類器官在肺部疾病研究中的運用

李彥軍,劉楊青,章培軍,王 健,王宇星,張年萍

(1.大同大學醫學院免疫學研究所,山西 大同 037009;2.山東大學基礎醫學院醫學遺傳學系,山東 濟南 250013)

半個世紀前一項經典的實驗證明了脊椎動物細胞的巨大自組織能力。即使在完全解離的條件下,細胞也可以重新聚集并重建器官的原始結構。近年來,這一神奇的特征被用于從組織或干細胞中重建部分器官甚至完整的器官。這種源自干細胞的3D培養物稱為類器官。近來類器官技術的研究受到了科學界極大的青睞和期待。在哺乳動物中研究組織和器官生物學非常具有挑戰性,特別是在人類中,由于樣本的可及性和倫理問題,進展可能會受到阻礙。因此,類器官的出現進一步推動了疾病的發生發展、藥物的篩選、基礎研究以及再生醫學等領域的探索。在過去十年中,類器官技術得到了顯著發展。通過使用類器官技術培養得到的組織,在微米到毫米尺度上捕獲了真實器官具備的一些細胞、解剖及功能標志。目前研究人員開始從其他領域(例如生物工程、化學、物理)中汲取靈感,以產生更適合實際應用且更具生理相關性的類器官。毫無疑問,這項技術為未來科學的發現創造了一個充滿可能的世界,但目前這一技術仍存在一些弊端,類器官能否真正應對挑戰仍是一個謎。

肺是人體呼吸系統中最重要的器官,承載著呼吸、免疫、肺循環等多種重要的功能。當肺部發生病變時,往往給患者帶來很大的痛苦。探究肺部疾病的發生發展,對于臨床上治療肺部疾病有很大的幫助。但傳統的研究方法存在無法克服的缺陷,阻礙了進一步探究肺的特性及相關疾病的深入認知。肺類器官技術作為一種新穎的方法問世,可進一步幫助人們更好地認清疾病,并尋求更加合適的治療方法。肺類器官是目前最接近實際肺器官的模型,它很好地再現了肺的組織結構和細胞類型。近年來,肺類器官成為人類肺部疾病建模、藥物篩選和個性化治療等的有力工具。

1 肺類器官建立

肺由一個高度分支的管道系統組成,復雜的管道將空氣帶入肺泡,在肺泡進行氣體交換。肺的近端和遠端區域包含專門用于不同功能的上皮細胞:傳導氣道中的基底細胞、分泌細胞和纖毛細胞以及肺泡內的Ⅱ型和Ⅰ型細胞。肺類器官可以從胚胎干細胞(ESCs)、成體干細胞(ASCs)或誘導多能干細胞(iPSCs)中建立[1]。目前建立的肺類器官模型主要有以下四種類型:①由ASCs形成的肺類器官;②由iPSCs和ESCs誘導分化得到的肺類器官;③基于AT2細胞培養的3D模型;④類器官衍生的氣液界面(ALI)培養模型。

研究報道美國一個研究團隊已經借助干細胞成功培養出迄今為止最接近人體肺結構的類器官,其擁有肺的所有細胞類型。為了概括肺特定的結構特征和有效的氣體交換,可以通過使用配備氣液界面的微流體裝置來模擬肺結構和功能的復雜性。目前,微流體裝置和肺類器官被移植在一起,以實現對類器官培養條件的精確控制。這種組合平臺有助于進一步準確模擬肺部周圍的復雜組織微環境[2]。微型裝置可以有效地概括人體肺泡中微生物感染正常細胞的免疫反應,還可用于在機械刺激時通過高分辨率顯微成像實時可視化這些細胞反應[3]。

腫瘤類器官是利用腫瘤組織培養出來的3D微模型,能很好地再現來源腫瘤組織的結構和功能[4]。腫瘤類器官可以彌合二維癌細胞系和基于動物的模型系統之間的差距。開發有效的癌癥治療方法需要與生理相關的體外模型來概括腫瘤的復雜特征。癌組織起源球體系統已應用于肺癌細胞的原代培養[5]。源自正常組織的類器官也可以用于誘導或者基因編輯模擬肺癌的發生發展。Park等[6]從人類支氣管上皮細胞中建立了類器官,并利用基因編輯技術上調c-Myc、Bcl2等基因的表達,隨后再接種到免疫缺陷的小鼠體內,結果顯示小鼠肺部產生腫瘤?；颊叩幕顧z或者切除的組織可以體外培養出模擬原始癌癥組織的類器官[7]。微流體平臺有助于建立類器官研究模型,通過控制氧濃度、機械因素和化學藥物濃度來了解與腫瘤進展、轉移和藥物代謝相關的腫瘤微環境[8]。此外,微流體的培養系統可以培養出與原始肺腫瘤相似的肺腫瘤類器官,以此實現更準確的個性化藥物測試并改善治療策略[9-10]。與傳統的2D細胞培養系比較,腫瘤類器官培養系最大的不同之處是增加了基質膠,其目的是為了模擬細胞外基質[11]。近年來腫瘤類器官的培養體系由特定的培養基與基質構成。該系統培養基中的主要成分為改良的DMEM/F12、Glu-MAX、HEPES、B27、EGF、HGF、N2、FGF7、FGF10、Primocin、Noggin、Wnt3A、Gastrin、R-spondin、青霉素/鏈霉素、煙酰胺、乙酰半胱氨酸、前列腺素E2、神經調節素1、SB202190(p38抑制劑)、A83-01(TGF-beta抑制劑)與Y27632(Rho 激酶抑制劑)等。

2 類器官在不同肺部疾病中的運用

2.1慢性阻塞性肺疾病(COPD):COPD是一種以持續氣流受限為特征的肺部疾病。世界衛生組織《全球衛生估計》公布COPD是全球第三大死因,僅2019年造成323萬人死亡。在我國慢性阻塞性肺疾病有著較高的發病率[12],疾病負擔不可忽視。已經有研究表明,炎性反應機制、蛋白酶-抗蛋白酶失衡機制和氧化應激等機制共同作用,產生小氣道和肺氣腫兩種重要病變,兩種病變作用造成COPD特征性的持續性氣流受限。肺上皮受損是COPD主要的病理生理因素,針對肺上皮的修復或再生藥物的開發研究是COPD的治療前景策略,已有研究報道WNT 信號通路可能是藥物開發及研究的潛在藥物靶點[13-14]。WNT信號通路在干細胞自我更新、組織穩態和許多器官的傷口修復中起著的重要作用[15-16]。Huang等[17]通過建立不同的精密切割肺片(PCLS)模型和肺類器官模型,闡明WNT-5A 和 WNT-5B 能夠抑制成纖維細胞和上皮祖細胞共培養肺類器官的形成,其中WNT-5B對肺類器官肺泡上皮祖細胞的生長和分化的抑制更加明顯。Wnt/β-catenin信號活性在COPD患者肺上皮細胞中降低,其下調的機制包括成纖維細胞衍生的WNT-5A/5B。

綜上所述,人們可以運用類器官進一步探尋發病機制并尋找能夠有效干預WNT 信號通路的方法,例如篩選抑制信號通路的藥物等,可能有助于COPD 的肺泡修復[18]。Ng-Blichfeldt團隊通過培養肺類器官,發現TGF-β損害了成纖維細胞形成上皮類器官的能力,表明慢性肺病(如COPD和IPF)持續的間充質TGF-β活化,可能會導致上皮修復缺陷,所以激活誘導的缺陷間充質-上皮信號可能有助于COPD患者上皮修復[19]。此外,Benam等[20]設計了一種與 ALI 平臺集成的人體小氣道芯片,用于模擬COPD的加重。該裝置包含多孔 PDMS 膜分隔的上部空氣通道和下部介質通道。正常氣道上皮細胞或COPD上皮細胞置于膜上,內皮細胞置于對面。上通道空氣流入形成ALI環境,促進氣道上皮細胞分化。在用病毒模擬處理后,與芯片上的正常氣道上皮細胞比較,COPD芯片分泌的細胞因子,如巨噬細胞集落刺激因子 (M-CSF)、白細胞介素-8(IL-8)水平顯著增加,表明這些微流體平臺可以作為識別 COPD 惡化相關生物標志物的有效工具。使用這種微流體模型,可以篩選出與炎性反應相關的 COPD惡化的最佳藥物,這驗證了該平臺能夠精確評估藥物療效。

2.2特發性肺纖維化:特發性肺纖維化(IPF)是間質性肺疾病中最為普遍的形式之一,是一種以肺功能進行性喪失為特征的疾病。IPF的特征是氣囊周圍的肺組織中纖維化瘢痕形成,最終導致呼吸困難。隨著全球人口老齡化,IPF的發病率和死亡率也在增加,而生存率卻沒有很好的改善[21]。因此,采用體外培養肺類器官對 IPF進行更加精確的分析,可以幫助人們更好的認識這一疾病的發生發展并尋找有效的治療策略?；颊咴葱哉T導多能干細胞的Ⅱ型肺泡上皮細胞作為3D器官培養的新策略可以幫助人們克服原代細胞分離和體外培養等困難,并為IPF提供新的精準治療方法,從而改善患者的生存和生活質量[22]。Stabler等[15]將外源性 TGF-β1添加到肺類器官培養體系中,極大的改善 IPF 疾病體外建模的成功率。Surolia等[23]通過觀察來自 IPF 患者的肺類器官,發現抑制波形蛋白中間絲 (VimIFs)表達能夠降低肺成纖維細胞的侵襲性。Schruf等[24]的研究發現,與 IPF 相關的 9 種細胞因子混合物,這些細胞因子在 IPF 支氣管肺泡灌洗液或痰液樣本中表達上調,其加入能夠很好模擬真實 IPF 肺中的細胞因子微環境。Wynn等[25]利用 CRISPR/Cas9 技術成功建立了HPS基因突變的人類胚胎干細胞衍生的肺類器官,同時他們觀察到 HPS 基因突變的肺類器官和人類 IPF 患者組織樣本之間存在細胞因子 IL-11上調的重疊,IL-11上調是終末期 IPF 纖維化的關鍵指標。上述研究表明,建立纖維化類器官可以概括 IPF 的重要特征,并有助于 IPF 的治療與藥物篩選。

2.3肺癌:癌癥是全世界主要死因之一,2020年導致全球近1 000萬人死亡,其中(就癌癥新病例而言)肺癌以221萬例位居第二位。肺癌在組織學上主要分為三種主要類型(腺癌、鱗狀細胞癌和小細胞癌)和幾種不太常見的類型(包括腺鱗癌和大細胞神經內分泌癌)[26]。盡管研究者對肺癌的各種組織學亞型中發生的復雜基因組畸變研究較多,但對肺癌侵襲性的認識仍然不是很清晰[27-28]。Shi等[11]成功建立了從患者腫瘤和人源腫瘤組織來源移植瘤模型(PDX) 中培養非小細胞肺癌(NSCLC)類器官的方案,為 NSCLC 的藥物測試和生物標志物的發現提供了很好的研究模型,該模型可以在較短的時間內篩選出合適藥物用于患者的個性化治療。該模型的成功建立不僅有利于肺癌生物標志物的發現、篩選和驗證,而且還有利于快速評估出合適的療法,尤其適用于治療失敗的腫瘤患者使用。Dijkstra等[29]運用個性化癌癥免疫療法,將外周血淋巴細胞和自體腫瘤類器官共培養,可用于富集錯配修復缺陷型非小細胞肺癌患者外周血中的腫瘤反應性 T 細胞。免疫療法有望從根本上改變癌癥患者的治療方式,已有研究表明,腫瘤類器官可用于在個性化的離體模型系統中建立,以支持基于T細胞的療法。

越來越多的研究表明,類器官可以作為評估患者對抗癌藥物篩選的優秀模型。來自肺癌患者的類器官可用于高通量藥物篩選以期為每個患者提供最有效的抗癌藥物或抗癌藥物的最佳組合[30]。Kim等[26]從原發性肺癌組織中建立了來自五種肺癌亞型的80個肺癌類器官活生物庫,涵蓋了95%以上的肺癌患者:腺癌、鱗狀細胞癌、小細胞癌、腺鱗狀細胞癌和大細胞癌。其建立的肺癌類器官生物庫保持了它們各自親本組織的組織學和遺傳特征,有潛力用于患者特異性藥物試驗和靶向治療和耐藥機制的概念驗證研究。不同遺傳背景來源的肺癌類器官對藥物的敏感性也不相同,已有研究成功培養出具有兩個基因突變的肺癌類器官,并利用其分析對奧拉帕利的敏感性。研究發現具有BRCA2 p.W2619C突變的類器官比具有BRCA2 p.M965I突變的類器官具有更低的奧拉帕尼IC50。同時還發現奧拉帕尼嚴重破壞了具有BRCA2 p.W2619C突變的肺癌類器官的結構,PDX進一步證實奧拉帕尼抑制腫瘤生長。Barrera-ro dríguez 等[31]開發了多細胞腫瘤球體來分析藥物敏感性的變化并確定獲得多細胞耐藥性所涉及的分子機制。Jabs等[32]開發了一種基于自動顯微鏡的觀察法,以使用肺癌患者衍生的類器官同時研究細胞死亡和生長停滯,這已被用于篩選臨床相關的肺癌治療藥物。

2.4COVID-19:2019年12月新型冠狀病毒(COVID-19)爆發。新冠肺炎疫情目前已成為全球重大的公共衛生事件,成為威脅全球人類健康、破壞全球經濟和社會穩定的危險因素。2020年1月,國際病毒分類委員會將引起COVID-19的新型冠狀病毒命名為嚴重急性呼吸系統綜合征病毒2(SARS-CoV-2)。面對這場大流行病,許多科學家致力于病毒感染機制、致病機制以及有效治療方法的探究。科學家們利用非洲綠猴腎細胞Vero E6、人肺腺癌細胞Calu-3、人結直腸腺癌細胞Caco-2等2D培養系對病毒的感染機制、復制機制等方面進行了研究[33-36]。雖然2D細胞培養系易于培養和基因編輯,但它們作為單一類型的細胞系,不能模擬其在實際組織中的狀態。動物模型ACE2轉基因小鼠也用于SARS-CoV-2研究中,但動物模型與人之間的物種隔離不能真正反映病毒的入侵和人體免疫應答機制。面對上述兩種模型的不足,人們可以通過建立肺類器官模型,研究COVID-19的發病機理并進行藥物篩選以尋找最佳治療策略。肺類器官在模擬人類疾病發生、研究宿主-病原體之間相互作用和藥物篩選方面擁有巨大的前景。大量的臨床數據與生物學研究均表明,SARS-CoV-2主要通過呼吸道感染肺部,輕癥患者表現為輕微的呼吸道癥狀,重癥患者可因肺損傷、多器官衰竭而死亡[37]。COVID-19患者尸檢報告顯示,SARS-CoV-2能夠感染支氣管上皮中的分泌細胞、纖毛細胞、杯狀細胞以及肺泡中的AT2細胞[38-39]。在iPSCs或ESCs 誘導分化形成的肺泡類器官中,SARS-CoV-2只侵染AT2細胞[40]。在ESCs誘導分化形成的支氣管類器官中,大多數被感染的是纖毛細胞,少部分被感染的是分泌細胞[41]。Tindle等[42]提出了一種由成人干細胞衍生而來,具有近端和遠端氣道上皮細胞的人肺類器官模型,該模型具有可傳代、可擴增、個性化等優點。來自成人肺類器官 (ALO)、初級氣道細胞或 hiPSC 衍生的肺泡 Ⅱ 型 (AT2) 肺細胞被 SARS-CoV-2 感染,以創建 COVID-19 的體外肺模型。結果顯示,受感染的 ALO很好地概括了 COVID-19 患者衍生的呼吸道樣本在不同隊列中的轉錄組特征,驗證了 COVID-19 人肺模型的可行性,能夠用于 COVID-19 發病機制與檢驗新療法和疫苗有效性的研究。SARS-CoV-2感染人體組織范圍很廣,包括肺、心臟、大腦等組織系統。為研究SARS-CoV-2特異性感染肺的宿主反應,Tiwari等[43]建立了ipsc來源的3D人類肺類器官,其通過病毒模擬感染肺類器官,發現肺泡上皮細胞高表達ACE2和TMPRSS2,并允許SARS-CoV-2感染,宿主因子如神經蛋白酶-1 (NRP1)、組織蛋白酶L (CTSL1)、纖溶酶和促肽酶相關肽酶13 (KLK13)在肺類器官模型中均有表達。在對感染的反應中,肺類器官中大多數固有免疫、細胞因子/趨化因子和炎性反應小體中的關鍵基因都上調。例如,免疫相關基因STAT1/2、IRF7、CCL5、CXCL10、TNF-α、IL-6、IL-8和IFN與患者表達的臨床結果一致,證明細胞因子風暴的產生會導致嚴重的肺損傷。并且研究發現SARS-CoV-2感染肺類器官激活了炎性反應小體通路相關基因(NLRP3、ASC、IL-18、caspase-1和NLRC4),證實炎性反應小體激活會導致肺部炎性反應和細胞死亡。此外,他們通過使用刺突蛋白抑制劑進行研究發現病毒進入是刺突蛋白介導的。

相關研究建立了一個 hPSC-LOs 平臺,該平臺包括表達(SARS-CoV-2 的受體)的 AT2 樣細胞。該團隊對受感染的類器官進行 RNA-seq 分析,結果顯示細胞因子/趨化因子信號傳導上調,僅具有適度的干擾素特征,這模仿了在原發性人類 COVID-19 肺部感染中觀察到的炎性反應變化[40,44]。Lamers等[45]建立了支氣管肺泡類器官模型,通過使用低劑量的干擾素lambda 1治療感染SARS-CoV-2的支氣管肺泡培養物,結果發現在減少病毒復制和傳播方面非常有效,表明病毒對干擾素具有高度敏感性,干擾素是一種可行的治療選擇。

2.5其他疾病:囊性纖維化(CF)是一種常染色體隱性遺傳病,是由囊性纖維化跨膜傳導調節基因(CFTR)突變引起的?；蚓庉嬍且环N很有前景的CF療法,因此需要一種無需病毒載體、藥物選擇和報告基因富集的有效模型。近年來有團隊通過比較不同的轉染方法發現利用CRISPR/Cas9技術電穿孔是最有效的一種。通過使用這種無VDR方法,在野生型誘導多能干細胞 (iPSC)中產生dF508、G542X和G551D突變的效率提高了4.8%～27.2%。當它應用于攜帶dF508突變的患者來源的iPSC時,實現了超過20%的精確校正率?；蛐Ｕ龑е耰PSC衍生的近端肺類器官以及患者衍生的腺癌細胞系CFPAC-1中CFTR功能的恢復。這項研究證明了基于基因編輯的療法對單基因疾病CF的可行性[46]。囊性纖維化的疾病建模通常通過利用患者衍生的iPSC來實現。Mccauley等[47]發現經典Wnt信號通路的周期性調節能夠通過NKX2-1+祖細胞中間產物使人類iPSC快速定向分化為功能性近端氣道類器官。該類器官具有毛喉毒素誘導的腫脹缺陷,可通過基因編輯來糾正疾病突變。在糾正CFTR突變的基因編輯之前和之后,用毛喉毒素處理囊性纖維化患者特異性氣道上皮類器官,校正后的類器官表現出明顯著的腫脹反應,而患病的類器官表現出很小的腫脹反應,這意味著囊性纖維化的類器官將能夠為醫學或藥物療法提供體外模型。

肺結核由病原性細菌結核分枝桿菌(MTB)感染肺部的引起的疾病,結核病可防可治,肉芽腫是人類結核病的重要標志。許多研究表明,宿主免疫狀態與肺結核的發生發展高度相關,因此深入理解人體對結核分枝桿菌的免疫反應對于制定結核病的預防和治療策略至關重要。人類肺泡類器官可用于研究MTB與肺上皮之間的直接相互作用[48]。近幾年隨著類器官技術的興起及利用,利用肺類器官作為結核病研究模型有令人興奮的前景,但是在其被普遍性用作實驗模型之前,仍然存在一些重要的挑戰,例如最主要的是在肺類器官的結構中引入免疫細胞,其才能涵蓋免疫反應的復雜性和基質免疫細胞在體外感染時的串擾。

人類基底細胞培養產生的類器官可以篩選出影響纖毛細胞和分泌細胞兩者數量比例的細胞因子和蛋白質,因此可能是治療平衡被破壞的疾病如慢性哮喘的潛在治療方法[1]。Sachs等[30]證明氣道類器官(AO)可作為模擬呼吸道合胞病毒(RSV)等病毒感染的很好模型,并提供了病毒蛋白 NS2 對細胞遷移和融合直接影響的體外證據,證明在類器官模型中研究中性粒細胞-上皮相互作用的可能性。Wnt/β-catenin信號通路對肺發育和肺組織穩態起至關重要的作用,其在人類肺氣腫和小鼠模型的肺泡上皮細胞中降低。Wnt/β-catenin 信號的異常激活可誘導來自肺氣腫患者的 3D 肺組織培養物的內在肺泡修復。這些研究表明,Wnt/β-catenin信號可以在成人肺氣腫肺中啟動細胞修復和組織再生,其可作為肺氣腫組織修復的潛在治療靶點[49]。

3 結論與展望

肺類器官在許多肺部疾病的研究與應用方面具有巨大的潛力,但同時也存在一些不足之處。肺類器官模型的局限性之一是缺乏微環境,包括生物力學刺激、基質細胞、血管和免疫細胞。這些成分和結構在調節干細胞行為和肺組織結構的形成中發揮著重要作用,因此微環境的缺乏導致本研究使用類器官進行研究的范圍受到限制。肺類器官技術還面臨的問題是成功培養的普遍性和重復性,只有能精準重復類器官的培養,才能夠證明類器官培養系統的成熟和可控性,才有可能在各項研究領域中推廣運用這一技術,即在相同的實驗條件下,每個來源相同的類器官都能產生非常相似的特點,包括類器官的大小、組成、3D結構及基因表達等方面。因為類器官的可重復性等問題,所以該技術應用在藥物研發中也面臨著許多挑戰。例如,類器官運用于藥物篩選時要求起始條件相同以便獲得更加真實可靠的實驗結果,但是培養的類器官通常大小不一致,如果在類器官的形成過程中控制其大小,則可能會影響其分化等。當前肺類器官有機體培養系統的另一個主要缺點是使用Engelbreth-holm-swarm (EHS) 小鼠肉瘤細胞外基質(ECM)。盡管 EHS 基質作為類器官支持基質得到了最廣泛的應用,但由于其有未知成分組成的動物腫瘤衍生原料,所以具有一些局限性,包括批次間差異和缺乏組織微環境[50]。因此,使用 EHS 基質培養的類器官通常無法預測藥物測試和疾病機制研究中精確且可重復的生物學結果[51]。盡管微流體可用于芯片肺,但由 PDMS 膜兩側的2D細胞組成的傳統微流體系統在重現體內細胞-ECM 相互作用方面存在局限性,因此芯片肺的使用仍需進一步探索。

盡管癌癥類器官有望反映腫瘤間的異質性并評估臨床使用中藥物反應的變化,但離體敏感性與最終患者結果之間的聯系仍有待證實。此外,在實現基于癌癥類器官的個性化醫療之前,必須考慮腫瘤內異質性,因為同一腫瘤不同部位的癌細胞群可能表現出不同的藥物敏感性。腫瘤的異質性為患者來源的腫瘤類器官成功建立帶來困難與挑戰,由于不同類型的腫瘤微環境的不同,使得不同個體組織來源的腫瘤類器官建立培養要求不盡相同,因此仍然需要更多的研究去探索各種腫瘤類器官模型最佳的培養方案。目前腫瘤類器官培養技術依然不是很成熟,培養條件相對復雜,已建立的腫瘤類器官絕大多數來源于上皮細胞或組織,能否通過非上皮細胞或組織來建立與培養腫瘤類器官,設計出更簡單、高效的培養方案仍需進一步探索[52]。

類器官作為一種具備獨特優勢,有應用前景的模型,相信在未來的發展中有著廣闊的前景。隨著科學研究的深入,相信未來一定會將血管、免疫細胞等成分和結構引入類器官培養體系中,使類器官更加接近人類結構[26]。化學合成生物材料能夠為類器官提供可調節的物理刺激和機械張力(例如剛度、幾何形狀),隨著這一新興技術的崛起,能夠更好地幫助肺部疾病建模[52]。類器官工程未來的另一新方向是將多種類器官融合和共培養,這種技術的實現可能需要使用微流體和功能性生物材料進行,用于整合器官系統和高度精細的疾病建模[53]。模擬全身綜合藥物反應的“多類器官芯片”,將成為提高新藥發現成功率的新興技術[54]。此外,來自臨床個體癌癥患者組成的類器官生物庫可能有助于癌癥治療的個性化[55]。類器官與免疫細胞或其他細胞共培養構成了下一個前沿[7]。近年來爆發的新型冠狀肺炎給人們帶來了很大的傷害,將肺泡類器官和支氣管類器官在不同培養系統中建立,可以為人們更全面地認識SARS-CoV-2和尋找更完美的治療方法帶來新的思路。同時伴隨著生物醫學與材料學等多學科的交叉滲透,高通量測序技術、器官芯片技術等新技術的問世,類器官的發展將會更加迅猛。隨著研究進一步深入,類器官可以在病因學機制、精準治療、藥物篩選等方面更好地為人類服務。