不同新輔助化療方案對人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者免疫指標和腫瘤微環境的影響研究

【摘要】 背景 乳腺癌是臨床常見的惡性腫瘤，嚴重影響女性群體的健康。盡管目前針對乳腺癌的靶向治療體系較完善，但雙靶治療與單靶治療的臨床療效差異尚不明確。目的 探究不同新輔助化療方案對人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性乳腺癌患者免疫指標和腫瘤微環境的影響。方法 收集2017年9月—2021年9月南京醫科大學附屬常州第二人民醫院收治的HER-2陽性乳腺癌患者92例，隨機分為研究組（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇治療，n=46）和對照組（曲妥珠單抗+多西紫杉醇治療，n=46），比較兩組患者臨床治療有效率及有效控制率、炎癥因子水平、免疫學指標改變情況等。結果 治療后研究組患者的臨床有效率、有效控制率均高于對照組（Plt;0.05）。研究組患者治療后外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組（Plt;0.05）；研究組患者治療后腫瘤壞死因子α、干擾素γ、白介素6、白介素8水平均低于對照組（Plt;0.05）。研究組患者治療后程序性死亡配體1（PD-L1）的陽性細胞百分比≥25%、程序性死亡受體1（PD-1）的陽性細胞百分比≥65%均高于對照組（Plt;0.05），叉頭框蛋白P3（FoxP3）陽性細胞百分比≥0.45%低于對照組（Plt;0.05）。結論 曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇的新輔助化療可有效改善HER-2陽性乳腺癌患者免疫指標和腫瘤微環境。

【關鍵詞】 乳腺腫瘤；HER-2陽性；抗腫瘤聯合化療方案；分子靶向治療；雙靶治療；腫瘤微環境；免疫指標

【中圖分類號】 R 737.9 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0049

【引用本文】 裴蓓，成琳，許凌云.不同新輔助化療方案對人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者免疫指標和腫瘤微環境的影響研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（27）：3435-3440. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0049.［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Breast cancer is a common clinical malignant tumor，which seriously affects the health of women. Although the current targeted therapy system for breast cancer is well established，the difference in clinical efficacy between double-target therapy and single-target therapy remains unclear. Objective To explore the effects of different neoadjuvant chemotherapy regimens on the immune indicators and tumor microenvironment in HER2-positive breast cancer patients. Methods A total of 92 patients with HER-2-positive breast cancer admitted to Changzhou No.2 People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from September 2017 to September 2021 were collected and randomly divided into the study group （trastuzumab+patuzumab+docetaxel therapy，n=46） and the control group （trastuzumab+docetaxel therapy，n=46）. The clinical efficiency rate and control rate，the changes of inflammatory factors levels and immunological indicators were compared between the two groups. Results The clinical efficiency rate and control rate after treatment of the study group were higher than those of the control group（Plt;0.05）. The peripheral blood CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ levels were higher and CD8+ levels was lower in the study group than those in the control group after treatment （Plt;0.05），the levels of TNF-α，IFN-γ，IL-6 and IL-8 in the study group were lower than those in the control group（Plt;0.05）. The percentages of PD-L1-positive cells≥25% and PD-1-positive cells≥65% in the study group were higher than those in the control group，while the percentage of FoxP3-positive cells≥0.45% in the study group was lower than that in the control group. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy of trastuzumab + patuzumab + docetaxel can effectively improve the immune indicators and tumor microenvironment of HER-2 positive breast cancer patients.

【Key words】 Breast neoplasms；HER-2 positive；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Molecular targeted therapy；Double target therapy；Tumor microenvironment；Immune index

乳腺癌是臨床常見的惡性腫瘤，也是女性發病率較高的惡性腫瘤，嚴重影響女性群體的健康。人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性型屬乳腺癌分類的一種，具有惡變程度高、進展速度快、侵襲力強、預后差等特點［1］。內分泌治療對此型乳腺癌基本無效，但靶向治療及化療效果較好。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇與曲妥珠單抗+多西紫杉醇是經典的雙靶與單靶新輔助化療方案［2］。既往多項臨床研究結果顯示，對于HER-2陽性的乳腺癌患者，在行乳腺癌根治術前行新輔助治療有可能獲得病理完全緩解（pCR）［3-5］。但在臨床治療中，雙靶治療與單靶治療對HER-2陽性乳腺癌的具體臨床療效差異尚不明確。為此，本研究采用以上2種不同新輔助化療方案治療HER-2陽性的乳腺癌患者92例，探討其對機體免疫指標及腫瘤微環境的具體影響，為進一步明確新輔助化療的療效價值及臨床合理選擇靶向治療方案提供更多依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取南京醫科大學附屬常州第二人民醫院2017年9月—2021年9月收治的92例HER-2陽性乳腺癌患者作為研究對象，采用隨機數表法將患者分為研究組和對照組各46例，擬采用不同方案進行治療。本研究經南京醫科大學附屬常州第二人民醫院醫學倫理委員會審核（201708-03），患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）入組患者依據女性乳腺癌篩查標準［6］診斷為HER-2陽性乳腺癌；（2）至少存在1個可評估或可測量病灶；（3）乳腺癌分期為TNM Ⅱ～Ⅲ期；（4）臨床病史資料完整者。

1.2.2 排除標準 （1）有重度心臟、肝臟、腎臟等器官功能障礙、急慢性傳染病和其他惡性腫瘤者；（2）孕婦或哺乳期婦女；（3）存在周圍器官、組織轉移或遠處轉移者；（4）自身體質易過敏及對研究用藥成分有過敏或禁忌者；（5）預期生存時間lt;3個月者；（6）依從性差者。

1.3 研究方法 將92位患者隨機分為兩組，兩組患者均治療2周期，一個周期為21 d。研究組治療方案：曲妥珠單抗〔上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J2016003，440 mg（20 mL）/瓶〕+帕妥珠單抗〔上海羅氏制藥有限公司，注冊證號S20180029，420 mg（14 mL）/瓶〕+多西紫杉醇〔江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020543，20 mg（0.5 mL）/瓶〕，對照組治療方案：曲妥珠單抗+多西紫杉醇。對照組患者按照曲妥珠單抗起始劑量8 mg/kg靜脈滴注，第2療程以6 mg/kg維持治療；多西紫杉醇以75 mg/m2劑量于60 min內靜脈注射，第2療程同前，嚴密觀察患者體征。研究組患者在對照組患者治療基礎上加用帕妥珠單抗起始劑量840 mg，60 min內靜脈輸注完成，第二療程靜脈輸注420 mg，嚴密觀察患者體征?；颊呓邮苤委熐熬Ｒ幉捎玫厝姿杉?-羥色胺3（5-HT3）受體阻斷劑預防毒副作用；用藥期間嚴密監測肝臟、腎臟功能等。

研究組和對照組均于入組時通過病理活檢采集樣本。聯合治療２周期后實施乳腺癌改良根治術，切除腫瘤病灶及淋巴結，腫瘤組織送至本院病理科進行檢查。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料 在患者入組時收集一般資料，包括年齡、BMI、吸煙情況、月經狀態、TNM分期、淋巴結狀態及組織學分級。其中吸煙連續半年以上判定為有吸煙史；淋巴結分級依據TNM分期中淋巴結狀態分級；組織學分級根據腫瘤細胞分化程度分為G1（高分化）、G2（中分化）及G3（低分化）。

1.4.2 臨床療效指標 依據實體腫瘤療效評價標準（RECIST標準）［7］評價患者治療周期結束后的近期療效，通過計算機斷層掃描等影像學檢測方法評估患者治療效果，（1）完全緩解（CR）：患者腫瘤病灶較完全消失；（2）部分緩解（PR）：患者可測腫瘤病灶直徑總和較治療前降低30%以上；（3）疾病穩定（SD）：患者腫瘤病灶直徑總和減少程度未及PR，增長程度未及疾病進展（PD）；（4）PD：患者腫瘤病灶直徑總和較治療前未明顯降低或增加20%以上。其中臨床有效率=（CR+PR）/總例數×100%；有效控制率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.4.3 腫瘤微環境指標檢測 準備程序性死亡配體1（PD-L1）（丹麥Dako有限公司）、程序性死亡受體1（PD-1）（北京中杉金橋生物技術有限公司）及叉頭框蛋白P3（FoxP3）抗體（北京中杉金橋生物技術有限公司）。通過切片準備、抗原封閉、一抗孵育、二抗孵育、酪酰胺信號放大（TSA）顯色、非共價鍵結合抗體去除、復染封片等操作，最終在全自動免疫熒光分析儀中計算治療前、后腫瘤微環境中PD-L1、PD-1及Fox P3陽性細胞所占百分比。

1.4.4 血清免疫指標檢測 分別于治療前及治療2周后抽取患者空腹狀態下外周血，采用流式細胞儀和配套的試劑盒檢測外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）含量；分離患者血清，采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清中炎癥因子白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）水平。

1.4.5 不良反應 比較治療后2組患者的胃腸道不良反應、皮疹、肝功能損傷和白細胞減少等的發生率。

1.4.6 生活質量評估 根據EORTC QLQ-C30的標準［8］評估兩組患者治療2周期后的情緒、認知、疼痛、疲勞和呼吸狀況。

1.5 統計分析 使用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間對比采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、BMI、吸煙史比例、月經狀態比例、TNM分期比例、淋巴結狀態比例、組織學分級比例比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療效果比較 治療后兩組患者CR、PR、SD、PD比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；研究組患者臨床有效率、有效控制率均高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者血液指標比較 治療前對照組和研究組患者CD3 +、CD4+、CD4+/CD8+、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后研究組患者外周血CD3 +、CD4 +、及CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；治療后兩組患者外周血CD3 +、CD4+、及CD4+/CD8+水平均高于治療前，CD8+T、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平均低于治療前，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者腫瘤微環境指標水平比較 治療前對照組和研究組患者PD-L1陽性細胞百分比≥25%比例、PD-1陽性細胞百分比≥65%比例、FoxP3陽性細胞百分比≥0.45%比例比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后研究組患者PD-L1陽性細胞百分比≥25%比例、PD-1陽性細胞百分比≥65%比例高于對照組，FoxP3陽性細胞百分比≥0.45%比例低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；治療后研究組患者PD-L1陽性細胞百分比≥25%比例、PD-1陽性細胞百分比≥65%比例高于治療前，FoxP3陽性細胞百分比≥0.45%比例低于治療前，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應發生率比較 兩組患者在治療期間胃腸道不良反應、皮疹、肝功能損傷及白細胞減少等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表5。

2.6 兩組患者治療后生活質量比較 治療后研究組患者情緒、認知分數高于對照組，疼痛、呼吸困難、疲勞分數低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表6。

3 討論

國內外流行病學調查發現乳腺癌的發病率呈逐年升高狀態，且有年輕化的趨勢［6］，遺傳、不良的生活習慣、膳食結構的改變、肥胖、精神情緒刺激等均使其發病率增加。GLOBOCAN 2020數據統計分析結果顯示：2020年全球乳腺癌有2 261 419例，占總體癌癥發病率的11.7%，且首次超過肺癌成為全球發病率最高的癌癥；在全球185個國家中，有159個國家乳腺癌的發病率占首位，是女性癌癥患者的首要死因［9-10］。

近年來，隨著基因測序技術的進步與發展，腫瘤微環境概念的提出為癌癥的研究提供了新視野。腫瘤微環境在腫瘤的發生、發展中發揮了重要作用，這種關系可以比作“種子（癌細胞）”與“土壤（腫瘤微環境）”的關系，即“種子和土壤理論”［11］。腫瘤微環境是一個復雜、龐大的微觀生物學體系，是由免疫細胞、炎癥細胞、微血管、腫瘤相關的成纖維細胞及各種細胞因子及趨化因子等組成［12］，與腫瘤的發生、成長及轉移關系密切，兩者相互依賴、相互對抗［13］。在腫瘤的進展中有許多重要的生物學標志，包括持續的增殖信號、抗細胞凋亡、永久復制、血管的新生、侵襲轉移、免疫逃逸、獲得表型可塑等，腫瘤微環境可被視為上述級聯過程的媒介，為腫瘤的成長提供至關重要的鏈接［14］。而慢性炎癥和免疫反應則是腫瘤發生、發展的重要分子生物學基礎。慢性炎癥在腫瘤形成中的分子機制尚不明確，但相關研究顯示長期炎性刺激可能增加細胞發生癌性病變的概率［15-16］，如：慢性肝炎、肝硬化患者罹患肝癌的比例遠高于普通人群［17］；潰瘍性結腸炎患者罹患腸癌的風險高于普通人群近2～7倍［18］。而免疫反應在腫瘤細胞的發生和清除過程中起關鍵作用［19］，尤其是T淋巴細胞介導的細胞免疫。

乳腺癌作為高度異質性的惡性腫瘤，其治療方案主要依據癌細胞免疫組化結果來判定。HER-2陽性乳腺癌是其組織學分級中較差的一種，具有預后差、腫瘤生長速度快、惡性率高、易復發轉移等特點。隨著放、化療技術的發展，乳腺癌已是治療有效率及生存率較高的腫瘤之一，而雙靶治療則是近年來乳腺癌新輔助治療的發展趨勢。曲妥珠單抗作為最早上市的抗HER-2陽性經典用藥，其主要作用機制是抑制癌細胞的HER-2同源二聚體信號通路從而抑制腫瘤細胞的生長［20］，但腫瘤細胞十分狡黠，在自身信號通路被抑制后會啟動其他信號通路幫助癌細胞生長。因此，帕妥珠單抗彌補了曲妥珠單抗的不足，兩者聯合應用可同時抑制同源、異源二聚體的形成，從源頭阻斷信號的傳導［21］。此外，兩者配合可發揮抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC），更好的介導免疫細胞殺傷癌細胞，達到1+1gt;2的效果。研究顯示，IL-6是一種多效細胞因子，與細胞生長、凋亡和增殖等關系密切；IL-8具有致瘤性和促血管生成等作用［22］。TNF-α由巨噬細胞和單核細胞產生，生理情況下對免疫監測和腫瘤抑制具有積極作用，病理增多狀態有促進腫瘤發生和轉移的作用；IFN則是一種具有調節免疫、抗病毒作用的細胞因子，其中IFN-γ有抑制腫瘤細胞生長的作用［23］。本研究結果顯示，接受曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇治療可改善患者炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平，提示該治療方案能有效降低患者炎癥反應，進而降低炎性微環境對腫瘤細胞的促進作用。惡性腫瘤患者的免疫功能紊亂，尤其是T淋巴細胞所介導的細胞免疫。CD3+、CD4+是輔助性T淋巴細胞，具有免疫監測及抗腫瘤作用，而CD8+則具有細胞殺傷及免疫抑制作用，可抑制抗體的合成、分泌［24］。本研究發現，研究組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，CD8+水平均低于治療前，說明新輔助治療可有效提高患者免疫功能，有利于患者恢復。Treg細胞是一類維持免疫穩態、調節免疫平衡的T淋巴細胞亞群，其基因表達譜的核心就是FoxP3［25］。然而，FoxP3表達量越高，癌癥患者的預后就越差［26］。本研究中研究組的FoxP3陽性細胞百分比≥25％的比例由72%下降至54%，PD-L1、PD-1的陽性細胞百分比顯著提高，表明新輔助治療在促進免疫反應、降低腫瘤免疫逃逸方面也發揮了積極作用。

綜上所述，雙靶治療聯合化療可明顯改善HER-2陽性乳腺癌患者的免疫指標及腫瘤微環境，對于其治療及預后具有積極作用。但因本研究樣本量偏小、缺乏長期后期隨訪，結果可能存在一定偏移。后續研究應增加研究樣本數量、延長隨訪時間，為臨床提供更有意義的參考。

作者貢獻：裴蓓提出研究構思；成琳、許凌云進行可行性分析、研究指導；裴蓓、成琳參與數據采集、整理；裴蓓負責數據的收集、統計分析及撰寫論文，對論文負責；許凌云進行寫作指導及論文修訂。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-12-12；修回日期：2023-02-15）

（本文編輯：宋春梅）