代謝相關性脂肪性肝病嚴重程度與甲狀腺結節的相關性研究

【摘要】 背景 脂肪肝與甲狀腺結節均為臨床常見慢性疾病，且均與代謝密切相關，然而二者之間是否存在一定的相關性鮮有研究。目的 探討代謝相關性脂肪性肝病及其嚴重程度與甲狀腺結節的相關性。方法 選取2020年12月—2021年12月就診于中國醫科大學附屬盛京醫院的代謝相關性脂肪性肝病患者666例，其中輕度316例為A組，中重度350例為B組，以及同時期的本院健康體檢者330例為C組。研究對象均進行BMI測量、血液檢測及肝臟、甲狀腺超聲檢查。采用多因素Logistic回歸分析探究代謝相關性脂肪性肝病患者合并甲狀腺結節的影響因素。結果 C組研究對象甲狀腺結節患病率（19.70%，65/330）低于A、B組（25.36%，81/316；34.86%，122/350），B組研究對象甲狀腺結節患病率高于A組（Plt;0.05）；B組研究對象中國超聲甲狀腺影像報告和數據系統（C-TIRADS）3類、≥4類比例高于A組（Plt;0.05）；多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡（OR=1.447）、BMI（OR=2.847）、三酰甘油（OR=2.947）、總膽固醇（OR=3.235）、空腹血糖（OR=2.780）、糖化血紅蛋白（OR=3.371）是代謝相關性脂肪性肝病患者合并甲狀腺結節的危險因素（Plt;0.05）。結論 代謝相關性脂肪性肝病患者甲狀腺結節患病率增高；隨著肝臟脂肪變加重，中、重度代謝相關性脂肪性肝病患者甲狀腺結節惡性風險增高；年齡、體質指數、三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白是代謝相關性脂肪性肝病合并甲狀腺結節的危險因素。

【關鍵詞】 脂肪肝；甲狀腺結節；肝疾病；超聲；相關性研究；影響因素分析；沈陽市；Logistic模型

【中圖分類號】 R 575.5 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0067

【引用本文】 白一彤，林連捷，裴冬梅．代謝相關性脂肪性肝病嚴重程度與甲狀腺結節的相關性研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（27）：3392-3396. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0067.［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Both fatty liver disease and thyroid nodules are common clinical chronic diseases that are closely related to metabolism，but there is little research on whether there is a certain correlation between them. Objective To explore the overall and disease severity-specific correlations between metabolic-associated fatty liver disease（MAFLD） and thyroid nodules. Methods This study selected 666 MAFLD patients〔including 316 mild cases（group A），and 350 moderate to severe cases（group B）〕，and 330 health examinees（group C） from Shengjing Hospital of China Medical University from December 2020 to December 2021. All the subjects underwent general anthropometric measurement，blood tests and ultrasound examination of the liver and thyroid. Multivariate Logistic regression was used to explore the influencing factors of thyroid nodules in MAFLD. Results The prevalence rate of thyroid nodules in group C （19.70%，65/330）was lower than that in group A （25.36%，81/316）or B（34.86%，122/350）（Plt;0.05）. Compared with group A，group B had higher prevalence rate of thyroid nodules（Plt;0.05），and higher prevalence rates of C-TIRADS 3 and ≥4 thyroid nodules（Plt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that age（OR=1.447），BMI（OR=2.847），triacylglycerol（TG）（OR=2.947），total cholesterol（TC）（OR=3.235），fasting plasma glucose（FPG）（OR=2.780）and glycated haemoglobin（HbA1c）（OR=3.371） were the risk factors of thyroid nodules in MAFLD（Plt;0.05）. Conclusion MAFLD is associated with increased prevalence rate of thyroid nodules. The risk of malignant thyroid nodules increases with the aggravation of hepatic steatosis（namely progression from mild/moderate to severe）. Age，BMI，TG，TC，FPG and HbA1c are associated factors of MAFLD complicated with thyroid nodules.

【Key words】 Fatty liver；Thyroid nodules；Liver diseases；Ultrasonography；Correlation study；Root cause analysis；Shenyang；Logistic models

脂肪肝是臨床常見的慢性肝病，代謝相關性脂肪性肝病（MAFLD）作為新的命名由國際脂肪肝專家小組于2020年4月正式提出［1］。其診斷標準主要基于超重/肥胖、2型糖尿病或代謝紊亂的證據之一，同時具備脂肪聚集的組織學、影像學或血液生物標志物證據。更改命名后的脂肪性肝病涵蓋范圍更廣，且與“代謝”密切相關。甲狀腺結節（TN）是內分泌系統常見疾病，表現為甲狀腺內部出現1個或多個囊性、實性或混合性團塊。研究發現，30%～67%人群影像學檢查發現TN，高達20%的TN患者術后病理提示惡性［2］。既往研究認為，TN與代謝綜合征密切相關［3］，而MAFLD作為消化系統代謝性疾病與TN的相關性鮮有深度研究。本研究聚焦MAFLD群體，探討該群體TN患病情況，分析二者可能存在的代謝因素交集，擬為進一步研究MAFLD與TN的相關性提供佐證。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年12月—2021年12月就診于中國醫科大學附屬盛京醫院消化內科的MAFLD患者666例，根據《亞太肝臟研究協會代謝相關脂肪性肝病臨床診療指南簡介》［4］，將研究對象分為輕度MAFLD患者316例（A組），中重度350例（B組），以及同時期的本院健康體檢者330例（C組）。納入標準：MAFLD患者符合國際脂肪肝專家小組發布的診斷標準［1］。排除標準：（1）年齡lt;18歲或gt;70歲者；（2）合并急慢性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病等者；（3）患有心腦血管、肺、腎臟、內分泌等其他系統嚴重性疾病者；（4）患有惡性腫瘤者；（5）妊娠期及哺乳期婦女；（6）既往有甲狀腺疾病或正在服用抗甲狀腺藥物者。本研究為回顧性研究，豁免知情同意及倫理審批。

1.2 指標檢測 收集研究對象的臨床資料，包括年齡、性別、身高（m）、體質量（kg）、腰圍（cm），計算BMI。晨起空腹采血，應用全自動血細胞分析儀（日本希森美康XT-2000i）及全自動生化分析儀（日立7600）進行血液檢測，收集白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（HGB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、三酰甘油（TG）、尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體（Anti-TPO）、甲狀腺球蛋白抗體（Anti-Tg）；應用Philips iU22型彩色多普勒超聲診斷儀，使用L13-5高頻線陣探頭，頻率5～13 MHz檢查肝臟及甲狀腺。

1.3 觀察指標 比較三組研究對象的一般資料、血化驗指標，檢測脂肪肝、甲狀腺結節患病情況。

1.4 診斷標準 超聲診斷標準符合《亞太肝臟研究協會代謝相關脂肪性肝病臨床診療指南簡介》［4］，輕度MAFLD：輕度彌漫性細密實質回聲增強，膈肌和門靜脈邊緣顯示正常；中度MAFLD：中度彌漫性細密實質回聲增強，門靜脈邊緣和橫膈的顯示欠清；重度MAFLD：門靜脈邊緣、橫膈和右葉后部的細密實質回聲較差或沒有顯示。甲狀腺結節根據《2020中國超聲甲狀腺影像報告和數據系統（C-TIRADS）指南解讀》［5］進行分類，C-TIRADS 1類：無結節（惡性率=0）；C-TIRADS 2類：良性（惡性率=0）；C-TIRADS 3類：良性可能（惡性率lt;2%）；C-TIRADS 4A類：低度可疑惡性（惡性率2%～lt;10%）；C-TIRADS 4B類：中度可疑惡性（惡性率10%～lt;50%）；C-TIRADS 4C類：高度可疑惡性（惡性率50%～90%）；C-TIRADS 5類：高度提示惡性（惡性率gt;90%）；C-TIRADS 6類：活檢證實惡性。根據2013年國家衛生和計劃生育委員會頒布的成人體質量判定標準，將男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm作為腹型肥胖的腰圍切點［6］。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0進行統計分析。符合正態分布的計量資料采用（x-±s）表示；偏態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示；進行Levene檢驗，方差齊者采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK法；方差不齊者采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用列聯表χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探究MAFLD患者合并TN的影響因素，采用逐步回歸篩選變量。檢驗水準αlt;0.05。

2 結果

2.1 3組研究對象臨床資料比較 本研究共納入996例研究對象。3組研究對象BMI、腰圍、WBC、HGB、ALT、AST、ALP、GGT、TG、UA、TC、FPG、HbA1c、FT3比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；其中A、B組研究對象BMI、腰圍、WBC、HGB、ALT、AST、ALP、GGT、TG、UA、TC、FPG、HbA1c、FT3高于C組，A組研究對象BMI、腰圍、WBC、ALT、AST、GGT、TG、UA、FPG、HbA1c低于B組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；三組年齡、性別、FT4、TSH、Anti-TPO、Anti-Tg比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 3組研究對象TN患病率比較 A組研究對象TN患病率25.36%（81/316），B組研究對象TN患病率34.86%（122/350），C組研究對象TN患病率19.70%（65/330），三組研究對象TN患病率比較，差異有統計學意義（χ2=310.225，Plt;0.05）；其中C組研究對象TN患病率低于A、B組，B組研究對象TN患病率高于A組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。

2.3 MAFLD患者TN患病率比較 年齡≥50歲、女性、BMI≥28.0 kg/m2、男性腰圍≥90 cm、女性腰圍≥85 cm的MAFLD患者TN患病率高于年齡lt;50歲、男性、BMIlt;28.0 kg/m2、男性腰圍lt;90 cm、女性腰圍lt;85 cm的MAFLD患者，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.4 3組研究對象TN C-TIRADS分類比較 3組研究對象TN C-TIRADS分類比例比較，差異有統計學意義（χ2=364.062，Plt;0.05），其中B組研究對象1類比例低于A組，3類、≥4類比例高于A組；C組研究對象1類比例高于A、B組，3類、≥4類類比例低于A、B組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.5 MAFLD患者合并TN影響因素的Logistic回歸分析 以MAFLD患者是否合并TN為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析中差異有統計學意義的變量（BMI、腰圍、WBC、HGB、ALT、AST、ALP、GGT、TG、UA、TC、FPG、HbA1c、FT3）及可能對臨床有影響的因素年齡、性別（賦值：男=1，女=0）、FT4、TSH、Anti-TPO、Anti-Tg（除性別外以上變量賦值均為實測值）為自變量，進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示：年齡、BMI、ALT、TC、GGT、FPG、HbA1c、TG、UA是MAFLD患者合并TN的危險因素（Plt;0.01），見表4；以上述指標為（賦值同上）自變量，進行多因素Logistic逐步回歸分析，結果顯示，年齡、BMI、TG、TC、FPG、HbA1c是MAFLD患者合并TN的危險因素（Plt;0.05），見表5。

3 討論

脂肪肝與TN均是影響我國居民健康的常見病和多發病。2019年我國一項Meta分析指出，亞洲非酒精性脂肪肝（NAFLD）的總患病率為29.62%，且呈逐年上升趨勢［7］。自2020年MAFLD作為新的命名被提出后，其診斷范圍較前有很大不同，而至今尚無針對MAFLD的大規模流行病學調查［8］，推測目前MAFLD的患病率可能更高。超聲作為檢出TN的首選檢查［9］，其最主要的應用價值在于量化評估結節的惡性風險，在臨床診療決策中具有重要價值。近年來研究表明，NAFLD與TN在發病機制、信號轉導通路、中醫學病因病機等方面均可能存在一定的相關性［10］。本研究依據《2020年中國超聲甲狀腺影像報告和數據系統（C-TIRADS）指南解讀》［5］對TN進行分類，并探討TN與MAFLD的相關性，擬進一步分析二者之間可能存在的共同機制。

本研究結果顯示，女性、年齡≥50歲的MAFLD患者TN患病率明顯增加，與既往研究一致［11］，考慮可能存在以下因素：首先，隨著年齡增加，甲狀腺發生退行性改變，進而導致彌漫性代償，出現增生結節。其次，女性受月經期、孕產史影響，雌激素水平增高，其中17β雌二醇與甲狀腺組織中雌激素受體結合，刺激甲狀腺細胞和甲狀腺濾泡上皮細胞增長，進而促進TN形成。2021年一項動物實驗表明［12］，雌激素與雌激素受體α（ERα）結合后，可以降低成脂信號表達，進而降低脂肪酸的合成，最終影響脂代謝，形成脂肪肝。因此，雌激素可能是MAFLD和TN共患的重要影響因素。

本研究結果發現，FPG、HbA1c、BMI均為MAFLD患者合并TN的危險因素，考慮可能與胰島素抵抗（IR）有關。研究發現，IR在TN血流動力學及血管結構構建方面起重要作用，這可能促進TN的生長［13-14］。此外，TN患者甲狀腺組織中胰島素樣生長因子1（IGF-1）高表達，胰島素通過激活IGF-1通路，刺激甲狀腺細胞增殖，亦可以增加TN形成風險。再者，IR患者對葡萄糖的攝取和利用率降低導致胰島素代償性增高，胰島素本身即為促細胞因子，可以促進甲狀腺細胞的增殖生長。已知脂肪可以分解為游離脂肪酸，而游離脂肪酸可減少外周組織對葡萄糖的利用、刺激糖異生，從而促使細胞分泌胰島素。這可能是肥胖、脂肪沉積患者出現IR的主要原因。研究發現，NAFLD患者IR程度與TN的發生呈正相關，當IR指數gt;1時，TN發生風險顯著增高［15］。由此可見，IR作為中間環節，可能在MAFLD患者合并TN的發生中起重要作用。

本研究顯示，TG、TC為MAFLD患者合并TN的危險因素，考慮可能與脂代謝異常相關。近年來研究發現脂代謝異常人群TN患病率明顯增高，且TG是新發TN的獨立危險因素［16-17］。而脂代謝異常已被證實是NAFLD的危險因素。因此脂代謝異常可能介導MAFLD與TN的發生。

研究發現，TSH可與脂肪細胞表達的TSH受體結合，進而誘導脂肪細胞分泌瘦素［18］。瘦素不僅與脂肪肝形成密切相關，還可以促進促甲狀腺激素釋放激素（TRH）釋放，導致體內TSH增高，而TSH主要調節甲狀腺細胞生長與分化，刺激甲狀腺濾泡上皮細胞增生，從而增加TN的發病風險。研究表明，瘦素與IR具有一定的相關性［19］。首先，瘦素主要通過與其受體（Ob-Rb亞型）結合而發揮作用，當瘦素與肝細胞內的Ob-Rb結合后，啟動細胞內信號轉導，Ob-Rb結構內的酪氨酸殘基Tyr1138被JAK2磷酸化，繼而激活信號轉導及轉錄激活蛋白3（STAT3），而STAT3可導致細胞信號轉導抑制物SOCS-3基因表達增加，當SOCS-3過度表達時，可導致瘦素、IR抵抗。其次，瘦素可以通過改變脂肪細胞對胰島素的敏感性，降低肝臟中胰島素受體的結合能力來拮抗胰島素功能。研究發現，瘦素是脂肪肝發生、發展的獨立預測因子［19］。由此可見，瘦素在MAFLD患者合并TN的發生、發展中亦起到重要作用。

綜上所述，MAFLD與TN具有一定相關性，MAFLD患者TN患病率增高；中重度MAFLD患者的TN惡性風險增加，年齡、BMI、TG、TC、FPG、HbA1c是MAFLD合并TN的危險因素。此外，本研究存在一定的局限性：（1）樣本量較小，各組FT3均值均在參考范圍，但組間比較有統計學意義。2021年德國一項研究發現［20］，甲狀腺功能減退可能是NAFLD發病的危險因素。未來可擴大樣本量，進一步研究甲狀腺功能、TN與MAFLD三者之間的相關性。（2）TN受生活環境、飲食習慣、碘攝入量等因素影響［21］，本研究數據來源雖主要集中在遼沈地區，但因本院尚未開展碘測量相關技術，可能存在數據收集方面的偏倚。未來可進行多中心樣本采集，開展尿碘檢測項目，擬為進一步探討MAFLD與TN相關性提供佐證。

作者貢獻：白一彤負責研究設計與實施，收集整理數據并撰寫論文；林連捷、裴冬梅對文章進行整體質量控制、監督管理。

本文無利益沖突

參考文獻

薛芮，范建高. 代謝相關脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介［J］. 臨床肝膽病雜志，2020，36（6）：1224-1227. DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2020.06.007.

TUFANO R P，NOURELDINE S I，ANGELOS P. Incidental thyroid nodules and thyroid cancer：considerations before determining management［J］. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg，2015，141（6）：566-572. DOI：10.1001/jamaoto.2015.0647.

CHEN Y，ZHU C F，CHEN Y C，et al. The association of thyroid nodules with metabolic status：a cross-sectional SPECT-China study［J］. Int J Endocrinol，2018，2018：6853617. DOI：10.1155/2018/6853617.

施漪雯，肖倩倩，范建高. 亞太肝臟研究協會代謝相關脂肪性肝病臨床診療指南簡介［J］. 中華肝臟病雜志，2020，28（11）：915-917. DOI：10.3760/cma.j.cn51113-20201102-00592.

周建橋，詹維偉. 2020年中國超聲甲狀腺影像報告和數據系統（C-TIRADS）指南解讀［J］. 診斷學理論與實踐，2020，19（4）：350-353. DOI：10.16150/j.1671-2870.2020.04.005.

中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會. 成人體重判定：WS/T 428—2013［S］. 中國標準出版社，2013.

LI J，ZOU B Y，YEO Y H，et al. Prevalence，incidence，and outcome of non-alcoholic fatty liver disease in Asia，1999-2019：a systematic review and meta-analysis［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol，2019，4（5）：389-398. DOI：10.1016/S2468-1253（19）30039-1.

LIN H P，ZHANG X R，LI G L，et al. Epidemiology and clinical outcomes of metabolic （dysfunction）-associated fatty liver disease［J］. J Clin Transl Hepatol，2021，9（6）：972-982. DOI：10.14218/JCTH.2021.00201.

中國超聲醫學工程學會淺表器官及外周血管專業委員會. 甲狀腺及相關頸部淋巴結超聲若干臨床常見問題專家共識（2018版）［J］. 中國超聲醫學雜志，2019，35（3）：193-204. DOI：10.3969/j.issn.1002-0101.2019.03.001.

阮小風，張建軍，夏紅梅，等. 非酒精性脂肪性肝病與甲狀腺結節異病同治理論探析［J］. 中西醫結合肝病雜志，2021，31（1）：81-82，89. DOI：10.3969/j.issn.1005-0264.2021.01.023.

KWONG N，MEDICI M，ANGELL T E，et al. The influence of patient age on thyroid nodule formation，multinodularity，and thyroid cancer risk［J］. J Clin Endocrinol Metab，2015，100（12）：4434-4440. DOI：10.1210/jc.2015-3100.

姚宏，胡艷，饒開晴，等. 雌激素-雌激素受體通路影響母雞脂肪肝發生的可能機制［J］. 動物營養學報，2021，33（1）：85-94. DOI：10.3969/j.issn.1006-267x.2021.01.009.

LAYEGH P，ASADI A，JANGJOO A，et al. “Comparison of thyroid volume，TSH，free T4 and the prevalence of thyroid nodules in obese and non-obese subjects and correlation of these parameters with insulin resistance status”［J］. Caspian J Intern Med，2020，11（3）：278-282. DOI：10.22088/cjim.11.3.278.

SEZER S D，YüCEL E E. Does insulin resistance trigger thyroid nodule？［J］. Intern Emerg Med，2021，16（8）：2105-2108. DOI：10.1007/s11739-021-02713-z.

錢巧慧，方琦，郭建，等. 非酒精性脂肪肝患者胰島素抵抗程度與甲狀腺結節的相關性研究［J］. 實用預防醫學，2018，25（6）：717-719. DOI：10.3969/j.issn.1006-3110.2018.06.021.

常星宇，傅松波，湯旭磊，等. 脂代謝異常人群甲狀腺結節檢出情況及相關因素分析［J］. 中華地方病學雜志，2021，40（9）：718-723. DOI：10.3760/cma.j.cn231583-20201117-00297.

王偉. 脂代謝異常人群甲狀腺結節的檢出情況及相關影響因素研究［J］. 檢驗醫學與臨床，2022，19（19）：2704-2707. DOI：10.3969/j.issn.1672-9455.2022.19.030.

TOPSAKAL S，AKIN F，TURGUT S，et al. Serum leptin levels and GHR-d3/fl gene polymorphism in acromegalic patients with thyroid nodules［J］. Adv Clin Exp Med，2017，26（2）：281-286. DOI：10.17219/acem/34793.

JIMéNEZ-CORTEGANA C，GARCíA-GALEY A，TAMI M，et al. Role of leptin in non-alcoholic fatty liver disease［J］. Biomedicines，2021，9（7）：762. DOI：10.3390/biomedicines9070762.

LABENZ C，KOSTEV K，ARMANDI A，et al. Impact of thyroid disorders on the incidence of non-alcoholic fatty liver disease in Germany［J］. United European Gastroenterol J，2021，9（7）：829-836. DOI：10.1002/ueg2.12124.

TIAN C Y，BU Y，JI C L，et al. Iodine nutrition and the prevalence status of thyroid nodules in the population：a cross-sectional survey in Heilongjiang Province，China［J］. Biol Trace Elem Res，2021，199（9）：3181-3189. DOI：10.1007/s12011-020-02442-y.

（收稿日期：2022-10-27；修回日期：2023-03-01）

（本文編輯：宋春梅）