經顱低水平激光：一種治療抑郁癥的新方法

【摘要】 抑郁癥作為全球第二大疾病，其病因及發病機制尚未完全明確，現多采用藥物治療、心理治療和物理治療等方法，但因藥物治療不良反應大、易復發，心理治療存在對臨床醫生專業水平要求較高和物理治療設備昂貴、定向障礙等缺陷，致使其治療面臨瓶頸。經顱低水平激光在科研實驗及臨床抗抑郁治療中均被證明具有療效。盡管該治療方法分子及細胞機制尚未確切，但其以非侵入性方式通過顱骨，不對生物體產生損傷，具有光生物學調節效應，對神經元具有保護作用，可以作為一種創新的非藥物療法，為抗抑郁治療提供新方向。

【關鍵詞】 抑郁癥；低強度光療法；低水平激光；線粒體；神經遞質；神經可塑性；神經炎癥；綜述；治療

【中圖分類號】 R 749.41 R 454.21 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0688

【引用本文】 梁雪梅，王睿，趙玉環，等. 經顱低水平激光：一種治療抑郁癥的新方法［J］. 中國全科醫學，2023，26（27）：3335-3341. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0688. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 As the second most serious disease worldwide，the etiology and pathogenesis of depression have not been clearly defined. Depression treatment faces a bottleneck，due to limitations of common therapies，such as side effects associated with drug therapy and high risk of recurrence after drug therapy，high requirements for clinicians to perform psychotherapy，and high cost of modalities and disorientation in physical therapy. Transcranial low-level laser，a new therapy has recently proven to be effective in scientific research and clinical antidepressant treatment，utilizes low-level laser non-invasively passing through the skull without causing damage to regulate biological tissues and protect neurons. Even though the molecular and cellular mechanisms underlying the therapy for depression are not yet clear，this non-drug therapy could be highly promising for depression treatment.

【Key words】 Depressive disorder；Low-level light therapy；Low-level laser；Mitochondrial；Neurotransmitter；Neuronal plasticity；Neruroinflammation；Review；Therapy

抑郁癥是心境障礙的一種類型，其影響情緒、獎賞和認知等高級腦功能。全球約3億人患有抑郁癥［1］。中國精神衛生調查（CMHS）項目顯示，抑郁癥終身患病率女性為8.0%，男性為5.7%［2］。應激致腦海馬損傷為抑郁癥首發病因，但詳細機制尚未完全明確［3］。抑郁癥誘因多，發病機制復雜（主要有生物性因素、心理因素和社會環境因素等），具有高患病率、高復發率、高致殘率和患者自殺率高的特點，一直是精神醫學界難題，嚴重影響人類生活質量及社會穩定［4］。

對于抑郁癥治療，現行標準多采用藥物治療、心理治療和物理治療等方法。藥物治療是應對抑郁癥的首選方法。現行抗抑郁癥藥物多基于“單胺假說”，主要通過影響神經突觸間隙單胺類神經遞質〔5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）〕起作用，如單胺氧化酶抑制劑、三環及四環類抗抑郁藥和選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑等［5］。其中，選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普蘭，被稱為抗抑郁藥物“五朵金花”。多數抗抑郁藥物能緩解抑郁癥患者軀體癥狀，總有效率約為41%［6］。然而，部分藥物具有不良反應大、臨床起效緩慢（多用藥2～4周后起效）及成癮性等缺點；另一方面，部分患者總有效率低于30%，且停藥后臨床癥狀易復發［7］。心理治療作為抗抑郁癥輔助療法，對輕度抑郁、慢性抑郁及抑郁癥緩解患者有效，但對重度抑郁癥（MDD）患者需采取“抗抑郁藥物+”〔即心理輔助、電休克（ECT）、重復經顱磁刺激（rTMS）、經顱直流電刺激（tDCS）等〕方法進行治療，且開展輔助療法要求臨床醫生需具備較高的專業技術水平和昂貴的醫療設備。物理治療主要包括ECT、rTMS和tDCS等方法。ETC、rTMS主要用于耐藥患者的難治性抑郁癥（TRD）治療，但采用ETC治療的部分抑郁癥患者會出現意識喪失、定向障礙和記憶障礙等，而tDCS可能會出現中度疲勞、輕度頭痛、惡心、皮膚紅腫、發熱及瘙癢等不良反應［8］。因此，尋求靶點明確的治療方法或抑郁癥藥物具有重要的現實意義。低水平激光（LLL）作為一種非藥物性、非侵入性新型物理治療手段，其將紅光到近紅外光（NIR）通過顱骨以刺激神經細胞的功能活動，多年來在神經精神系統疾病的科研實驗和臨床前研究中備受關注。

本文檢索策略：以“低水平激光、抑郁癥、線粒體、神經遞質、神經可塑性、神經炎癥”等為中文關鍵詞，以“Low-level laser、Depression、Mitochondria、Neurotransmitter、Neuroplasticity、Neruroinflammation”等為英文關鍵詞，檢索中國知網、PubMed、Web of Science等數據庫。檢索時間為2012年1月—2022年7月。納入標準：涉及抑郁癥致病危險因素、發病機制、治療等方向的綜述、動物實驗研究、臨床試驗研究、系統評價和Meta分析等論文。排除標準：與主題無關及質量較差的論文。

1 LLL概述

自1960年梅曼（Theodore Maiman）以來，美國即開始關注激光生物學研究。近年來，激光以高單色性、高方向性、高相干性、高能量性特點及其生物學效應，在臨床醫學領域廣泛應用［9］。激光生物學效應主要包括熱效應、壓強效應、光化學效應、電磁場效應及光生物調節作用（PBM）。PBM是LLL獨有的生物學效應，包含生物刺激作用和生物抑制作用［10］。LLL作為PBM常見光源，主要包括紅光（波長為600～1 600 nm、輸出功率為1～500 mW）或NIR（波長為760～1 440 nm、輸出功率為50～500 mW）。LLL主要來源有氦氖激光、紅寶石激光，發光二極管（LED）等，其中氦氖激光為常用激光類型。

LLL可穿透皮膚深入組織，無致癌性，具有無創、安全、經濟、無副作用的特點，不對生物體產生損傷［11］。動物頭骨810 nm波長激光的光吸收率主要與頭骨內水及蛋白水平不同相關［12］，808 nm波長NIR對人類腦組織滲透能力優于940 nm波長NIR及660 nm紅光。LLL波長在1 064～1 072 nm時，因光散射作用，更容易穿透周圍組織［13］。PBM的作用機制為光線通過影響細胞色素C氧化酶（COX）活性，激發細胞信號傳導并引發組織細胞代謝改變［14］。LLL特定波長（810 nm）光子作用于組織內光受體引發多種生物反應，包括改善生物能量學、增加區域血流量、刺激生長因子、減少細胞凋亡、氧化應激和組織炎癥，臨床多用于抗炎、促進傷口愈合、促進組織修復與再生和減輕神經源性疼痛等［15-17］。經顱LLL對顱腦損傷、腦卒中、神經退行性疾病、精神分裂癥和心境障礙性疾病等神經精神系統疾病具有潛在治療作用［11，18-20］。

2 LLL與抑郁癥

2.1 LLL可改善抑郁癥狀 動物行為學變化是評價抑郁癥動物模型制備是否成功的標志，也是衡量抗抑郁藥物及療法是否有效的標準。抑郁癥動物模型制備主要有以下6類，即成年應激模型〔主要包括大鼠獲得性無助模型、大小鼠強迫游泳模型、小鼠懸尾模型及慢性不可預知性溫和應激（CUMS）或慢性束縛應激模型（CRS）等〕、早年（出生前）應激模型（母子隔離法）、神經損傷模型（大小鼠雙側嗅球切除法）、操作行為模型（大鼠低速率差式強化程序法）、藥物相互作用模型（利血平抑郁、苯丙胺增強等）和基因模型（Fawn-Hooden嗜酒大鼠、Wister Kyoto大鼠等）。評價抑郁癥動物模型是否成功的主要實驗有曠場實驗（評價動物“自主活動及探索行為”）、懸尾實驗（TST）或強迫游泳實驗（FST）（評價動物“行為絕望”程度）、糖水消耗實驗（評價動物“快感缺失”程度）及體質量測試等。

研究顯示，經顱LLL可改善CUMS抑郁模型大鼠的抑郁樣行為，調節生物活動進程［21］。經顱LLL（波長810 nm，頻率10 Hz，能量密度1.2 J/cm2）可顯著減少CUMS抑郁模型大鼠FST不動時間，改善抑郁樣行為，與西酞普蘭療效相當［22］。經顱LLL（波長810 nm，頻率10 Hz，能量密度33.3 J/cm2）聯合輔酶Q10（CoQ10）可減少CUMS抑郁模型小鼠抑郁樣行為［23］。經顱LLL（波長804 nm，功率80 mW，功率密度0.64 W/cm2）可顯著降低FST誘導抑郁模型大鼠、利血平誘導抑郁模型大鼠FST不動時間，增加游泳及攀爬時間，而高劑量LLL（波長804 nm，功率400 mW，功率密度3.18 W/cm2）則效果相反［24］。經顱LLL（波長808 nm，功率30 mW，功率密度23 mW/cm2）連續4周照射可顯著減少限制空間抑郁模型小鼠、Ahi1基因敲除小鼠TST及FST不動時間，改善抑郁樣行為［25］。經顱LLL（波長810 nm，頻率10 Hz，能量密度8 J/cm2）可顯著改善CUMS抑郁模型小鼠抑郁及焦慮行為，其療效顯著優于低劑量（波長810 nm，頻率10 Hz，能量密度4 J/cm2）和高劑量（波長810 nm，頻率10 Hz，能量密度16 J/cm2）［26］。臨床研究證實，經顱LLL（波長780 nm，功率70 mW，能量密度105 J/cm2）可改善顳下頜關節紊亂老年人的焦慮及抑郁癥狀，可改善持續注意力、短期記憶和執行功能［27］。經顱LLL（波長1 064 nm，功率密度250 mW/cm2，能量密度60 J/cm2）可使受試者前額葉規則學習功能得到顯著改善［28］。經顱LLL（波長810 nm，頻率10 Hz，功率密度4.75 W/cm2）照射焦慮及抑郁患者，可使患者額葉皮質血流增加及抑郁評分降低［29］。經顱NIR（波長808 nm，功率700 mW，能量密度84 J/cm2）或經顱LLL（波長810 nm，功率密度250 mW/cm2，能量密度60 J/cm2）可減輕MDD患者抑郁狀態［30］。激光生物刺激聯合低熱量飲食干預組絕經后肥胖婦女較單純低熱量飲食組BMI、炎性標志物水平顯著降低，抑郁癥狀顯著減輕［31］。經顱LED（波長945 nm，能量密度9.35 J/cm2）PBM可改善受試者大腦活動，減少焦慮和抑郁癥狀［32］。經顱LLL（波長850 nm）可以改善年輕健康成年人（17～35歲）、腦損傷及阿爾茨海默癥（AD）受試患者的認知功能，腦電生理特征和注意功能［33］。

2.2 LLL改善抑郁癥狀的神經生物學機制 研究證實，生物性因素（遺傳、神經生化、神經內分泌及神經可塑性）、心理因素和社會環境因素等因素相互影響，共同參與抑郁癥發病過程。抑郁癥生物性因素目前熱點學說主要有腦能量代謝消耗學說、單胺類神經遞質及其受體學說、神經內分泌功能失調學說、免疫系統功能異常學說及海馬神經可塑性障礙學說等［4］。LLL改善抑郁癥的神經生物學機制主要包括以下方面。

2.2.1 改善腦組織能量代謝 腦神經元活動功能與能量消耗成正比。腦神經組織含有豐富的線粒體，其功能與能量代謝、信號轉導、神經元生成和神經元可塑性等生理活動密切相關。神經影像學顯示，不同腦區域如基底神經節、前額葉皮質和額葉的生物能量代謝受損和腦血流障礙可能是抑郁癥情緒紊亂原因之一［4］。大腦前額葉皮質、海馬等區域線粒體功能紊亂與抑郁癥、焦慮癥等情緒障礙密切相關［34］。腦發揮PBM主要部位在線粒體，線粒體是生成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的主要細胞器，而ATP水平是影響抑郁癥發生、發展的重要因素。線粒體功能紊亂，ATP生物合成減少，鈣穩態失衡，自由基增加，引起抑郁癥發生［35］。線粒體呼吸鏈上的細胞色素a、細胞色素b等蛋白能選擇性地吸收紅光和NIR，使得電子傳遞鏈耦合加強，加速電子傳遞，促進ATP合成，增強細胞膜離子泵活動，增加細胞內環磷酸腺苷（cAMP）水平，引起一系列生物學效應［35］。線粒體呼吸鏈復合物Ⅳ即COX，作為線粒體呼吸鏈終端酶，為細胞內主要光受體，可以將呼吸底物電子經細胞色素系統傳遞給分子態氧原子，增加線粒體質子梯度和線粒體膜電位。COX在神經元發揮神經生物學效應中具有重要作用，是能量代謝及細胞信號通路之間的節點，是神經活動內源性代謝標志物，對紅光和NIR（波長812～846 nm）具有較強吸收性，并促進線粒體能量代謝［36］。LLL能夠以非侵入方式將能量傳遞給COX，進而激活線粒體電子呼吸傳遞鏈，加速ATP合成，調節氧化應激［37］。

研究顯示，抑郁癥模型小鼠海馬及前額葉皮質中ATP水平較低，給予ATP治療后，小鼠抑郁樣行為得到改善［38］。經顱LLL（波長810 nm，頻率10 Hz，能量密度8 J/cm2）能夠激活COX，調節線粒體功能，增加ATP生成，改善D半乳糖誘導衰老小鼠腦線粒體功能和認知障礙［39］。二甲雙胍通過改善葡萄糖代謝和線粒體功能緩解老年載脂蛋白E4基因敲除小鼠抑郁樣行為，同時可減輕皮質酮誘導抑郁模型大鼠代謝紊亂和抑郁樣行為，并介導糖代謝途徑［40-41］。經顱LLL（波長808 nm，功率密度23 mW/cm2，照射時間30 min）連續28 d可有效增加CRS抑郁模型小鼠、Ahil基因敲除小鼠前額葉皮質線粒體呼吸鏈復合物Ⅳ表達和ATP生物合成，進而改善抑郁樣行為，而對海馬及下丘腦卻無影響［25］。臨床研究證實，經顱LLL（波長1 064 nm，功率密度162 mW/cm2，能量密度107 J/cm2）刺激可顯著上調受試者大腦細胞色素C（cyto-C）水平，改善血氧供應，進而增強大腦氧合指數和能量代謝［42］。抑郁癥患者前扣帶回、海馬、前額葉皮質等區域葡萄糖代謝功能異常，給予抗抑郁藥物治療后好轉［43］。大腦皮質接收LLL（波長808 nm，功率密度250 mW/cm2，能量密度60 J/cm2）可使MDD及焦慮癥患者額葉皮質血流量增加并改善患者抑郁焦慮癥狀［44］。經顱LLL可能通過增加線粒體功能活動，提高神經元代謝能力，增加ATP生成、一氧化氮（NO）釋放，調節活性氧（ROS）和增加細胞內鈣的水平等，進而改善抑郁癥模型動物的抑郁樣行為與抑郁癥患者的抑郁癥狀［45］。

2.2.2 增加單胺類神經遞質水平 中樞神經系統突觸間隙單胺類神經遞質缺乏學說對抑郁癥發病機制的研究具有里程碑意義。單胺類遞質主要包括兒茶酚胺類如NE、DA及吲哚類如5-HT。單胺類神經遞質可以通過調節相應受體表達，影響神經可塑性，對情緒具有調節作用。研究證實，經顱LLL（波長808 nm，功率密度23 mW/cm2，能量密度42 J/cm2）可顯著增加CRS抑郁模型小鼠及Ahil基因敲除小鼠海馬組織5-HT、DA神經遞質水平［46］。經顱LLL（波長810 nm，功率200 mW，

能量密度8 J/cm2）可顯著改善CRS抑郁模型小鼠抑郁及焦慮行為，其機制與減少前額葉皮質、海馬5-HT、DA水平及增加NO水平有關［26］。經顱電刺激聯合5-HT激光電泳可緩解受試者抑郁癥狀，其機制可能與調控5-HT和DA系統有關［47］。經顱LLL（波長830 nm，功率密度127.4 mW/cm2，能量密度15.28 J/cm2）可改善利血平誘導抑郁模型大鼠的抑郁樣行為，其機制與增加海馬組織、前額葉皮質5-HT、NE、DA水平，減少氧化應激損傷有關［11］。

2.2.3 改善下丘腦-垂體-腎上腺軸功能 抑郁癥神經內分泌學說認為，下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸功能減退與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPAA）功能亢進有關。HPAA是介導應激反應的主要神經內分泌系統，應激作用于大腦皮質，引起HPAA功能亢進，下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素，促使腺垂體釋放促腎上腺皮質激素，進而引起血清或血漿糖皮質激素（GC）及皮質酮水平升高。GC作用于富含GC受體的海馬，引起海馬神經元損傷與凋亡，從而誘發抑郁、焦慮和創傷后應激等負面情緒。甲狀腺功能減退患者MDD發病率明顯高于正常人群，血漿三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素降低易誘發抑郁癥［48］。性激素替代療法可改善老年AD患者抑郁情緒［48］。抑郁癥發病具有性別差異和年齡聚集現象［2］。經顱NIR（波長810 nm，頻率10 Hz，能量密度1.2 J/cm2）可顯著降低CUMS抑郁模型大鼠血清皮質醇水平，其效果優于紅激光（波長

630 nm，頻率10 Hz，能量密度1.2 J/cm2）［49］。經顱NIR（波長810 nm，頻率10 Hz，能量密度 1.2 J/cm2）聯合CoQ10緩解CRS抑郁模型小鼠抑郁樣行為與血清皮質酮及GC水平降低有關［50］。

2.2.4 調控海馬神經可塑性 抑郁癥與海馬神經可塑性失調密切相關。神經可塑性主要包括神經再生及突觸可塑性調節。海馬神經再生主要分布在齒狀回顆粒下區和側腦室室下區。抑郁癥自殺患者海馬體積縮小［48］。MDD患者海馬明顯萎縮［48］。抑郁癥動物模型腦組織結構及功能受損與海馬神經元萎縮、丟失、凋亡、再生減少、樹突數量減少及長度改變等形態學變化相關。抗抑郁藥物可抑制海馬神經元損傷、凋亡，刺激神經再生從而調控神經可塑性。cAMP反應元件結合蛋白（CREB）-腦源性神經營養因子（BDNF）-酪氨酸激酶B信號通路主要蛋白水平變化可影響神經再生、突觸可塑性及長時程記憶等生理活動，該信號通路在闡明抑郁癥神經可塑性機制、抗抑郁藥物療效、神經退行性疾病和藥物成癮形成中至關重要。BDNF是CREB調控主要靶基因，參與多種類型神經元分化、增殖、營養和成熟的調控，與多巴胺能神經元、膽堿能神經元及5-HT能神經元可塑性調節密切相關；CREB是細胞核內第三信使之一，為各種信號蛋白轉導交匯點。神經元凋亡影響神經可塑性并受多基因調控。其中，Bcl-2蛋白家族為控制細胞凋亡程序基因，主要包括促凋亡基因（如Bax、Bid、Bak等）及抑制凋亡基因（如Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1等）；Bcl-2與Bax通過蛋白之間的結合與解聚來調控細胞凋亡。線粒體膜通透性及膜電位改變是凋亡過程一個重要環節，由此導致cyto-C釋放，進一步激活半胱氨酸蛋白酶（Caspase）級聯反應而啟動凋亡。

經顱LLL可通過調節海馬神經可塑性發揮抗抑郁作用。研究顯示，PBM刺激神經再生，保護細胞免受死亡。NIR（波長670 nm）對細胞氧化應激損傷具有保護作用，也可使神經細胞免受氰化物損傷［30］。經顱LLL（波長810 nm）可促進創傷性腦損傷小鼠神經元再生、突觸發生，并通過調控腺苷酸環化酶（AC）-cAMP-cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA）-CREB信號通路上調巨噬細胞分泌神經營養因子，促進神經元分化、軸突再生；且可減少體外原代培養神經細胞元氧化應激損傷［51-52］。經顱LLL（波長810 nm，功率密度25 mW/cm2，能量密度18 J/cm2）可改善創傷性腦損傷小鼠記憶、學習能力，增加BDNF表達進而改善神經前體細胞增殖及突觸發生［53］。經顱LLL可通過細胞外信號調節激酶（ERK）/CREB信號通路上調BDNF表達改善AD小鼠神經元丟失和樹突萎縮［54］。低水平氦氖激光（波長632.8 nm，功率密度10 mW/cm2或12.74 mW/cm2，能量密度0.5 J/cm2、1.0 J/cm2、1.9 J/cm2、3.8 J/cm2）可通過激活三磷酸肌醇受體信號通路，增加細胞內Ca2+水平，激活Ca2+-ERK-CREB信號通路，使體外培養脊髓背根神經節神經元BDNF、磷酸化CREB蛋白及mRNA表達升高，進而有效調控神經系統BDNF蛋白表達，使用ERK信號通路抑制劑PD98059封閉該通路進而降低BDNF、磷酸化CREB蛋白及mRNA表達［55］。經顱LLL可通過減少神經元凋亡改善模型動物神經可塑性。經顱LLL照射可增強Bcl-2表達，減少Bax、Caspase-3蛋白表達，進而抑制神經元凋亡調控海馬神經可塑性［56-57］。經顱LLL（波長670 nm，功率密度50 mW/cm2，能量密度15 J/cm2）可改善創傷性腦損傷SD大鼠的行為學變化和腦組織Bcl-2、Bax表達［53］。LLL（波長640 nm，功率密度0.09 mW/cm2，60 min）可減輕β淀粉樣蛋白25-35（Aβ25-35）誘導的PC12細胞凋亡和DNA片段化［57］。LLL（波長632.8 nm，功率密度12.74 mW/cm2，能量密度2 J/cm2）可通過調控絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）/糖原合成酶激酶3b（GSK3b）/β-連環蛋白信號通路減少Aβ25-35誘導的SH-SY5Y、PC12和HEK293T細胞凋亡［58］。

2.2.5 調控抗炎反應 抑郁癥細胞因子學說認為抑郁癥可能與免疫系統異常、細胞因子過度分泌有關。細胞因子是激活免疫細胞分泌的生物活性蛋白，根據其作用不同可分為促炎因子〔白介素（IL）-1α、IL-1β、IL-6、干擾素（IFN）-α、IFN-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α等〕及抑炎因子（IL-4、IL-10等）。應激可引起免疫系統激活和促炎因子釋放，炎性反應可能是應激調控抑郁進程的作用機制之一，外周或中樞炎性反應可影響免疫系統功能而導致抑郁癥。抑郁癥自殺患者前額葉皮質促炎癥因子及凋亡增加［59］。抗抑郁治療前受試者IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8升高［59］。MDD患者腦脊液中IL-6顯著高于健康人群，且腦脊液中IL-6顯著高于血清［59］。抗抑郁藥物可抑制小膠質細胞活化和促炎細胞因子產生。炎癥和應激環境共同促使小膠質細胞活化，小膠質細胞激活引起海馬神經可塑性障礙，誘導抑郁癥發生。許多抑郁癥患者體內炎性標志物明顯升高，抗炎藥物具有抗抑郁的作用。經顱NIR可改善創傷性顱腦損傷小鼠認知功能障礙，可能與神經炎癥減輕有關［30］。紅光和NIR可顯著降低類風濕性關節炎模型大鼠IL-6、IL-1β、IL-8水平［30］。LLL（波長810 nm，功率密度100 mW/cm2，能量密度 30 J/cm2）改變體外培養脂多糖誘導小鼠骨髓源性樹突細胞形態、增加其活力的機制可能與減少促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8水平有關［45］。經顱LLL（波長808 nm，功率密度25 mW/cm2，能量密度3 J/cm2）治療可減輕TgF344-AD大鼠焦慮抑郁樣行為，其機制與減輕神經元損傷、變性、細胞凋亡和抑制神經炎癥和氧化應激有關［60］。因此，LLL可作為因神經炎癥引發抑郁癥的一種潛在療法。

3 小結與展望

綜上所述，神經元中COX水平豐富，經顱LLL的PBM可提高神經元代謝能力，并刺激抗炎、抗凋亡、抗氧化應激反應以及神經發生與突觸發生［30］。在細胞水平上，PBM可以減少細胞凋亡，增加抗氧化劑超氧化物歧化酶、神經營養因子的合成，刺激神經前體細胞生成；在組織水平上，PBM可以增加腦組織血流量、減輕炎性反應、促進神經元形成新的連接。經顱LLL治療焦慮、抑郁和認知功能障礙已被證實，但是LLL的最佳劑量及作用機制尚不十分明確［61-62］。LLL具有較高的安全性和可耐受性，可以作為抑郁癥、焦慮癥等神經和精神疾病潛在替代療法［11，63］。然而，有學者亦證明經顱激光治療并不能改善重復低水平爆炸傷大鼠的認知能力和創傷后應激障礙相關行為特征［64］。此外LLL提取光源、波長、流量或總量、輸出功率、重復次數、照射面積、持續時間、操作方式（連續或脈沖）及組織中光線穿透指數衰減等因素均會影響其對神經精神疾病治療效果［65］。因此，需根據不同病癥探索經顱內或鼻內激光治療最佳劑量以達到最佳刺激強度，仍需大量動物實驗和臨床試驗用以確定其安全性、有效性，更需大量臨床前研究工作探討經顱LLL發揮抗抑郁作用的神經生物學機制，為顱腦損傷、抑郁癥、焦慮癥等神經精神疾病的物理治療提供理論基礎。

作者貢獻：梁雪梅負責提出概念、文章框架構思與撰寫；王睿負責文章質量控制與審校，對文章負責；趙玉環負責技術與材料支持；徐天嬌負責資料收集與整理；王偉、孫偉東負責文章修訂。

本文無利益沖突。

參考文獻

HERRMAN H，KIELING C，MCGORRY P，et al. Reducing the global burden of depression：a Lancet-World Psychiatric Association Commission［J］. Lancet，2019，393（10189）：e42-43. DOI：10.1016/S0140-6736（18）32408-5.

GBD2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories，1990-2019：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019［J］. Lancet，2020，396（10258）：1204-1222. DOI：10.1016/S0140-6736（20）30925-9.

MILLER L，CAMPO J V. Depression in adolescents［J］. N Engl J Med，2021，385（5）：445-449. DOI：10.1056/NEJMra2033475.

MCCARRON R M，SHAPIRO B，RAWLES J，et al. Depression［J］. Ann Intern Med，2021，174（5）：ITC65-ITC80. DOI：10.7326/AITC202105180.

LU J，XU X F，HUANG Y Q，et al. Prevalence of depressive disorders and treatment in China：a cross-sectional epidemiological study［J］. Lancet Psychiatry，2021，8（11）：981-990. DOI：10.1016/S2215-0366（21）00251-0.

GONDA X，DOME P，NEILL J C，et al. Novel antidepressant drugs：beyond monoamine targets［J］. CNS Spectr，2021：1-10. DOI：10.1017/S1092852921000791.

KOSTYUNINA A，ABDULLAEV B，NARKULOVA K. Antidepressants efficiency in patients with depression and depression related to Parkinson's disease［J］. Park Relat Disord，2018，46：e49. DOI：10.1016/j.parkreldis.2017.11.167.

楊瀟，董再全，王瑜，等. 抑郁癥病因學和治療學的研究進展［J］. 中國科學（生命科學），2022，52（11）：1678-1691.

DE BARROS D D，DOS SANTOS BARROS CAT?O J S，FERREIRA A C D，et al. Correction to：low?level laser therapy is effective in controlling postoperative pain in lower third molar extractions：a systematic review and meta?analysis［J］. Lasers Med Sci，2022，37（5）：2379. DOI：10.1007/s10103-022-03591-3.

MUSSTTAF R A，JENKINS D F L，JHA A N. Assessing the impact of low level laser therapy（LLLT） on biological systems：a review［J］. Int J Radiat Biol，2019，95（2）：120-143. DOI：10.1080/09553002.2019.1524944.

MOHAMMED H S，KHADRAWY Y A. Antidepressant and antioxidant effects of transcranial irradiation with 830-nm low-power laser in an animal model of depression［J］. Lasers Med Sci，2022，37（3）：1615-1623. DOI：10.1007/s10103-021-03410-1.

SALEHPOUR F，CASSANO P，ROUHI N，et al. Penetration profiles of visible and near-infrared lasers and light-emitting diode light through the head tissues in animal and human species：a review of literature［J］. Photobiomodul Photomed Laser Surg，2019，37（10）：581-595. DOI：10.1089/photob.2019.4676.

PENBERTHY W T，VORWALLER C E. Utilization of the 1064 nm wavelength in photobiomodulation：a systematic review and meta-analysis［J］. J Lasers Med Sci，2021，12（1）：e86. DOI：10.34172/jlms.2021.86.

HAMBLIN M R. Mechanisms and mitochondrial redox signaling in photobiomodulation［J］. Photochem Photobiol，2018，94（2）：199-212. DOI：10.1111/php.12864.

SALEHPOUR F，BERMAN M H，SADIGH-ETEGHAD S. Photobiomodulation as a brain-boosting strategy in aging［M］//Assessments，Treatments and Modeling in Aging and Neurological Disease. Amsterdam：Elsevier，2021：389-402.

HENNESSY M，HAMBLIN M R. Photobiomodulation and the brain：a new paradigm［J］. J Opt，2017，19（1）：013003. DOI：10.1088/2040-8986/19/1/013003.

ROJAS J C，GONZALEZ-LIMA F. Neurological and psychological applications of transcranial lasers and LEDs［J］. Biochem Pharmacol，2013，86（4）：447-457. DOI：10.1016/j.bcp.2013.06.012.

HAMBLIN M R. Photobiomodulation for traumatic brain injury and stroke［J］. J Neurosci Res，2018，96（4）：731-743. DOI：10.1002/jnr.24190.

PURUSHOTHUMAN S，JOHNSTONE D M，NANDASENA C，et al."Photobiomodulation with near infrared light mitigates Alzheimer's disease-related pathology in cerebral cortex - evidence from two transgenic mouse models［J］. Alzheimers Res Ther，2014，6（1）：2. DOI：10.1186/alzrt232.

O'DONNELL C M，BARRETT D W，FINK L H，et al. Transcranial infrared laser stimulation improves cognition in older bipolar patients：proof of concept study［J］. J Geriatr Psychiatry Neurol，2022，35（3）：321-332. DOI：10.1177/0891988720988906.

SALEHPOUR F，MAHMOUDI J，KAMARI F，et al. Brain photobiomodulation therapy：a narrative review［J］. Mol Neurobiol，2018，55（8）：6601-6636. DOI：10.1007/s12035-017-0852-4.

SALEHPOUR F，RASTA S H，MOHADDES G，et al. Therapeutic effects of 10-HzPulsed wave lasers in rat depression model：a comparison between near-infrared and red wavelengths［J］. Lasers Surg Med，2016，48（7）：695-705. DOI：10.1002/lsm.22542.

SALEHPOUR F，FARAJDOKHT F，CASSANO P，et al. Near-infrared photobiomodulation combined with coenzyme Q10 for depression in a mouse model of restraint stress：reduction in oxidative stress，neuroinflammation，and apoptosis［J］. Brain Res Bull，2019，144：213-222. DOI：10.1016/j.brainresbull.2018.10.010.

MOHAMMED H S. Transcranial low-level infrared laser irradiation ameliorates depression induced by reserpine in rats［J］. Lasers Med Sci，2016，31（8）：1651-1656. DOI：10.1007/s10103-016-2033-5.

XU Z Q，GUO X B，YANG Y，et al. Low-level laser irradiation improves depression-like behaviors in mice［J］. Mol Neurobiol，2017，54（6）：4551-4559. DOI：10.1007/s12035-016-9983-2.

ESHAGHI E，SADIGH-ETEGHAD S，MOHADDES G，et al. Transcranial photobiomodulation prevents anxiety and depression via changing serotonin and nitric oxide levels in brain of depression model mice：a study of three different doses of 810 nm laser［J］. Lasers Surg Med，2019，51（7）：634-642. DOI：10.1002/lsm.23082.

RODRIGUES J H，MARQUES M M，BIASOTTO-GONZALEZ D A，et al. Evaluation of pain，jaw movements，and psychosocial factors in elderly individuals with temporomandibular disorder under laser phototherapy［J］. Lasers Med Sci，2015，30（3）：953-959. DOI：10.1007/s10103-013-1514-z.

BLANCO N J，SAUCEDO C L，GONZALEZ-LIMA F. Transcranial infrared laser stimulation improves rule-based，but not information-integration，category learning in humans［J］. Neurobiol Learn Mem，2017，139：69-75. DOI：10.1016/j.nlm.2016.12.016.

ESHAGHI E，SADIGH-ETEGHAD S，MOHADDES G，et al. Transcranial photobiomodulation prevents anxiety and depression via changing serotonin and nitric oxide levels in brain of depression model mice：a study of three different doses of 810 nm laser［J］. Lasers Surg Med，2019，51（7）：634-642. DOI：10.1002/lsm.23082.

CASSANO P，PETRIE S R，HAMBLIN M R，et al. Review of transcranial photobiomodulation for major depressive disorder：targeting brain metabolism，inflammation，oxidative stress，and neurogenesis［J］. Neurophotonics，2016，3（3）：031404. DOI：10.1117/1.NPh.3.3.031404.

ELSAYED M M，RAKHA M，ELSHEIMY H A，et al. Effect of laser biostimulation and a low-calorie diet vs. a low-calorie diet alone on insulin resistance，inflammatory biomarkers，and depression among obese postmenopausal women：a randomized controlled trial［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2022，26（9）：3269-3277. DOI：10.26355/eurrev_202205_28745.

KERPPERS F K，DOS SANTOS K M M G，CORDEIRO M E R，et al. Study of transcranial photobiomodulation at 945-nm wavelength：anxiety and depression［J］. Lasers Med Sci，2020，35（9）：1945-1954. DOI：10.1007/s10103-020-02983-7.

SALEHPOUR F，MAJDI A，PAZHUHI M，et al. Transcranial photobiomodulation improves cognitive performance in young healthy adults：a systematic review and meta-analysis［J］. Photobiomodul Photomed Laser Surg，2019，37（10）：635-643. DOI：10.1089/photob.2019.4673.

ZORZO C，ARIAS J L，MéNDEZ M. Hippocampus and cortex are involved in the retrieval of a spatial memory under full and partial cue availability［J］. Behav Brain Res，2021，405：113204. DOI：10.1016/j.bbr.2021.113204.

BANSAL Y，KUHAD A. Mitochondrial dysfunction in depression［J］. Curr Neuropharmacol，2016，14（6）：610-618. DOI：10.2174/1570159x14666160229114755.

KARABATSIAKIS A，B?CK C，SALINAS-MANRIQUE J，et al. Mitochondrial respiration in peripheral blood mononuclear cells correlates with depressive subsymptoms and severity of major depression［J］. Transl Psychiatry，2014，4：e397. DOI：10.1038/tp.2014.44.

DE FREITAS L F，HAMBLIN M R. Proposed mechanisms of photobiomodulation or low-level light therapy［J］. IEEE J Sel Top Quantum Electron，2016，22（3）：7000417. DOI：10.1109/JSTQE.2016.2561201.

KOLAR D，KLETECKOVA L，BROZKA H，et al. Mini-review：brain energy metabolism and its role in animal models of depression，bipolar disorder，schizophrenia and autism［J］. Neurosci Lett，2021，760：136003. DOI：10.1016/j.neulet.2021.136003.

SALEHPOUR F，AHMADIAN N，RASTA S H，et al. Transcranial low-level laser therapy improves brain mitochondrial function and cognitive impairment in D-galactose-induced aging mice［J］. Neurobiol Aging，2017，58：140-150. DOI：10.1016/j.neurobiolaging.2017.06.025.

LIN Y B，DAI X M，ZHANG J，et al. Metformin alleviates the depression-like behaviors of elderly apoE4 mice via improving glucose metabolism and mitochondrial biogenesis［J］. Behav Brain Res，2022，423：113772. DOI：10.1016/j.bbr.2022.113772.

HAO Y，TONG Y P，GUO Y H，et al. Metformin attenuates the metabolic disturbance and depression-like behaviors induced by corticosterone and mediates the glucose metabolism pathway［J］. Pharmacopsychiatry，2021，54（3）：131-141. DOI：10.1055/a-1351-0566.

WANG X L，DMOCHOWSKI J P，ZENG L，et al. Transcranial photobiomodulation with 1064-nm laser modulates brain electroencephalogram rhythms［J］. Neurophotonics，2019，6（2）：025013. DOI：10.1117/1.NPh.6.2.025013.

LEE E S，YOUN H，HYUNG W S W，et al. The effects of cerebral amyloidopathy on regional glucose metabolism in older adults with depression and mild cognitive impairment while performing memory tasks［J］. Eur J Neurosci，2021，54（7）：6663-6672. DOI：10.1111/ejn.15461.

MINTZOPOULOS D，GILLIS T E，TEDFORD C E，et al. Effects of near-infrared light on cerebral bioenergetics measured with phosphorus magnetic resonance spectroscopy［J］. Photomed Laser Surg，2017，35（8）：395-400. DOI：10.1089/pho.2016.4238.

SALEHPOUR F，RASTA S H. The potential of transcranial photobiomodulation therapy for treatment of major depressive disorder［J］. Rev Neurosci，2017，28（4）：441-453. DOI：10.1515/revneuro-2016-0087.

郭曉波. 低強度激光治療改善小鼠抑郁樣行為的研究［D］. 蘇州：蘇州大學，2015.

FUDIN N A，KHADARTSEV A A，MOSKVIN S V. Transcranial electrostimulation and serotonin laser phoresis in the Athletes experiencing a combined effect of fatigue and psycho-emotional stress［J］. Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult，2019，96（1）：37-42. DOI：10.17116/kurort20199601137.

MALHI G S，MANN J J. Depression［J］. Lancet，2018，392（10161）：2299-2312. DOI：10.1016/S0140-6736（18）31948-2.

MEYNAGHIZADEH-ZARGAR R，SADIGH-ETEGHAD S，MOHADDES G，et al. Effects of transcranial photobiomodulation and methylene blue on biochemical and behavioral profiles in mice stress model［J］. Lasers Med Sci，2020，35（3）：573-584. DOI：10.1007/s10103-019-02851-z.

VAN RENSBURG D J，LINDEQUE Z，HARVEY B H，et al."Reviewing the mitochondrial dysfunction paradigm in rodent models as platforms for neuropsychiatric disease research［J］. Mitochondrion，2022，64：82-102. DOI：10.1016/j.mito.2022.03.002.

ZHANG J W，SUN J K，ZHENG Q，et al. Low-level laser therapy 810-nm up-regulates macrophage secretion of neurotrophic factors via PKA-CREB and promotes neuronal axon regeneration in vitro［J］. J Cell Mol Med，2020，24（1）：476-487. DOI：10.1111/jcmm.14756.

HUANG Y Y，NAGATA K，TEDFORD C E，et al. Low-level laser therapy （LLLT） reduces oxidative stress in primary cortical neurons in vitro［J］. J Biophotonics，2013，6（10）：829-838. DOI：10.1002/jbio.201200157.

XUAN W J，HUANG L Y，VATANSEVER F，et al. Transcranial low-level laser therapy increases memory，learning，neuroprogenitor cells，BDNF and synaptogenesis in mice with traumatic brain injury［C］//SPIE BiOS. Proc SPIE 9309，Mechanisms for Low-Light Therapy X，San Francisco，California，USA. 2015，9309：92-101.

YAN X D，LIU J F，ZHANG Z P，et al. Low-level laser irradiation modulates brain-derived neurotrophic factor mRNA transcription through calcium-dependent activation of the ERK/CREB pathway［J］. Lasers Med Sci，2017，32（1）：169-180. DOI：10.1007/s10103-016-2099-0.

YIN K，ZHU R J，WANG S H，et al. Low-level laser effect on proliferation，migration，and antiapoptosis of mesenchymal stem cells［J］. Stem Cells Dev，2017，26（10）：762-775. DOI：10.1089/scd.2016.0332.

YANG L D，TUCKER D，DONG Y，et al. Photobiomodulation therapy promotes neurogenesis by improving post-stroke local microenvironment and stimulating neuroprogenitor cells［J］. Exp Neurol，2018，299（Pt A）：86-96. DOI：10.1016/j.expneurol.2017.10.013.

CALDIERARO M A，LAUFER-SILVA T，CASSANO P. Dosimetry and clinical efficacy of transcranial photobiomodulation for major depression disorder：could they guide dosimetry for Alzheimer's disease？ ［J］. J Alzheimers Dis，2021，83（4）：1453-1469. DOI：10.3233/JAD-210586.

LIANG J G，LIU L，XING D. Photobiomodulation by low-power laser irradiation attenuates Aβ-induced cell apoptosis through the Akt/GSK3β/β-catenin pathway［J］. Free Radic Biol Med，2012，53（7）：1459-1467. DOI：10.1016/j.freeradbiomed.2012.08.003.

GAL'ECKI P，TALAROWSKA M. Inflammatory theory of depression［J］. Psychiatr Pol，2018，52（3）：437-447. DOI：10.12740/PP/76863.

YANG L D，WU C Y，TUCKER L，et al. Photobiomodulation therapy attenuates anxious-depressive-like behavior in the TgF344 rat model［J］. J Alzheimers Dis，2021，83（4）：1415-1429. DOI：10.3233/JAD-201616.

RAMEZANI F，NESHASTEH-RIZ A，GHADAKSAZ A，et al. Mechanistic aspects of photobiomodulation therapy in the nervous system［J］. Lasers Med Sci，2022，37（1）：11-18. DOI：10.1007/s10103-021-03277-2.

HAMBLIN M R. Mechanisms and applications of the anti-inflammatory effects of photobiomodulation［J］. AIMS Biophys，2017，4（3）：337-361. DOI：10.3934/biophy.2017.3.337.

SALEHPOUR F，GHOLIPOUR-KHALILI S，FARAJDOKHT F，et al. Therapeutic potential of intranasal photobiomodulation therapy for neurological and neuropsychiatric disorders：a narrative review［J］. Rev Neurosci，2020，31（3）：269-286. DOI：10.1515/revneuro-2019-0063.

PEREZ GARCIA G，PEREZ G M，OTERO-PAGAN A，et al. Transcranial laser therapy does not improve cognitive and post-traumatic stress disorder-related behavioral traits in rats exposed to repetitive low-level blast injury［J］. Neurotrauma Rep，2021，2（1）：548-563. DOI：10.1089/neur.2021.0005.

SALEHPOUR F，KHADEMI M，HAMBLIN M R. Photobiomodulation therapy for dementia：a systematic review of pre-clinical and clinical studies［J］. J Alzheimers Dis，2021，83（4）：1431-1452. DOI：10.3233/JAD-210029.

（收稿日期：2022-08-24；修回日期：2022-11-06）

（本文編輯：鄒琳）