≤45歲急性冠脈綜合征患者中超高危冠狀動脈粥樣硬化性心臟病人群降脂治療后血脂達標率及影響因素研究

【摘要】 背景 急性冠脈綜合征（ACS）是臨床常見的危重癥，近年來呈現出年輕化的趨勢，有效的降脂治療可以改善患者的預后，目前各指南對降脂目標要求越來越高，年輕ACS患者中超高危冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（ASCVD）人群的降脂療效有待進一步評價。目的 評估≤45歲ACS患者中診斷為超高危ASCVD患者經降脂治療后的血脂達標率并分析其影響因素。方法 選取2019年1月—2021年10月于阜外華中心血管病醫院住院治療18～45歲ACS患者為研究對象。通過電子病歷系統，收集患者的基線資料。所有患者空腹8 h后取靜脈血，采用全自動生化儀進行血脂指標檢驗，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），計算非HDL-C。所有患者在出院1個月后再次于本院門診或住院部進行血脂檢測，本研究采用出院1個月后首次血脂記錄，末次隨訪日期2021-11-30。將445例符合超高危ASCVD診斷的患者根據血脂是否達標分為血脂達標組（n=84）和血脂未達標組（n=361）。采用Spearman秩相關分析進行相關性分析，采用單因素、多因素Logistic回歸分析探究ASVCD患者血脂達標的影響因素。結果 超高危ASVCD患者占ACS患者的87.4%（445/509），經降脂治療后，共18.9%（84/445）超高危ASCVD患者血脂達標。共有29例患者采用他汀聯合依洛尤單抗，其中24例患者血脂達標。血脂達標組與血脂未達標組患者糖尿病史、急性心肌梗死（AMI）、行三磷酸腺苷結合盒轉運子B亞家族成員（ABCB1）基因檢測、行溶質載體有機陰離子轉運蛋白家族成員1B1（SLCO1B1）基因檢測、TC、TG、基線LDL-C、非HDL-C、降脂方案比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；血脂達標組患者采用中等強度他汀降脂方案比例低于血脂未達標組，采用他汀聯合依洛尤單抗方案比例高于血脂未達標組（Plt;0.05）。Spearman秩相關分析結果顯示，糖尿病史、AMI、行ABCB1基因檢測、SLCO1B1基因檢測、TC、TG、基線LDL-C、非HDL-C與血脂達標呈弱強度正相關（Plt;0.05），他汀聯合依洛尤單抗與血脂達標呈中等強度正相關（Plt;0.05），中等強度他汀與血脂達標呈中等強度負相關（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，糖尿病史〔OR=1.806，95%CI（1.049，3.110）〕、AMI〔OR=2.245，95%CI（1.288，3.913）〕、他汀聯合依洛尤單抗〔OR=31.635，95%CI（11.386，87.896）〕是ASCVD患者血脂達標的影響因素（Plt;0.05）。結論 ≤45歲的ACS患者絕大部分符合超高危ASCVD診斷，降脂達標人數不足1/5，有糖尿病史、AMI及應用他汀聯合依洛尤單抗的患者LDL-C更易達標。

【關鍵詞】 冠狀動脈心臟病；冠狀動脈疾病；冠狀動脈粥樣硬化；高脂血癥；降血脂藥；影響因素分析

【中圖分類號】 R 541.4 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0034

【引用本文】 高揚，王贇霞，張優，等. ≤45歲急性冠脈綜合征患者中超高危冠狀動脈粥樣硬化性心臟病人群降脂治療后血脂達標率及影響因素研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（27）：3383-3387，3410. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0034. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Acute coronary syndrome（ACS）is a group of critical conditions commonly encountered clinically，showing a trend of younger age of onset in recent years. Effective lipid-lowering therapy can improve the prognosis of patients. Various guidelines are increasingly strict on lipid-lowering targets，and the lipid-lowering efficacy in young ACS patients with an ultra-high risk atherosclerotic cardiovascular disease（ASCVD）needs further evaluation. Objective To evaluate the rate of lipid goal attainment and influencing factors in young acute coronary syndrome ACS patients（≤45 years old）with an ultra-high risk of ASCVD after lipid-lowering treatment. Methods Patients with ACS aged 18-45 years who were hospitalized in Fuwai Central China Cardiovascular Hospital from January 2019 to October 2021 were enrolled. Patient baseline data were collected through the electronic medical record system. Venous samples were collected after eight hours of fasting，and serum lipid〔including total cholesterol（TC），triacylglycerol（TG），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）〕in which were analyzed using a fully automated biochemistry analyzer，and non-HDL-C was calculated. All patients underwent blood lipid detection again in the outpatient or inpatient department of our hospital 1 month after discharge. In this study， the first blood lipid record was adopted 1 month after discharge， and the last follow-up date was November 30，2021. Among the patients，445 cases were found with an ultra-high risk ASCVD，and 84 of them were detected with attained lipid goals（attainment group），and the other 361 with poor attainment of lipid goals（non-attainment group）. Spearman rank correlation analysis was used to measure the correlation of lipid goal attainment with various other parameters. Univariate and multivariate Logistic regression were used to analyze the influencing factors of lipid goal attainment in ASCVD patients. Results Patients with an ultra-high risk of ASVCD accounted for 87.4%（445/509）of ACS patients，and 18.9%（84/445）of them had achieve the LDL-C target after lipid-lowering treatment. A total of 29 patients received statins combined with evolocumab，of whom 24 reached the lipid goals. Attainment and non-attainment groups had statistically significant differences in the ratio of having a diabetes history，prevalence of previous acute myocardial infarction（AMI），results of adenosine triphosphate-binding cassette subfamily B member 1（ABCB1）and solute carrier organic anion transporter family member 1B1（SLCO1B1），levels of TC and TG，and baseline levels of LDL-C and non-HDL-C，as well as lipid-lowering therapies（Plt;0.05）. In comparison with non-attainment group，attainment group had lower prevalence of using the moderate-intensity statin therapy，and higher prevalence of using the therapy with statin and evolocumab（Plt;0.05）. Spearman rank correlation analysis showed that diabetes history，previous AMI，ABCB1-positive，SLCO1B1-positive，TC，TG，baseline LDL-C and non-HDL-C were weakly positively correlated with lipid goal attainment（Plt;0.05），and the therapy with statin combined with evolocumab was moderately positively correlated with lipid goal attainment（Plt;0.05）. There was a moderate negative correlation between moderate-intensity statin therapy and lipid goal attainment（Plt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that diabetes history〔OR=1.806，95%CI（1.049，3.110）〕，previous AMI〔OR=2.245，95%CI（1.288，3.913）〕，and the therapy with statins combined with evolocumab〔OR=31.635，95%CI（11.386，87.896）〕were associated with lipid goal attainment in ASCVD patients（Plt;0.05）. Conclusion The majority of young ACS patients had an ultra-high risk of ASCVD，but only less than one fifth of them attained the lipid goal. Those with a history of diabetes，AMI，or using the therapy with statins and evolocumab were more likely to achieve the LDL-C target.

【Key words】 Coronary heart diseases；Coronary artery disease；Coronary atheroscleroses；Hyperlipidemias；Hypolipidemic agents；Root cause analysis

《中國心血管健康與疾病報告2021概要》［1］指出，我國心血管病的患病率持續增高，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（ASCVD）患者達1 000萬，并且居城鄉居民死亡原因的首位，達到40%以上，隨著生活方式的改變，年輕ASCVD患者越來越常見，給家庭及社會帶來沉重的負擔。急性冠脈綜合征（ACS）多因冠脈內不穩定的粥樣硬化斑塊破裂、糜爛并繼發血栓形成而導致的心臟急性缺血綜合征，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩定性心絞痛。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的蓄積是動脈粥樣硬化的始動因素，LDL-C控制不佳是ACS患者預后不良的主要因素之一［2］。年輕患者降脂依從性較差，對年輕ACS患者的降脂治療尤為關鍵［2］。近年來的研究提出，對于ASCVD患者而言LDL-C維持在1.8 mmol/L仍有較大的殘余風險，結合國內外經驗，我國專家提出超高危ASCVD這一概念，并建議這一人群目標LDL-C應lt;1.4 mmol/L，且較基線下降≥50%［3］。目前這方面的研究仍較少，故本研究旨在評估≤45歲ACS患者中診斷為超高危ASCVD的患者經降脂治療后的血脂達標率及影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月—2021年10月于阜外華中心血管病醫院住院治療18～45歲ACS患者為研究對象。納入標準：依據《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》［4］及經冠狀動脈造影診斷為ACS，且出院1個月后再次來院復查進行血脂檢測的患者。排除標準：（1）無血脂檢測結果；（2）嚴重感染；（3）患有嚴重肝腎功能異常及惡性腫瘤；（4）患有腎病綜合征、甲狀腺功能減退或其他影響血脂的疾病。本研究通過阜外華中心血管病醫院倫理審批〔（2019）倫審第（88）號〕，所有患者已簽署知情同意書。

1.2 臨床資料的收集 通過電子病歷系統，收集患者的基線資料，包括年齡、性別、BMI、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、他汀治療史、冠心病家族史、急性心肌梗死（AMI）史、血運重建史、三磷酸腺苷結合盒轉運子B亞家族成員（ABCB1）基因檢測、溶質載體有機陰離子轉運蛋白家族成員1B1（SLCO1B1）基因檢測情況、治療方案。

1.3 實驗室檢測 所有患者空腹8 h后取靜脈血，采用全自動生化儀進行血脂指標檢驗，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），計算非HDL-C，非HDL-C（mmol/L）=TC（mmol/L）-HDL-C（mmol/L）。因多數ACS患者既往服用他汀類藥物，根據既往研究結果，本研究將測量的LDL-C×1.43進行矯正，得到基線LDL-C水平［5-6］。

1.4 降脂方案 依據《中國心血管病一級預防指南》［7］將患者院內降脂方案分為以下5類：低強度他汀、中等強度他汀、高強度他汀、他汀聯合依折麥布、他汀聯合依洛尤單抗。

1.5 隨訪 根據納入及排除標準，所有患者在出院1個月后再次于本院門診或住院部進行血脂檢測，本研究采用出院1個月后首次血脂記錄，末次隨訪日期2021-11-30。

1.6 相關定義與診斷標準 吸煙定義為患者自訴目前或既往吸煙。治療方案中行冠狀動脈支架植入術或球囊擴張術等定義為介入治療，將未行介入治療及冠狀動脈搭橋的患者定義為藥物治療。超高危ASCVD診斷依據《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》［3］，發生過≥2次嚴重的ASCVD事件或發生過1次嚴重的ASCVD事件合并≥2個高風險因素或發生過1次嚴重的ASCVD事件合并高風險因素（3）、（4）、（5）、（6）、（8）中任意1項即可確診；嚴重的ASCVD事件指（1）近1年內發生ACS或1年前發生過心肌梗死，（2）缺血性卒中史，（3）有癥狀的周圍血管病變，既往接受過血運重建或截肢；高風險因素指（1）多血管床病變（冠狀動脈、腦動脈和外周動脈同時存在2～3處有缺血癥狀的動脈病變），（2）早發冠心病（男性lt;55歲、女性lt;65歲）發病史，（3）家族性高膽固醇血癥或基線LDL-Cgt;4.9 mmol/L，（4）有冠狀動脈旁路移植術或經皮冠狀動脈介入治療史，（5）糖尿病，（6）高血壓，（7）慢性腎臟病3/4期，（8）吸煙，（9）最大耐受劑量他汀類藥物治療后LDL-C仍≥2.6 mmol/L。血脂達標診斷依據《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》［3］與《2019年歐洲心臟病學會血脂異常管理指南》［8］，將隨訪時LDL-Clt;1.4 mmol/L且較基線下降≥50%定義為血脂達標。

1.7 分組 符合超高危ASCVD診斷的患者共445例，根據患者血脂是否達標將ASCVD患者分為血脂達標組（n=84）和血脂未達標組（n=361）。

1.8 統計學分析 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析，不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗，并采用Bonferroni法進行兩兩比較。采用Spearman秩相關分析進行相關性分析，0.1～lt;0.3為弱相關，0.3～lt;0.5為中等相關，0.5～1.0為強相關。采用單因素、多因素Logistic回歸分析探究ASCVD患者血脂達標的影響因素。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料 本研究共納入ACS患者509例，符合超高危ASVCD診斷的患者共445例，超高危ASVCD患者占ACS患者的87.4%。經降脂治療后，共18.9%（84/445）超高危ASCVD患者LDL-Clt;1.4 mmol/L且較基線下降≥50%。共有29例患者采用他汀聯合依洛尤單抗，其中24例患者血脂達標。血脂達標組與血脂未達標組患者糖尿病史、AMI史、行ABCB1基因檢測、行SLCO1B1基因檢測、TC、TG、基線LDL-C、非HDL-C、降脂方案比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；血脂達標組患者采用中等強度他汀降脂方案比例低于血脂未達標組，采用他汀聯合依洛尤單抗方案比例高于血脂未達標組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 基線資料與血脂達標的相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，糖尿病史、AMI、行ABCB1基因檢測、SLCO1B1基因檢測、TC、TG、基線LDL-C、非HDL-C與血脂達標呈弱強度正相關（Plt;0.05），他汀聯合依洛尤單抗與血脂達標呈中等強度正相關（Plt;0.05），中等強度他汀與血脂達標呈中等強度負相關（Plt;0.05），見表2。

2.3 血脂達標影響因素的單因素及多因素Logistic回歸分析 以血脂是否達標作為因變量（賦值：是=1，否=0），將結果2.1中差異有統計學意義的結果〔糖尿病史（賦值：是=1，否=0）、AMI（賦值：是=1，否=0）、ABCB1基因檢測（賦值：是=1，否=0）、SLCO1B1基因檢測（賦值：是=1，否=0）、TC（賦值：實測值）、TG（賦值：實測值）、基線LDL-C（賦值：實測值）、非HDL-C（賦值：實測值）、他汀聯合依洛尤單抗（賦值：是=1，否=0）〕作為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示糖尿病史、AMI、行ABCB1基因檢測、行SLCO1B1基因檢測、中等強度他汀、他汀聯合依洛尤單抗是ASCVD患者血脂達標的影響因素（Plt;0.05）。

將單因素Logistic回歸分析中有意義的結果進行多因素Logistic回歸分析（賦值同上），結果顯示糖尿病史、AMI、他汀聯合依洛尤單抗是ASCVD患者血脂達標的影響因素（Plt;0.05），見表3～4。

3 討論

LDL-C未達標是ACS患者不良心血管事件再發的獨立危險因素，LDL-C每下降1 mmol/L，主要不良心血管事件的發生率下降20%左右，雖然膽固醇具有重要的生理功能，但即使LDL-Clt;0.5 mmol/L患者亦無嚴重不良反應［9-11］。我國一項研究表明，經皮冠狀動脈介入治療術后患者發生院內出血事件與極低的LDL-C水平有關［12］，但目前各大指南仍建議將LDL-C控制在極低水平。既往研究發現，在降脂治療中，年輕患者及老年患者的用藥依從性不及中年，這可能與年輕患者對疾病不夠重視，而老年患者認知下降有關［13］。故本研究聚焦于≤45歲符合超高危ASCVD診斷的ACS患者，觀察其治療后血脂達標率及血脂達標的影響因素。

本研究發現在≤45歲的ACS患者中，87.4%符合超高危ASCVD診斷，隨訪6個月后血脂達標患者的比例僅為18.9%（84/445）。值得注意的是應用他汀聯合依洛尤單抗的患者有82.8%血脂達標，而既往習慣使用的高強度他汀或他汀聯合依折麥布的達標率分別為21.7%和28.6%。國內多中心大樣本研究顯示約75%的ACS患者符合超高危ASCVD診斷，90%的患者入院時LDL-C未達到新的降脂目標［14］。DYSIS Ⅱ中國研究顯示，經過6個月的降脂治療后，1 102例ACS患者中LDL-Clt;1.8 mmol/L的比例僅41.2%，其中近90%為他汀單藥治療［15］。另一項研究發現在ASCVD患者中僅13.2%的患者LDL-Clt;1.4 mmol/L，37.2%的患者LDL-Clt;1.8 mmol/L，這種達標比例的差異主要來自LDL-C的目標值設定不同［16］。在本研究中LDL-C的控制情況要優于上述研究，這可能來源于新型降脂藥物的應用及血脂管理理念的增強。部分患者在服用他汀后可能會產生一些肌肉不適癥狀，但研究發現90%癥狀與他汀治療無關，更可能來源于反安慰劑效應［17-18］。

相關性分析顯示他汀聯合依洛尤單抗與血脂達標具有中等強度相關性，多因素Logistic回歸分析顯示糖尿病史、AMI及應用他汀聯合依洛尤單抗治療是血脂達標的保護因素。澳大利亞的一項回顧性隊列研究發現對ACS患者來說女性、lt;65歲、既往降脂治療、入院時總膽固醇水平較高、出院時用藥lt;4種、未強化降脂治療是血脂達標的不利因素［19］。血脂異常調查研究（DYSIS Ⅱ）歐洲研究得出在ACS患者中糖尿病史、慢性腎臟病史、高強度他汀是血脂達標的保護因素，而吸煙史是危險因素［20］。DYSIS Ⅱ中國研究發現ACS患者中男性、院內經皮冠狀動脈介入術治療有益于血脂達標。本研究中達標組的院內血脂水平高于未達標組，這可能是較高的血脂水平會對醫師降脂方案的決策產生影響。強化降脂治療有利于血脂達標，而患有糖尿病及AMI的患者可能對自身健康更加重視，服藥的依從性也較好，故血脂達標可能性更高。依洛尤單抗是近年深受推崇的降脂藥物，可促進前蛋白轉化酶枯草溶菌素/Kexin9型（PCSK9）蛋白降解，加強LDL-C的代謝，其有效性及安全性也得到廣泛認可［21］。

本研究存在以下局限性：本研究屬單中心回顧性研究，樣本量較少，無法準確獲得患者基線LDL-C水平，可能會對結果造成一定偏倚，今后可開展前瞻性多中心研究進一步評價。

綜上，目前≤45歲超高危ASCVD患者在現實中降脂結果仍難以達到LDL-C目標值，但他汀聯合PCSK9抑制劑如依洛尤單抗可以明顯提高達標比例。

作者貢獻：高揚、王贇霞負責研究方案的策劃，高揚負責數據策劃，調查研究與初稿寫作；張優負責形式分析；高傳玉負責項目管理與監督指導，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-11-01；修回日期：2023-02-25）

（本文編輯：鄒琳）