罕見病立法國際比較與啟示
——基于“適度保障”和“傾斜保障”原則的法律制度構建

婁 宇 王逸倫

（中國政法大學 北京 100088）

全球范圍內已發現的罕見病種類超過1萬種[1]，受罕見病影響的人口數量估計在2.6億至4.5億之間[2]。截至2020年年底，我國已知的罕見病種類為1400余種[3]，據估計，我國罕見病患者已超過2000萬人[4]。罕見病常常具有遺傳或先天性的起源，在患者出生或幼兒期就對其健康產生嚴重影響，罕見病防治對患者、醫生、衛生保健提供者、立法工作等均構成重大挑戰。

防治罕見病涉及醫學、統計學、社會學、經濟學和管理學等多個方面的技術與博弈，但目前典型的公共衛生方法通常是為應對常見的疾病或傾向于應對聚集性疾病而設計[5]，對罕見病的針對性不強。盡管我國各相關部門在罕見病防治方面已經采取積極措施并取得了一定成效，但目前的罕見病防治政策相對分散且缺乏整體頂層設計。如何利用有限資源在激勵新藥研發的同時提高藥物的可及性與可負擔性，亟須規范層面上的共識。

為解決罕見病患者群體的需求而制定的法律可能因國家和地區而異，但美國、歐盟、日本以及部分發展中國家都已經以立法的方式針對罕見病提出了涵蓋孤兒藥生產審批、藥品供應、醫療保障等多方面的規則與措施，使其醫療保健系統可以適應罕見病患者需求，這些國家和地區在罕見病立法上的努力與成效可以為我國帶來一些啟示。為有效保障罕見病患者健康權益，中國應結合本國國情，基于“適度保障”和“傾斜保障”原則構建統一的罕見病患者保障體系，在考慮資源有限性和分配合理性的同時，更具針對性與精準性地出臺用于特定群體的支持政策，兼顧罕見病患者和孤兒藥制藥商利益，依靠立法尋求“社會最大公約數”，以法治約束力推動相關主體協調合作，形成制度合力。

有鑒于此，本文將從罕見病與孤兒藥認定、藥品供應、費用籌集、醫藥服務四項結構性內容出發，比較分析罕見病立法的現狀以及中國未來立法的方向，為我國罕見病立法提供經驗借鑒。

1 罕見病與孤兒藥的認定

在法律中明確罕見病和孤兒藥的定義是罕見病立法中的門檻問題。罕見病診療和孤兒藥研發通常面臨市場較小、成本高昂的挑戰，明確定義不僅可以更好地劃定受益人范圍，確保將有限的資源和支持專門用于罕見病患者，還能為規范罕見病藥物的研發與審批過程提供法定前提。在定義層面對發病率較高的罕見病傾斜、明確孤兒藥的認定方式有利于制藥商得到更具針對性的激勵，為罕見病患者能夠更安全有效地接受治療、獲得藥物提供最基本的前提。

1.1 罕見病的法定標準

1.1.1 域外立法中對罕見病的定義。國際上定義罕見病有兩種方式，分別是以美國為代表的按照確切人數進行定義和以歐盟為代表的按照患病比例定義罕見病。美國的《罕見病法案》（Orphan Drug Act）將罕見病定義為每年患病人數低于20萬人的疾病[6]；歐盟第141/2000號法令則將其定義為（在歐盟地區）患病率低于萬分之五的疾病[7]。

相比于立法中孤兒藥界定的缺失，以阿根廷、秘魯、巴西為代表的一些對罕見病有專門立法的發展中國家在其法律中也都把明確罕見病定義作為最首要任務。阿根廷的第26689號立法將人口中患病率等于或低于兩千分之一的疾病定義為罕見病[8]；秘魯的第29698號法令將罕見病定義為那些具有致命或慢性殘疾危險、患病率在每10萬人中少于1人的疾病[9]；而根據巴西衛生部出臺的《罕見病患者綜合護理政策》，罕見病被定義為每10萬人中受影響的人數不超過65人的疾病[10]。

目前國際上對罕見病的界定尚無統一標準，但在法律上明確罕見病范圍的界定對精進罕見病診療、實施罕見病藥物激勵政策以及將罕見病藥品納入基本醫療保險藥品目錄具有重要意義已成共識，是各國罕見病體系化立法的第一步。

1.1.2 我國立法中對罕見病的定義。我國對罕見病的定義經歷了從嚴格比例標準到動態目錄，再到適度比例標準的形式，體現了平衡經濟發展水平與保護罕見病患者的考量。過往實踐表明，過于嚴格的定義可能會使許多罕見病患者因為達不到定義標準而無法享受合理的診療與報銷優惠，相比于其他病患，其健康權與平等權將大打折扣。因此，確立適當的罕見病定義應當在平衡經濟利益的同時，兼顧傾斜保障原則與公平性問題。

我國第一個罕見病定義在2010年由中華醫學會遺傳病學分會發布，將患病率低于1/500000或新生兒發病率低于1/10000的疾病劃定為罕見病[3]，明顯低于世界其他國家的標準，許多國際上公認的罕見病都因為人數超標而無法被包含在內。這導致面對臨床樣本極稀少的罕見病時，我國沒有能力提供有效醫療服務；而那些人數較多、在國際上已有穩定藥物和治療方案的罕見病又不符合我國對罕見病的定義，以至于患者無法適用罕見病的相關優惠政策而獲得醫療救助。我國雖然自2010年起逐步認識并研究罕見病，但由于未能合理界定概念，有關罕見病診療與保障的政策與資源難以高效實施與分配。

鑒于實踐中的困境，自2018年開始，國家衛健委等部門以目錄方式界定罕見病病種范圍并進行動態更新，這也是我國現階段在實踐中認定罕見病的唯一標準。從極為嚴格的標準到動態目錄形式的轉變有利于將重點罕見病優先納入保障范圍，這在一定程度上體現了對“不罕見”的罕見病群體的傾斜保護。但是，目前這種缺乏統一標準的定義方式也逐漸無法滿足我國罕見病診療的需求，隨著我國罕見病診療水平和罕見病流行病學數據的不斷完善，一個更加固定且能讓更多的罕見病患者受益的定義標準愈發必要。

根據我國《第一批罕見病目錄》和《中國罕見病醫療保障城市報告2020》，在已被納入名單的121種罕見病中，患病人數超過1萬人的僅有6種（分別是高苯丙氨酸血癥、遺傳性低鎂血癥、脊髓性肌萎縮癥、亨廷頓舞蹈病、法布里病、糖原累積病II型）[11]，累計人數約20萬人，其中患病人數最多的是約有134000人的高苯丙氨酸血癥。這與我國已知的1400余種罕見病和2000萬罕見病群體相比，患病人群非常集中?；诖?，我國應根據現有醫療水平，發揮傾斜保障與適度保障原則的引領作用，確保罕見病患病人數門檻不會將那些較為普遍的罕見病類型排除在外，并對患病人數較多、治療需求較為迫切的罕見病類型給予重點保障。

過于嚴格的罕見病定義會阻礙患者尋求有效醫療，但過于寬泛的罕見病定義則會造成過重的政府負擔，也不利于資源集中于真正值得傾斜的群體。確定一個適當的罕見病定義對于配置資源和保護患者健康權益具有重要意義。在最新發布的《中國罕見病定義研究報告2021》中，中國嘗試使用與國際上已有標準類似的方法將罕見病定義為新生兒發病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人數小于14萬人的疾病。雖然相較于發達國家這一標準仍顯謹慎，但這一界定標準目前只是一種行業風向，其可行性仍需時間印證，也還尚未上升為立法內容。

基于我國人口總數、罕見病患者數量和國家醫療資源承受能力等因素，在未來的立法中，可以根據更新后的數據進一步調整罕見病定義標準，對患病人數較為集中的罕見病進行一定傾斜，優先考慮那些患病率或患病人數較高的罕見病類型。在資源有限的情況下，確保重點患病人群能夠得到醫療救助和資源支持。

1.2 孤兒藥認定的法定標準

1.2.1 域外立法中對孤兒藥的定義。世界范圍內，在立法中對孤兒藥有明確定義的國家和地區以美國、日本、歐盟以及秘魯為主。其中，美國于1983年率先頒布《孤兒藥法案》，首次明確了孤兒藥這一概念；日本于1993年在《藥事法》中加入了孤兒藥的相關內容；歐盟在1999年出臺的第141/2000號法令中對孤兒藥進行了詳細定義與解釋；而秘魯則在2019年頒布的第29698號法案中規定了孤兒藥的認定方式。

這些國家對孤兒藥的定義都包含適應癥的嚴重程度和該藥物能否滿足未滿足的醫療需求這兩方面內容。這意味著，孤兒藥必須針對危及生命或導致長期衰弱的情況，以及該適應癥不具備其他治療替代方案，且該藥品能產生顯著的臨床益處，這已經在各國立法中成為共識。但在前述基礎上，孤兒藥的認定標準會在面對患病率或投資回報標準的挑戰時進一步產生分歧。

具體而言，美國、歐盟和秘魯對孤兒藥的定義標準還包括判斷該藥物是否專為“提供罕見疾病或病癥治療”而研發[7,9,12]。而美國和歐盟除了要求孤兒藥適用于罕見病治療，還進一步增加了收益層面的限制。在美國的《孤兒藥法案》中，孤兒藥還需要滿足“其在美國的銷售收益無法覆蓋開發成本”這一條件[13]。類似地，歐盟在第141/2000號法令中對孤兒藥的判定標準之一則是“如果沒有獎勵措施，該醫藥產品在歐盟境內的稅后（預期）收益不足以彌補研發投入”[7]。

從結果上來看，這些法案出臺之后的成效十分明顯。1983年前，美國市場中的孤兒藥只有38種，而自《孤兒藥法案》通過以來，截至2022年，美國食品藥品監督管理局（以下簡稱FDA）已經通過了802次的孤兒藥上市批準[14-17]。在日本，1994年以前僅有40種孤兒藥，《藥事法》修訂后僅10年，就有針對96種罕見病的167種藥品進入市場[18]。歐盟目前也已經根據法規標準批準上市了超過200種孤兒藥[19]。各國具體定義標準雖不完全一致，但可以看出，在立法中明確孤兒藥的概念有助于促進孤兒藥研發，對提高罕見病診療水平、惠及罕見病患者發揮了顯著作用。

1.2.2 我國立法中對孤兒藥的界定。明確孤兒藥定義可以優化資源分配，有助于更具針對性地支持制藥商進行孤兒藥的研發，對罕見病藥品供應與保障罕見病患者權益具有重要意義。然而，目前我國尚未在任何法律或官方文件對孤兒藥提出或發布定義標準。孤兒藥這一詞語往往只是伴隨出現在符合《第一批罕見病目錄》定義的罕見病治療方法中，以列舉的形式出現。由于孤兒藥認定標準上的空白，我國罕見病患者獲得藥物的機會和我國孤兒藥的自主研發能力都大大受限。

據統計，直到2020年，我國對孤兒藥的認定平均滯后于美國8.9年、日本5.3年，整體上落后于我國經濟與技術發展水平。這導致即使相關法規、政策越來越多地關注到罕見病診療的特殊性，由于“門檻”缺失，我國孤兒藥認定與審批工作的效率依然不高，在2017年至2020年間僅有20款孤兒藥獲批投入使用[20]。

為了彌補孤兒藥認定存在的明顯滯后性與缺乏直觀標準等不足，建議結合“適度保障”和“傾斜保障”的原則，根據我國實際情況，在立法中對孤兒藥進行更體系化的定義。

首先，基于“適度保障”的原則，在明確定義時應考慮到國家經濟發展水平是否足夠對該標準下的孤兒藥研發給予支持。正如國際上已有共識的標準，孤兒藥的認定環節必須包含其是否針對危及生命或導致長期衰弱的情況且具有臨床不可替代性（或顯著的臨床益處）這兩方面的審查，否則很可能出現政府赤字和申請過濫的現象。在此基礎上，為確?；疾∪藬迪∩俚暮币姴』颊叩玫礁嚓P注，我國在對孤兒藥的定義中應當體現對罕見病群體的傾斜保障，即明確孤兒藥必須適用于罕見病，而不必將那些病情雖然嚴重但患病人數較多、沒有政策支持制藥商也會主動研發的藥物也納入孤兒藥范疇，以鼓勵制藥商研發針對較少患病人數的罕見病藥物。

其次，基于“傾斜保障”的原則，應當鼓勵企業積極投入孤兒藥的研發。歐盟和美國定義中的投資回報標準考慮的是經濟層面，如果企業可以在不接受政府優惠政策的基礎上直接因為生產該藥物而獲利，那么該藥物會被排除在孤兒藥范疇之外。將這樣的標準納入我國對孤兒藥的定義為時過早，既不利于鼓勵制藥企業對孤兒藥研發投入資源，也無益于罕見病患者利益保障。尤其我國仍處于罕見病診療體系化立法的起步階段，將投資回報率作為標準之一很容易違背孤兒藥立法是為解決罕見病患者特殊困境的初衷。

總的來講，在未來立法中明確孤兒藥的定義即明確了制藥商針對罕見病藥物的研發目標，而基于傾斜保障讓孤兒藥的認定標準與患病率（罕見?。煦^不僅可以更好地滿足罕見病患者的醫療需求，也為孤兒藥研發和供應的可持續性奠定了法律前提與基礎。

2 罕見病藥品的供應

藥品供應對于降低罕見病的發病率和死亡率至關重要，是保障罕見病患者健康權的核心問題。目前已有罕見病專門立法的國家大多在藥品研發支持、審批和銷售獨占期這三個方面做出了系統而全面的安排，我國未來的相關立法也應該結合現有經濟發展水平和醫療水平，主要從這三個方面對具有孤兒藥研發能力的制藥商提供有針對性的傾斜支持。

2.1 孤兒藥專項研發支持制度

2.1.1 域外孤兒藥的專項研發支持政策。罕見病患者人數非常有限，孤兒藥的研發往往具有研發成本高、市場規模小、經濟回報率低等特點，所以政府會為孤兒藥制藥商提供傾斜性的研發支持，這類政策多直接體現于資金方面，如減免申請費用、孤兒藥研發撥款以及稅收優惠。

以美國為例，通常情況下，根據《處方藥用戶費用法案》（Prescription Drug User Fee Act），FDA會向藥品制造商收取申請費用，以支持新的藥品批準程序。但這一費用的收取對象并不包括被批準上市的孤兒藥新藥，只要該孤兒藥不同時包括非罕見病適應癥，就可以免收一切申請費用[21]。此外，一些孤兒藥的研發與生產商還可獲得政府提供的研發費用支持。美國聯邦政府以提供撥款并簽訂合同的方式協助支付罕見病藥物開發的成本費用[22]。比如，2021年美國相關部門就批準了針對肌萎縮側索硬化的有關預防、診斷、減輕、治療的研究補助金[22]。

除減免費用和發放補助金外，美國和日本都對孤兒藥的臨床研究費用有著優厚的稅收優惠待遇。孤兒藥在美國和日本分別享有臨床試驗費用25%和15%的稅收抵免[23]。對于制藥商的納稅額來說，稅收抵免要比稅收減免更為優惠，因為它可以允許制藥公司在納稅時將研發中的成本費用作為抵免項直接減除，而不用根據邊際稅率從其應繳納的稅款中計算減少的稅額。

相比之下，歐盟第141/2000號法令中雖然沒有提及研發資助和稅收抵免，但規定了孤兒藥可以獲得成員國獎勵的援助規則，用以專門支持孤兒藥研發[24]。這一獎勵政策與美國和日本的目標相似。

2.1.2 我國孤兒藥的專項研發支持政策。一項研究表明，如果沒有孤兒藥稅收抵免，67種（約33%）的孤兒藥可能不會在過去30年內開發出來[25]。這說明，在研發階段給予制藥公司稅收優惠對罕見病防治和孤兒藥開發具有不可或缺的作用。

稅收優惠可以實現特定的政策目標。目前，為進一步鼓勵罕見病藥物的研發與進口，我國在申請創新藥注冊、支持藥物研發、鼓勵企業加大研發投入、降低罕見病進口關稅等方面已經出臺了一系列針對孤兒藥的稅收傾斜政策，以保障罕見病藥物的可及性。

然而，我國有關孤兒藥優惠稅收政策最大的問題在于缺少法定依據，未能兼顧傾斜與適度。根據《中華人民共和國立法法》第11條，稅率的制定只能通過立法設立，上位法的缺失導致我國現行孤兒藥優惠稅收政策缺乏法定依據，其穩定性和實效性無法得到保障[26]。我國在未來應結合國家經濟和財政狀況將分散的規定進行整合，在立法中為罕見病藥品研發提供更明確的稅收減免方案，以使得相關稅收傾斜政策得以落地。

此外，在明確罕見病及孤兒藥定義后，我國未來關于罕見病的立法中也可以進一步增加有關孤兒藥研發專項撥款和申請費用減免等內容，為有能力且有意愿研發孤兒藥的企業提供力度更大的資金支持。

2.2 孤兒藥上市專項審批制度

2.2.1 域外孤兒藥上市專項審批政策。（1）更短的法定審批時間。罕見病患者通常面臨缺乏有效治療選擇的困境，加速孤兒藥審批和上市的特殊制度可以縮短藥物研發周期，降低研發成本，加快藥物從實驗室到患者的轉化過程，這樣的傾斜政策不僅可以為罕見病患者提供更及時的治療，還能鼓勵制藥公司不斷投入孤兒藥的研發。雖然已有罕見病與孤兒藥立法的國家根據本國國情對批準孤兒藥加速上市的流程規定了不同的實質審查標準，但有必要通過不同制度和手段促進孤兒藥快速進入市場已經在實踐中得到印證。

根據美國FDA規定，FDA需在90天內對其收到的所有孤兒藥認定請求給予回應[27]。而歐盟為了讓罕見疾病患者能夠不受成員國之間的差異和限制影響而平等地在所有歐盟成員國獲得孤兒藥，實施了藥物審批與上市授權分別進行的制度，保障了市場授權過程統一且具有一致標準。其中，藥物審批由歐洲醫療機構的孤兒藥品委員會（以下簡稱COMP）做出，而藥物獲得在歐盟范圍內銷售和使用的批準決定則由歐洲藥品管理局（以下簡稱EMA）下設的人用醫藥產品委員會（以下簡稱CHMP）做出。其中，針對孤兒藥認定申請，COMP必須在收到材料后的90天內發表是否認定的意見。

除了特別針對孤兒藥的更短法定審批時間，美國藥物審批中的快速通道（fast track）和優先審批通道（priority review）也能進一步提高審批效率。雖然不是孤兒藥專用機制，但孤兒藥通?？梢砸驗槠錆M足“用于治療嚴重疾病”和“有潛力解決目前尚未滿足的醫療需求”這兩個標準而得以適用。歐盟的加速審批制度（accelerated assessment）也發揮類似作用，即從治療創新的角度來看，該藥物預計將具有重大公共衛生利益[28]，那么CHMP對其上市審批時間將從常規的210天減少到150天[29]。

此外，FDA中規定的同情使用（又稱擴展性使用）和歐盟有條件的上市許可都在特定情況下允許將開發中的藥品供給某些患有嚴重或慢性疾病但無法獲得令人滿意的治療且無法進入臨床試驗的患者群體[30]。由于罕見病的臨床樣本稀少且通常會對患者生存產生嚴重威脅，這兩種政策也都能從客觀上為縮短孤兒藥的審批與上市時間提供可能。

（2）滾動審核與早期互動。允許滾動審核并在審批的第一階段就與包括高級管理人員在內的審核團隊進行互動，是藥物上市審批常規流程外的一項特殊審批制度。這雖然會耗用更多人力資源，但可以幫助孤兒藥研發方及時獲取專業意見，有助于提高審批效率并且降低制藥企業后續的研發風險。

FDA對孤兒藥上市審批的常規流程與普通藥物并無區別，都分為確定藥理作用和副作用、確定有效性及風險、確定安全性和標簽信息，以及上市后的審查這四個階段[31]。而在常規流程之外，FDA提供的幾種特殊審批制度中，快速通道（fast track）和突破性療法（breakthrough therapy）通常被應用于孤兒藥審批，這兩種特殊制度都允許被審查藥物在記錄早期藥理作用和療效的第一階段就與包括高級管理人員在內的審核團隊進行互動，并對申請材料進行滾動審核[32]。在這樣的交流和反饋機制下，藥品研發方根據需求和不足及時調整、補充材料，有助于及早解決問題，很大程度上避免了后期階段出現重大的審查問題，或出現不利結果時浪費制藥方的前期投入。

此外，FDA和EMA都對孤兒藥審批提供特別協助與指導，幫助申請人了解藥物開發的要求和標準，以確保其質量、安全性和有效性[33]。雖然指導文件不具有法律約束力，但它們解釋了政府在一系列審批主題（包括孤兒藥研發缺口、臨床數據要求等多個維度）上的思考過程。這種與監管機構的特別互動在建立更緊密的合作關系、促進信息共享和技術交流、支持孤兒藥的研發和上市等方面都發揮了重要作用。

（3）特殊通道適用的限制。FDA與EMA提供的幾種特殊審批通道以及同情使用和有條件的上市許可制度雖然可以在很大程度上加速孤兒藥的上市，但這種傾斜性政策必須受到嚴格的限制，否則藥物的穩定性與安全性難以得到保障，最終可能導致制藥商以最快速度回籠了資金，而罕見病患者卻并未獲得符合預期的治療。

對此，美國和歐盟的法規中均明確指出這類藥物只能用于非常嚴重或緊急的醫療需求，并對其可能產生的臨床益處和后續數據收集設定了嚴格要求。為避免出現群體性的或難以預測的安全問題，歐盟還明確要求一年只能上市一次。如果想要繼續獲得許可，制藥商必須在規定的期限內證明該藥物的風險—效益評估結果仍然是積極的[34]。

孤兒藥往往市場規模相對較小而研發成本較大，而且還會面臨臨床試驗數據不足的問題。通過政府在審批時間、有條件提前上市和允許早期互動等方面的政策傾斜可以極大程度降低制藥商的成本，為孤兒藥供應開辟綠色通道。

然而，這種傾斜卻不能過度，藥物監管機構不能為了效率而放棄對藥物安全性的最基本標準，針對罕見病診療的最終目標始終只能是保障患者健康，而非制藥商利益。在開辟特殊審批通道的同時，要求孤兒藥的研發者提供充分的臨床試驗數據和安全性信息，并對特別程序進行嚴格限制，才是安全、有效發展的長久之道。

2.2.2 我國孤兒藥上市專項審批政策。我國孤兒藥研發與審批政策中也包含加快評審時間和增強互動交流的內容，從制度層面向孤兒藥制藥商進行了傾斜。具體而言，在2020年對《藥品注冊管理辦法》的修訂中，罕見病等疾病的創新藥和改良型新藥可以申請適用優先審評審批程序；臨床急需的境外已上市境內未上市的罕見病藥品，符合優先申請條件的，審評時限為70日[35]。而2022年5月公布的《中華人民共和國藥品管理法實施條例(修訂草案征求意見稿)》則進一步提出，應該在對臨床急需的罕見病藥品予以優先審評審批的基礎上加強與申辦者的溝通交流，并建立藥品注冊異議解決機制，妥善處理注冊申請人對技術審評結論的異議，以更好地滿足罕見病臨床用藥需求和申請人的合法權益。

現階段，我國罕見病藥物主要依靠進口，自主研發能力較弱，通過傾斜保障加強孤兒藥認定效率和評審中的互動交流有助于鼓勵更多的本國藥企投入這一領域。其中，加快審批速度可以為我國罕見病藥物的自主研發提供更為優化的環境，提高藥物的研發效率和質量；而在臨床試驗與審批過程中加強與制藥商的交流可以使上市前的批準過程更加透明。如果制藥商能夠在審批的全過程收到反饋，就可以基于審查意見及時調整孤兒藥研發策略、分析哪些步驟的成本仍有降低的可能，最終使得更多罕見病患者受益于新的治療選擇。

這些政策值得肯定，然而在對孤兒藥制藥方提供傾斜政策的同時，也需要考慮我國目前的行政能力和其他配套制度。我國已經盡可能在研發與審批階段為孤兒藥提供便利，但是尚未設立專門的罕見病藥物管理部門。國家藥監局的工作量巨大且缺少專業分工，工作效率和準確性很可能會因此受到影響，從而無法完成立法和草案中對審批時限與溝通機制的要求。我國也沒有像歐美國家一樣對特別適用于孤兒藥的研發與審批的監管程序進行詳細說明，這樣籠統的規定可能會進一步導致政策和規則適用不明，以及臨床數據缺乏安全性與穩定性等問題。

未來我國應在給予孤兒藥制藥商一定研發及審批優待的同時，基于“適度保障”原則在國家藥監局藥品審評中心內建立專門的罕見病工作組，以解決目前存在的工作積壓和專業性不足等問題。促進新藥的開發與審批效率提升，不僅要對制藥方進行激勵，也需要從政府層面確保監管和審批標準的可行性與一致性，才能使各項規則得到良性適用。

2.3 孤兒藥市場獨占權制度

2.3.1 域外孤兒藥市場獨占權制度。市場獨占權是指孤兒藥被批準上市后，可以有一定的市場獨占期，在此期間內，監管機構不能批準同一罕見病適應癥的仿制藥或原研藥。鑒于罕見病的低患病率，相較普通藥物，孤兒藥的市場需求不足，臨床數據不充分，實驗費用較高且成功率低，為避免制藥公司因研發成本難以收回等問題不愿意投資罕見病藥品研發，各國均在立法中明確賦予了孤兒藥一定的市場獨占權。

根據現行法律法規，美國孤兒藥的市場獨占期為7年[36]，歐盟孤兒藥的市場獨占期為10年（兒科孤兒藥可以延長至12年）[37]。這意味著在此期間除極特殊情況，藥品監管機構不能批準用于治療同一罕見病適應癥的仿制藥或原研藥進入市場。孤兒藥市場獨占權制度極大程度地確保了未來利潤。從理論上來講，藥物進入市場前的激勵措施能夠帶來的經濟好處是可計算的，而獨占期內的收益卻并不“封頂”；同樣，研發階段對該藥物是否能獲得實驗上和審批上的成功是不確定的，但孤兒藥申請一旦通過，在獨占期內能獲得更大利潤是確定的。

數據顯示，與不生產罕見病治療產品的公司相比，作為孤兒藥市場獨占權的獲得者的資產回報率比非孤兒藥公司高9.6%[38]。這一極具力度的傾斜政策使研發者的資金得以有效回籠，從而降低了孤兒藥研發的技術溢出效應[39]，其帶來的收益使得制藥商愿意在孤兒藥研發中投入大量時間與金錢，也因此一度成為孤兒藥立法的基石。

2.3.2 孤兒藥市場獨占權制度的隱患。美國和歐盟有關罕見病和孤兒藥的立法已經體系化，但目前有關市場獨占權的規定卻并沒有達到立法預期，甚至帶來了諸多隱患。孤兒藥在獨占期內成為目標患者主要乃至唯一的治療選擇，市場獨占權使制藥公司獲得“超額”利益的同時，限制了患者獲得其他潛在更好或更經濟的治療方法的可能。這不僅導致了患者利益受損，還嚴重阻礙了孤兒藥市場的創新活力。所以，無論是為了罕見病患者可以獲得更好的診療，還是為了良性的市場競爭，都應該對孤兒藥的市場獨占權進行反思，在激勵新藥開發和促進孤兒藥可及性之間找到新的平衡。

由于孤兒藥認定時間不局限于新藥研發階段，美國與歐盟立法都不禁止同一種藥物針對不同病癥重復申請孤兒藥身份以延長獨占期，也不禁止已經上市的藥品通過開發新的適應癥來進行孤兒藥認定。美國《孤兒藥法案》出臺后的30年中，FDA通過的800余次孤兒藥批準中僅包含不到600種藥物，也就是說有三分之一的孤兒藥是通過上述兩種方式獲得了孤兒藥資格，而非新研發的孤兒藥[40]。其中最典型的例子就是某制藥公司研發的Humira。Humira最 初 于2002年被批準用于治療影響數百萬人的類風濕性關節炎。三年后，該制藥公司以青少年類風濕性關節炎只影響了三萬到五萬美國人為由，成功將Humira申請為指定用于治療青少年類風濕性關節炎的孤兒藥。雖然青少年類風濕關節炎的患病人數完全符合對罕見病的定義，但很明顯，Humira并不是“真正的”罕見病新藥。

另一種惡意延長獨占期的方式是“切香腸”，即如果在獨占期內該藥物又被發現還可以治療另一種罕見病，那么制藥商可以在已有的獨占期即將結束時以新的治療用途再次申請孤兒藥資格以延長獨占期。在針對某一種罕見病的孤兒藥審批階段只會有一款藥物成為“勝出者”拿到孤兒藥認定和上市許可。然而，不同制藥公司研發的類似藥物也可能同時或先后參與了該項審批。未能獲得孤兒藥認定的藥物僅僅是在相比之下缺乏臨床優勢或穩定的安全性，并不一定對該疾病毫無作用，以“切香腸”式的方法不斷延長某一藥物的獨占期會使其他藥品研發公司同樣可以用于治療罕見病的藥物始終處于無法進入市場的狀態。

針對這種壟斷，FDA于2020年修改了《孤兒藥實施條例》，并明確規定如果市場上已存在治療同種罕見病的藥品，則申請人必須提交醫學上的合理證據證明該藥品具有臨床優勢（clinical superiority），否則FDA將拒絕授予孤兒藥資格[41]。但隨著醫學的發展，制藥商們也開始通過其他途徑避開法律規制，如縮小適應癥范圍，研制靶向藥物以獲得孤兒藥資格。例如，針對特定癌癥亞型的靶標藥物可以通過將適應癥范圍縮小至具有特定生物標記（如EGFR、ALK陽性等）的患者群體來獲得孤兒藥認定，從而享受相應的孤兒藥激勵政策[42]。

歐盟為應對這一問題則在其第141/2000號法令中提出，如果在第5年結束時可以確定有關藥品不再符合“稅后收益不足以彌補研發投入”這一標準，則該孤兒藥的市場獨占期限縮短為6年[43]。然而，盡管孤兒藥的盈利能力不斷提高，迄今為止，歐盟尚未撤銷任何孤兒藥的市場獨占地位[44]。

2.3.3 我國孤兒藥市場獨占權制度。我國孤兒藥的市場獨占權制度仍處于空缺狀態，只在《中華人民共和國藥品管理法實施條例(修訂草案征求意見稿)》中首次提及了對批準上市的罕見病新藥給予最長不超過7年的市場獨占期[45]。雖然市場獨占期在歐美已暴露出一定問題和缺陷，但從促進罕見病藥物供應的角度來看，市場獨占權作為孤兒藥立法中的基石，最大程度地激勵了制藥商對罕見病藥物的研發，將其納入立法對吸引制藥公司進入孤兒藥市場仍十分必要。但這樣的傾斜規定不應該只滿足一方利益，更不能與罕見病相關立法的目的背道而馳。

市場獨占權制度不應被僵硬適用，在傾斜保護制藥商利益和研發積極性時，不能以罕見病患者無法得到更具針對性和有效性的藥物為代價。鑒于歐美市場獨占期制度所暴露出來的問題，我國在立法時除了規定孤兒藥的獨占期時限這一對制藥企業的傾斜保護之外，還應該吸取經驗教訓，同時基于適度保障原則從收益門檻和適應癥這兩方面加入其他限定因素，以免讓一個本意良好的系統被資本的逐利屬性劫持。

針對該制度被濫用的現象，我國在授予孤兒藥市場獨占權時可以進一步細化規則，將適應癥需求分為兩個方面的客觀標準——目標患者人數，以及適應癥與治療效果的臨床證據。

具體而言，如果該藥所針對的患者總人數（包括符合該藥申請所報適應癥的罕見病患者，也包括該藥在成為孤兒藥之前已作為普通藥物上市時所適用的患者）已超出法律上對罕見病患病率的定義，并已持續盈利，那么其獨占期時間應該被依法限縮。授予其市場獨占權主要是為了彌補用藥人數稀少導致的制藥成本無法回收問題，如果適用該藥品的人群數量與普通藥品沒有太大差異，其盈利數額也已經覆蓋研發成本，那么維持其獨占期也就自然不再與立法目的與意義相符。

加入有關適應癥因素的原因則是在臨床中經常會發生同一疾病因為不同體質而產生不同癥狀的情況。如果在審批時一種藥物可以被證明比已存在的孤兒藥對同一罕見病的不同患病群體或臨床癥狀更有效，即使兩種孤兒藥旨在治療同一種疾病，只要新申請的藥物含有不同的活性成分或治療方法可以使罕見病人群中的某些特定人群明顯更為受益，則該藥物也應當被允許進入市場[46]。這樣的制度并不會取消先申請成功的孤兒藥的市場獨占權，只是讓其獨占權不完全排他。適當放寬對“獨占”的定義有助于幫助罕見病患者有選擇地獲得藥物，也有利于促進研發創新與市場競爭，避免某些藥企利用獨占期制度無限盈利，破壞市場良性發展。

3 罕見病防治的費用籌集

縱觀各國的罕見病立法，除了涉及罕見病藥物的供應（可及性），還需要關注藥物的可負擔性問題。不僅要讓孤兒藥能夠進入市場，還要讓患者用得起，才能切實保護與保障罕見病患者權益。

罕見病防治的費用籌集主要有兩種做法，分別是構建多層次醫療保障體系和通過罕見病專項基金和特殊補貼政策對罕見病防治進行傾斜保障。目前國際上對具體的費用籌集措施并沒有形成共識，所有國家和地區都是隨著國家和社會的發展在摸索中不斷改進具體政策。

3.1 根據社會經濟發展水平構建醫保體系

3.1.1 域外罕見病防治醫療保障制度。由于歷史因素與觀念差異，美國并沒有基本醫療保險，這導致雖然商業保險不得拒絕罕見病患者投保，但除了針對老年人（65歲以上）和殘疾人的Medicare計劃和針對低收入者的Medicaid計劃會對弱勢群體進行專門的傾斜性報銷，其他人群只能依靠商業保險獲得保險保障。美國的藥品定價權幾乎完全掌握在制藥商手中，保險公司和政府無法談判或強制執行某些價格。在這種情況下，一旦病人未繳納醫療保險，或者該藥物未被列入病人參保保險公司的處方藥目錄，病人就無法獲得治療費用的報銷。

相比于美國，自1999年起歐盟公共健康計劃就將罕見病納入其中，歐洲各國都有相應的社會醫保政策，其中以德國最為完善。在德國，聯邦社會保險局和聯邦社會保險辦公室會根據健康質量和效率評估研究所（以下簡稱IQWiG）給出的收益與風險的評估結果共同決定某種藥物能否被納入法定醫保。這之后，國家法定醫保基金聯合會（Gesetzliche Krankenversicherung Spitzenverband）會代表醫?；鹨环脚c政府進行協商與談判，并對醫?；疬M行管理和分配。通常情況下，如果IQWiG報告顯示該藥物沒有替代性產品存在，則每種藥物患者只需自負10歐元且自負年費用不超過家庭年凈收入的2%[40]。這樣分工明確又相互制衡的醫保體系對罕見病醫保的有效運行和利益平衡發揮了重要作用。

3.1.2 我國罕見病醫療保障體系的建立。雖然我國基本醫療保險制度實現覆蓋率95%以上，但目前市場上銷售的罕見病用藥幾乎全部為進口藥，其中被納入醫保的只有不到一半。中國罕見病組織對2019年登記的5810名患者進行的一項調查顯示，成年患者80%的收入都被用于疾病管理，尤其是較落后地區的罕見病藥物支付仍有較大缺口，由此導致的貧困是他們及其家人不可避免的結果[47]。

孤兒藥的可負擔性在中國是一個嚴重的公共衛生問題，但加強罕見病醫療保障仍經常面臨質疑—常見疾病保障水平尚屬有限，再將有限資源投入罕見病防治中是否公平？面對這樣的現實狀況，我國立法者應根據適度保障原則，基于經濟發展水平確定保障罕見病患者權利的范圍與程度。

罕見病藥物治療及保險模式因地制宜，受地區經濟發展水平和政策水平的影響較大，但我國已有部分地區在罕見病防治費用籌集方面取得了明顯成效，其中一些經驗做法值得在更多地區推廣。比如，山西和山東青島均通過多方支付機制將更多的罕見病藥物納入醫保。目前山西罕見病患者個人支付比例控制在6%，極大減輕了患者負擔[48]；而青島還進一步將血友病和BH4缺乏癥納入了城鄉居民大病保險范圍，進一步縮小了罕見病防治的城鄉差距。

參考目前的主流模式并結合國內各省市實踐中具體需求和先進做法，我國應結合各地不同的經濟和醫療水平，堅持適度原則，為罕見病費用籌集提供相應保障。例如，在建立健全罕見病醫保體系的初級階段，我國可以引入分層設計的理念，優先將有長期用藥需求和針對相對常見的罕見?。ɑ疾∪藬党^10000人）的孤兒藥納入醫保體系，再在此基礎上循序漸進、擴大范圍，以免對我國醫?；鹬Ц对斐娠L險。

3.2 罕見病防治專項基金與特殊補貼體系

3.2.1 域外罕見病防治專項基金與特殊補貼政策。建立罕見病防治專項基金和特殊補貼體系可以彌補醫保體系中高成本藥物覆蓋不足和患者支付能力薄弱等問題。

歐盟為此建立了專項基金和合作基金，大多數孤兒藥可以在各成員國得到全額報銷。此外，荷蘭和波蘭等國家為了避免個人支付額過高，還特別設立了“災難性保險”，使包括孤兒藥在內的列入國家報銷清單的藥品不再需要患者共同支付費用，極大減輕了患者負擔[44]。

日本政府則建立了一個穩定的醫療費用補貼體系，將消費稅等財政收入重新分配用于罕見病患者的醫療費用補貼預算之中[49]。根據其2015年出臺的《難治性疾病醫療保健法案》，醫療費用補貼將由地方政府和中央政府共同提供，目前已有331種罕見病的患者得到專項補貼。

3.2.2 我國罕見病專項基金的建立。2009年中華慈善總會的罕見病救助公益基金正式啟動，標志著我國罕見病患者的治療開始獲得專項基金資助，但其能為罕見病患者提供的幫助十分有限，只能惠及極少部分罕見病種的部分病人。為了有效解決罕見病診療資金籌集問題，我國未來可以推廣山西和山東青島經驗，逐漸完善以政府投入為主導的多方共付體系，由政府主導籌資建立罕見病專項基金，整合并引導慈善基金進入罕見病多方支付機制，通過分散支付的方式降低甚至免去患者自付費用。

對罕見病診療給予專項基金支持雖然可以很大程度上保障孤兒藥和其他醫藥服務等的可負擔性，但許多罕見病藥物價格十分高昂且并不具備成熟的臨床數據，為避免發生專項基金赤字危機，我國在設立罕見病專項基金時必須以適度原則為準，結合本國實際經濟情況設計相應的風險保護措施。比如獲得專項基金支持的制藥商必須和付款人基于未來績效或收益簽訂管理準入協議（Managed Entry Agreement,MEA），使藥企和醫保支付方共同承擔財政或治療的不確定性風險，讓患者能夠在特定條件下獲得藥物報銷的同時，優化付款方的預算方案[50]。

近年來，我國已逐漸引入了藥品MEA，只是尚未普及。已有數據表明，MEA中的費用效益評估（Finance Based Analysis,FBA）模式會對較大、富裕的市場提供優勢[50]。我國人口基數龐大，對罕見病診療有著迫切需求，如果可以對MEA應用流程進行標準化和本土化完善，或許可為我國建立健全罕見病多方支付體系提供更好保障。

4 罕見病的醫藥服務

罕見病一大難點問題在于其醫藥服務的提供。由于臨床樣本過少，即使是專業醫生也十分缺乏有關罕見病醫療的培訓，這種專業性的匱乏使罕見病患者的診斷和治療變得困難。所以在制定相關政策時需要重點關注罕見病診療在難度上和一般疾病的區別，盡可能為更準確、及時的診療提供便利，也為醫藥服務向醫療資源貧乏的地區和人群傾斜提供可能。

4.1 發展遠程診療解決罕見病確診難、治療難問題

雖然歐美國家在罕見病相關立法方面已經趨于完善，但在具體的醫療實踐中，門診醫生對罕見病缺乏認識和診斷能力是世界范圍內的普遍現象。針對美國和英國罕見病患者的護理人員進行的一項調查顯示，由于醫生普遍對罕見病的診斷十分生疏，直到第一次誤診后約三年，罕見病患者才能得到正確的診斷[51]。

我國的情況也不容樂觀，根據《2020中國罕見病綜合社會調研》，在38634名醫務工作者中，有近70%的人認為自己并不了解罕見病，更有許多醫生完全沒有參與診療罕見病的經歷，這導致了72.97%的罕見病患者經歷過誤診，平均每個患者需要就診2.97家醫院才能得到確診。而為了獲得更好的就診機會，有67.13%的人必須奔赴遠離家鄉的城市才能得到更好診斷[52]。

從域外情況來看，數據共享和遠程診療機制可以緩解罕見病確診難、治療難的問題。歐洲國家和日本已經建立了完善的罕見病中心網絡，其中以英國醫療網絡中的專家“點對點”會診制度為代表，該制度允許位于不同地區的醫療專家通過視頻會議或遠程連接共享患者的病歷、影像和其他相關信息，并共同討論患者的診斷和治療方案。類似地，在發展中國家中，巴西的罕見病政策也要求依法建立提供基因測試和咨詢的參考治療中心，為罕見病診療中遠程獲取數據提供便利[53]。

信息技術和通信工具的發展使醫療專家之間的遠程會診得以實現，這將有助于醫藥服務向醫療資源貧乏的地區和人群傾斜，減小城鄉診療差距，使更多的罕見病患者獲得更好的醫藥服務。2019年，由北京協和醫院牽頭，于全國范圍內遴選了324家具備罕見病診療能力的醫院組建了全國罕見病診療協作網，一定程度上實現了罕見病診療協作資源共享。未來，我國應重點研究如何將該網絡的雙向轉診和遠程診療制度惠及醫藥資源更加匱乏的地區，實現城市醫院與鄉村醫院多地多點同時在線的協作模式，逐漸提高我國偏遠地區醫務工作者對罕見病的診斷、治療和用藥水平，盡可能將有限的資源覆蓋到更多的罕見病患者群體。

4.2 優化采購政策，緩解購藥難問題

各國通常都會根據不同地區的經濟發展水平向貧困地區提供價格更優惠的藥品，但此類政策往往因為考慮到孤兒藥的高研發成本而將其排除在外。比如，美國國會早在1992年就批準了340B藥品計劃，根據該計劃，制藥公司必須對出售給貧困社區的醫院和診所的藥品進行一定折扣。然而，這些藥物不包括任何孤兒藥，這意味著即使是面向貧困地區的醫院，制藥公司也不需要以折扣價出售罕見病藥品[51]。

我國在應對罕見病患者購藥難的問題上應該吸取美國教訓，既要避免過度傾向制藥商的政策導致其獲取高額利潤的同時卻使罕見病患者一藥難求，還要建立明確的孤兒藥采購優惠政策和管理規范，通過政策保障醫療資源匱乏的偏遠地區可以享受到更加優惠的醫藥服務。

5 結語

綜觀各國在立法中確定罕見病與孤兒藥標準后產生的效果，為更好地為罕見病患者提供診療服務與保障，建議我國未來在進行罕見病立法時也首先明確罕見病與孤兒藥的定義，在認定方面向發病率高的罕見病傾斜，并為孤兒藥能夠更有效率地進入市場提供基礎。

在藥品供應方面，我國應該向有研發能力和意愿的藥企提供政策傾斜，從孤兒藥上市專項審批制度與孤兒藥研發專項支持制度這兩方面建立更加高效的罕見病藥物資格認定與上市審批程序。此外，我國還應該確立孤兒藥市場獨占權制度，并吸取歐美經驗教訓，在規定獨占期時限的基礎上增加目標患者人數和治療效果臨床證據這兩項標準，避免市場獨占權被惡意適用。

政府對罕見病診療的保障制度應當追求實質平等而非形式平等，我國未來在費用籌集和保障水平方面堅持適度原則，根據不同地區的經濟與醫療水平逐步建立符合罕見病防治需要的多層次醫療保障體系和多方支付體系，使罕見病診療與用藥費用能夠更多地被醫保基金和其他保險與救助機制覆蓋。

提高醫藥服務質量乃是目前罕見病診療中的難點，發展遠程診療和優化藥品采購政策可以極大程度解決罕見病臨床樣本稀少和醫生專業性匱乏等問題，并對醫藥服務向醫療資源貧乏的地區和人群傾斜發揮重要作用，以緩解罕見病診療水平參差不齊、經濟欠發達地區罕見病患者求醫求藥無門的現狀。