢測細胞壁完整性的指標，其實驗結(jié)果顯示地榆正丁醇部位提取物可破壞多重耐藥大腸埃希菌的細胞壁，提高菌體細胞膜的通透性。匡秀華等[45]研究發(fā)現(xiàn)通過測定電導率發(fā)現(xiàn)，黃藤素能使細菌細胞壁變薄細胞膜通透性增大。

4.4 抑制耐藥菌外排泵

外排泵是細菌細胞膜上的一類蛋白質(zhì)，能夠?qū)⒖咕幬锉贸霭猓毦嬖谥烊坏耐馀畔到y(tǒng)，與耐藥性形成密切相關(guān)。周帆等[46]研究表示黃連素可能通過下調(diào)外排泵基因的表達量抑制細菌多重耐藥性。潘夕春等[47]研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能夠抑制多藥外排泵轉(zhuǎn)運子AcrB的表達，減少藥物外排，增加抗菌藥物在細菌體內(nèi)積聚。研究表明，黃芩苷能夠結(jié)合大腸埃希菌多藥轉(zhuǎn)運蛋白AcrB抑制其外排活性，并且與其他外排抑制劑相比，黃芩苷具有天然價廉和來源廣泛等優(yōu)勢，有望成為新的AcrB外排泵抑制劑，對于治療耐藥菌引起的疾病有著重大意義[48]。

4.5 抑制生物被膜形成

生物被膜是多細菌在生長過程中附著于固體表面而形成的特殊生物結(jié)構(gòu)[49]。生物被膜能夠阻止抗菌藥物進入細菌體內(nèi)，從而導致細菌產(chǎn)生耐藥性。張凱等[50]研究表示，和厚樸酚能夠影響生物被膜形成的相關(guān)基因表達量來抑制大腸埃希菌生物被膜的形成，且其不同濃度下對于生物被膜的影響途徑不同。宮海燕等[51]研究表示長葉薄荷酮能夠下調(diào)LuxS基因，從而影響耐藥大腸埃希菌的生長與生物被膜的形成。解光艷等[52]利用i TRAQ技術(shù)測定結(jié)果顯示1/2×MIC抑菌濃度黃芩苷通過對細菌蛋白表達產(chǎn)生影響來干預大腸埃希菌生物被膜的形成。黃芩苷和鹽酸小檗堿等常見中藥有效成分都能夠通過下調(diào)相關(guān)基因從而阻止細菌產(chǎn)生生物被膜[53-54]。

5 討論

20世紀抗生素的發(fā)現(xiàn)與應用使得人們在感染類疾病的治療上取得了質(zhì)的突破。而由于耐藥菌株的出現(xiàn)，有效抑菌率不斷下降，甚至衍生了超級細菌，加大了治療難度。現(xiàn)代研究不斷明確中藥抗菌機制，并且其抗菌機制也并不單一，能夠通過多成分、多靶點協(xié)同發(fā)揮抗菌作用。目前研究顯示，中藥主要通過影響細胞膜與細胞壁完整性、抑制核酸蛋白質(zhì)合成、影響酶活性多種途徑達到抑菌效果。相較于常用抗生素，中藥有效成分具有廣譜抗菌、高質(zhì)量抑菌活性、難以出現(xiàn)耐藥性，甚至可以逆轉(zhuǎn)某些耐藥現(xiàn)象等多項優(yōu)勢。中藥活性成分在發(fā)揮抑菌活性的同時，還能夠有效對細菌外排泵、耐藥質(zhì)粒等結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用，減少細菌耐藥性，增強抑菌率。面對抗菌藥物對耐藥菌治療難度增大，開發(fā)全新抑菌藥物周期長的背景下，加強中藥對耐藥菌作用機制的研究，推動臨床中藥與抗生素聯(lián)用，對于細菌感染性疾病的治療具有重大意義。除此之外，現(xiàn)有研究多為體外抑菌，目前雖已有借助網(wǎng)絡藥理學搭建“疾病-基因-靶點”通路模型，來探求中藥在機體內(nèi)的作用機制和途徑，但對于藥物或者單體在消化道內(nèi)抑菌活性強度是否發(fā)生變化等情況仍存在疑問，值得進一步地思考。

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