（中性粒細胞+單核細胞）/淋巴細胞比值對心力衰竭患者住院死亡的預測價值研究

【摘要】 背景 心力衰竭（HF）由于其高發病率、高死亡率和不良預后，是心血管領域急需解決的主要難題之一。探尋最佳的風險評估方法是目前本領域的研究方向。近年來研究發現炎癥是HF發生和發展的重要病理生理機制之一，多種炎性指標的檢測和評估可能是預測HF轉歸的重要方法，探究簡便易行、綜合性能最佳的炎性預測指標逐漸成為人們關注的重點。目的 探討外周血（中性粒細胞+單核細胞）/淋巴細胞比值（NMLR）對HF患者住院死亡的預測價值。方法 納入2020年1月—2022年9月濮陽市油田總醫院住院的HF患者583例。根據患者是否出現住院死亡分為生存組（n=564）與死亡組（n=19），收集患者基線資料包括人口學特征、合并癥、HF原發疾病、實驗室檢查結果；采用多因素Cox比例風險回歸分析探究HF患者住院死亡的影響因素，采用限制性立方樣條（RCS）確定NMLR與HF患者住院死亡的關系；繪制受試者工作特征（ROC）曲線探究NMLR對HF患者住院死亡的預測價值并計算最佳截斷值；采用Kaplan-Meier法繪制不同NMLR水平患者的生存曲線。結果 死亡組入院時NMLR〔8.36（3.15，9.55）〕高于生存組〔5.00（3.23，8.72）〕（Plt;0.05）。多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，NMLR是HF患者住院死亡的影響因素〔HR=1.003，95%CI（1.001，1.005），Plt;0.05〕。NMLR預測HF患者住院死亡的ROC曲線下面積為0.704〔95%CI（0.652，0.757）〕，最佳截斷值為7.93。RCS顯示NMLR與HF患者住院死亡風險呈非線性正相關（Plt;0.05）。NMLR≥7.93者的住院生存率低于NMLRlt;7.93者（χ2=111.843，Plt;0.001）。結論 入院時NMLR升高可能是HF患者住院死亡的獨立預測因素。

【關鍵詞】 心力衰竭；（中性粒細胞+單核細胞）/淋巴細胞；死亡率；預測指標；比例風險度模型

【中圖分類號】 R 541.62 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0198

【引用本文】 馬艷艷，任付先，王宇，等. （中性粒細胞+單核細胞）/淋巴細胞比值對心力衰竭患者住院死亡的預測價值研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（30）：3791-3796. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0198.［www.chinagp.net］

MA Y Y，REN F X，WANG Y，et al. The prediction value of（neutrophil+monocyte）/lymphocyte ratio on in-hospital mortality of heart failure patients［J］. Chinese General Practice，2023，26（30）：3791-3796.

The Prediction Value of（Neutrophil+Monocyte）/Lymphocyte Ratio on In-hospital Mortality of Heart Failure Patients MA Yanyan1，2，REN Fuxian2*，WANG Yu3，GAO Dengfeng3*

1.Xinxiang Medical University，Xinxiang 453003，China

2.Department of Cardiology，Puyang Oilfield General Hospital，Puyang 457001，China

3.Department of Cardiovascular Diseases，the Second Affiliated Hospital of Xi 'an Jiaotong University，Xi'an 710000，China

*Corresponding authors：REN Fuxian，Associate chief physician；E-mail：pyrfx518@163.com

GAO Dengfeng，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：gaomedic@163.com

【Abstract】 Background Heart failure（HF） is known to be one of the major problems in the cardiovascular field needed to be urgently addressed due to its high incidence，high mortality and poor prognosis. Searching for the optimal risk assessment method is currently a priority effort in this field. Recent studies have identified inflammation as one of the important pathophysiological mechanisms in the development and progress of HF，the detection and evaluation of multiple inflammatory indicators may be an important method to predict the regression of HF，therefore，exploration of simple and easy-to-perform inflammatory predictors with the optimal comprehensive performance is becoming a focus of attention. Objective To explore the predictive value of（neutrophil + monocyte）/lymphocyte ratio（NMLR） in peripheral blood on the in-hospital mortality of HF patients. Methods A total of 583 patients with HF admitted to Puyang Oilfield General Hospital from January 2020 to September 2022 were collected and divided into the survival group（n=564） and the death group（n=19） according to the occurrence of all-cause death during hospitalization. The baseline data was collected including demographic characteristic，complications，primary disease and laboratory test results；multivariate Cox analysis was used to explore the influencing factors of in-hospital mortality in HF patients；restrictive cubic spline（RCS） was used to determine the relationship between NMLR and in-hospital mortality in HF patients；receiver operating characteristic（ROC） curve was plotted to explore the predictive value of NMLR for in-hospital mortality of HF patients and calculate the optimal cut-off value；Kaplan-Meier method was used to plot the survival curves of patients with different NMLR values. Results The NMLR at admission in the death group〔8.36（3.15，9.55）〕 was higher than that in the survival group〔5.00（3.23，8.72）〕（Plt;0.05），The results of multivariate Cox proportional hazards regression model showed that NMLR was the influencing factor of in-hospital mortality in HF patients〔HR=1.003，95%CI（1.001，1.005），Plt;0.05〕；the area under ROC curve for NMLR to predict in-hospital mortality of HF patients was 0.704〔95%CI（0.652，0.757）〕，with the optimal cut-off value of 7.93. The RCS showed a non-linear positive correlation between the NMLR value and the risk of in-hospital mortality in patients with HF（Plt;0.05）. The in-hospital survival was lower in patients with NMLR≥7.93 than those with NMLRlt;7.93（χ2=111.843，Plt;0.001）. Conclusion The elevated NMLR value at admission maybe an independent predictor of in-hospital mortality in HF patients.

【Key words】 Heart failure；（Neutrophil+monocyte）/lymphocyte；Mortality；Predictor；Proportional hazards models

心力衰竭（HF）是指心臟結構或功能異常導致心室收縮或充盈障礙，并引起各種癥狀和體征的復雜臨床綜合征。根據《2022ACC/AHA/HFSA指南：心力衰竭的管理》［1］及《年慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國專家共識2022》［2］，截止到2017年美國HF患者約120萬；中國25歲及以上人群中HF患者達1 205萬人［1-2］。由于全球人口老齡化加劇、并存疾病、危險因素的增加以及心肌梗死后患者生存時間延長，HF患病率呈逐年增加趨勢［3］。雖然過去10年HF的治療策略不斷改進，仍有多達1/3的患者確診后生存期不超過1年［4］。所以盡早發現HF及準確的臨床評估非常重要。目前常用的臨床指標有C反應蛋白、腦鈉肽、白介素6、肌鈣蛋白T，但存在醫保基金負擔重、結果耗時長等缺點。

研究發現，炎癥反應是HF發生及發展的重要機制之一，（中性粒細胞+單核細胞）/淋巴細胞比值（NMLR）是一種炎性指標，指外周血中性粒細胞和單核細胞計數總和與淋巴細胞計數的比值。研究證明，NMLR是心肌梗死住院死亡的獨立預測因素［5］，且可能是慢性心血管疾病死亡的獨立預測因子［6］。到目前為止尚未發現NMLR評估及預測HF患者近、遠期預后的大規模臨床研究。本文通過收集分析本院HF患者的相關數據，探討NMLR對HF患者住院死亡風險的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2020年1月—2022年9月因HF入住濮陽市油田總醫院583例患者的臨床資料。納入標準：（1）因HF入院，HF診斷標準遵循《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》 ［7］，多次入院者納入首次入院數據；（2）年齡≥18周歲；（3）入院24 h內有血常規、肝腎功能等相關檢驗結果；（4）能夠完成隨訪。排除標準：（1）基本信息、生命體征等信息缺失者；（2）腫瘤患者。

1.2 數據收集及處理 收集患者首次入院24 h內的數據（如有多個數據，則取其平均值），包括人口統計學特征（年齡、性別）、生命體征（心率、平均動脈壓、呼吸頻率、體溫）、合并癥（感染、糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、肺循環障礙、心律失常、瓣膜病、外周血管病、腦血管病、腎衰竭、肝病、肥胖癥）、HF原發疾病（風濕性心臟病、冠心病、肺源性心臟病）、實驗室檢查結果（陰離子間隙、肌酐、葡萄糖 、血紅蛋白、凝血酶原時間、鈉、鉀、尿素氮）；中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數，計算NMLR。為減少分析數值偏倚，刪除缺失gt;20%的值的變量；缺失的變量值≤20%且呈正態分布的連續變量用平均值或中位數代替。

1.3 研究終點 研究終點是住院期間全因死亡。根據是否發生住院死亡將患者分為死亡組（n=19）和生存組（n=564）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行統計分析，采用R 4.2.1軟件計算并繪制限制性立方樣圖（RCS）。采用Kolmogorov-Smirnov（K-S法）檢驗對連續變量進行正態分布檢驗。符合正態分布的連續變量采用（x-±s）表示；非正態分布的連續變量用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；分類變量以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素和多因素Cox比例風險回歸分析確定HF患者住院死亡的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、NMLR預測HF患者住院死亡的價值；根據約登指數確定最佳截斷值，采用Delong檢驗比較不同指標的預測價值；基于之前建立的多變量Cox回歸模型，采用RCS評估NMLR與HF患者住院死亡的關系。根據通過ROC曲線計算出的NMLR最佳截斷值（7.93）分組，繪制Kaplan-Meier曲線（生存曲線）并比較兩組生存率的差異。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存組和死亡組基線資料及NMLR比較 本研究共納入583例患者，其中男328例（56.3%），女255例（43.7%）；患者中位年齡72.9（65.1，80.6）歲。兩組患者合并感染比例、糖尿病比例、肺循環障礙比例、周圍血管病比例、腦血管病比例、腎衰竭比例、心率、呼吸頻率、血紅蛋白、陰離子間隙、尿素氮、肌酐、中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、NMLR比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 HF患者發生住院死亡影響因素的Cox比例風險回歸分析 以是否發生住院死亡（賦值：是=1，否=0）為因變量，以2.1中差異有統計學意義的變量感染、糖尿病、肺循環障礙、周圍血管病、腦血管病、腎衰竭（以上賦值：是=1，否=0）、心率、呼吸頻率、血紅蛋白、陰離子間隙、尿素氮、肌酐、中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、NMLR（以上賦值：實測值）為自變量，進行單因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，感染、肺循環障礙、周圍血管病、腎衰竭、心率、血紅蛋白、陰離子間隙、尿素氮、中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、NMLR是HF患者住院死亡影響因素（Plt;0.05）；將單因素分析中有意義的變量納入多因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，血紅蛋白、陰離子間隙、中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、NMLR等是HF患者住院死亡的影響因素（Plt;0.05），見表2。

2.3 NMLR及其他外周血相關指標對HF患者住院死亡的預測價值 NMLR預測HF患者住院死亡的ROC曲線下面積（AUC）為0.704〔95%CI（0.652，0.757）〕，最佳截斷值為7.93；單核細胞計數預測HF患者住院死亡的AUC為0.585〔95%CI（0.525，0.646）〕；中性粒細胞計數預測HF患者住院死亡的AUC為0.620〔95%CI（0.563，0.676）〕；淋巴細胞計數預測HF患者住院死亡的AUC為0.341〔95%CI（0.289，0.393）〕；NMLR預測HF患者住院死亡的AUC高于中性粒細胞計數，差異有統計學意義（Z=3.75，Plt;0.05），見圖1、表3。

2.4 RCS評估入院時NMLR與HF患者住院死亡的相關性 NMLR與HF住院死亡風險存在非線性正相關關系（Plt;0.05）；當NMLRgt;7.93時，隨著NMLR的增大HF患者住院死亡風險也會迅速增大，見圖2。

2.5 基于NMLR最佳截斷值的生存曲線分析 通過ROC曲線計算出來的NMLR的最佳截斷值（7.93）將患者分為高NMLR者（NMLR≥7.93）和低NMLR者（NMLRlt;7.93），繪制Kaplan-Meier曲線（生存曲線），結果顯示高NMLR者的生存率低于低NMLR者，差異有統計學意義（χ2=111.843，Plt;0.001），見圖3。

3 討論

HF作為各種心臟疾患的終末階段，表現為極高的死亡率和極差的臨床預后。本研究結果顯示，患者首次住院死亡率為3.3%。既往文獻報道2%～17%的患者在第1次住院期間死亡；而超過50%的患者則在5年內死亡［8］，本研究結果與之一致。近年來對于HF患者的規范化管理有很多研究，但其死亡率和住院負擔并未明顯減輕［9］。因此，準確評估HF患者的再住院、死亡風險及近遠期預后仍是未來相當長一段時間內臨床工作中亟待解決的關鍵問題。所以，積極探尋有效的預測指標評估HF患者死亡風險具有重要的臨床意義。

NMLR是一種新型的可以預測炎癥和免疫反應相關疾病預后的炎癥指標。一項對派姆單抗治療的細胞程序性死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）高表達非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者的研究證實了NMLR作為炎癥指標對患者生存結果的預測價值［10］。LIAO等［11］發現，NMLR對接受肝切除術的肝癌患者術后預后有很好的預測價值，且比其他免疫參數具有更準確的預測能力。另外一項對523例80歲以上心肌梗死患者的研究發現，不同白細胞亞型是老年心肌梗死患者死亡的獨立預測因子，NMLR預測價值高于其他白細胞亞型［6］。而WANG等［5］通過大量數據證實，入院時NMLR升高是急性心肌梗死患者住院死亡風險升高的獨立預測因素，且其效能優于其他相關指標。以上研究均表明，NMLR不僅對免疫性疾病、腫瘤具有預測價值，而且在心血管疾病中也有一定的預測價值。中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞組成的白細胞集合是免疫功能和炎癥反應的關鍵標志物，覆蓋較全面，所以基于以上相關研究，本研究探討了NMLR對HF患者住院死亡的預測價值。本研究結果顯示，合并癥、實驗室檢查結果可能是潛在的危險因素；多因素Cox比例風險回歸分析結果提示，NMLR是HF患者住院死亡的影響因素。

本研究基線資料分析結果顯示，HF患者死亡組NMLR高于生存組。有研究表明，HF的發生、發展與炎癥反應相關，而炎癥反應的發生與中性粒細胞、淋巴細胞數量異常相關［12］。中性粒細胞計數可以代表系統炎癥反應的惡化程度，中性粒細胞絕對值越高一般提示心肌組織破壞越嚴重、左心室射血功能越差、患者預后也就越差［13］，因為中性粒細胞介導的免疫相關性血栓形成是導致HF的關鍵機制［14］；淋巴細胞計數減少提示了機體對應激反應的程度，該值越低表明機體應激的程度越高、心肌的耗氧量越大、心功能不全的發生及加重的可能性越大［13］。VADUGANATHAN等［15］發現，淋巴細胞計數降低與HF患者死亡率增加獨立相關。本研究中死亡組患者淋巴細胞計數低于生存組，與既往研究結果一致［15］，同時死亡組中性粒細胞計數高于生存組，提示淋巴細胞計數及中性粒細胞計數與HF患者的死亡相關；多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，淋巴細胞計數及中性粒細胞計數可能是HF患者住院死亡的影響因素。有研究報道，單核細胞數量增加與HF嚴重程度及HF遠期預后密切相關［16-17］；本研結果提示，單核細胞計數可作為HF死亡的獨立預測因素，這可能與單核細胞活化后會促進氧化應激及炎癥反應相關［18］。相關研究發現，在入院治療的慢性HF患者中，風濕性心臟病、肺源性心臟病及冠心病是其主要和常見的原發病［19］。但本研究發現HF原發病（風濕性心臟病、慢性肺源性心臟病、冠心病）比例在兩組中比較，差異均無統計學意義，這可能與樣本量偏少相關。本文Cox比例風險回歸分析結果顯示，無論混雜因素是否調整，NMLR都是HF患者住院死亡的獨立相關因素。在臨床實踐中，血液生物標志物作為預后因素具有爭議性和限制性的問題之一是確定最佳截斷值。本研究ROC曲線結果顯示，NMLR預測HF患者住院死亡的AUC（0.704）明顯高于其他外周血白細胞計數相關的指標，其最佳截斷值為7.93，靈敏度為0.508，特異度為0.820，說明NMLR對住院死亡具有相對較高的預測價值。RCS顯示，NMLR與住院死亡呈非線性正相關，而Kaplan-Meier曲線（生存曲線）顯示NMLR越高者HF住院死亡率越高。

本研究得益于本院較為充分的原始資料，在一定程度上減小了數據偏差，因而結果較為可信。鑒于NMLR相比于C反應蛋白、腦鈉肽等指標可更容易、更快速獲得，因此可用作對HF患者的快速評估。本研究不足之處為單中心研究，可能受某些數據不完善使用中位數或平均數替代可能造成結果偏差等，將來需要更多完整數據及前瞻性研究驗證其結果。另外，后續研究需要收集更多出院后隨訪數據補充完善；如果對本文數據進行進一步的分層研究，結果可能對臨床醫師更具指導價值。

本研究結果提示，入院時NMLR可能是HF患者住院死亡的預測因素；且NMLR與HF患者住院死亡呈非線性正相關。

作者貢獻：馬艷艷提出思路，負責數據整理、統計學設計思路及計算分析、論文撰寫、協助編輯與修改；任付先提出研究理念，思路指導，負責項目管理、論文修改及文章監督管理；王宇負責數據收集及整理；高登峰負責思路指導、提供資源、對文章監督管理和審查。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-02-27；修回日期：2023-05-15）

（本文編輯：宋春梅）