鞏固化療對接受根治性同步放化療的臨床Ⅱ~Ⅲ期食管鱗狀細胞癌患者預后的影響分析

【摘要】 背景 根治性同步放化療后行鞏固化療能否改善局部晚期食管癌患者預后存在較大爭議。臨床中缺乏能夠穩定、準確判斷食管癌患者生存的營養風險篩查工具。目的 探討鞏固化療對接受根治性同步放化療的局部晚期食管鱗狀細胞癌患者預后的影響。方法 選取2013年1月—2018年12月于河北醫科大學第四醫院放療科行根治性同步放化療的食管鱗狀細胞癌患者223例為研究對象，依據患者采用的放化療方案，將患者分為單純同步放化療組（87例）和聯合鞏固化療組（136例）。通過電子病歷系統收集患者一般資料、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分、腫瘤部位、腫瘤長度、TNM分期、放療劑量、照射方式、化療方案等。應用營養風險篩查2002（NRS 2002）對患者放化療前營養狀況進行評分。患者同步放化療結束1個月內進行療效評價，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD）。患者通過電話（本院隨訪中心完成）及門診復查進行隨訪，收集患者的總生存期（OS）、無局部區域復發生存期（LRRFS）及無遠轉生存期（DMFS）情況，隨訪截至2022-09-30。采用Kaplan-Meier法繪制患者OS、LRRFS、DMFS的生存曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。采用單因素及多因素Cox比例風險回歸分析探討患者預后的影響因素。結果 單純同步放化療組和聯合鞏固化療組患者基線資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。兩組總生存率、無局部區域復發生存率、無遠轉生存率比較，差異均無統計學意義（χ2=1.942、0.743、1.272，P=0.163、0.389、0.259）。治療前NRS 2002評分lt;3分患者172例，NRS 2002評分≥3分患者51例，兩組總生存率、無局部區域復發生存率、無遠轉生存率比較，差異有統計學意義（χ2=6.585、4.858、7.814，P=0.010、0.028、0.005）。多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，TNM分期、NRS 2002評分為患者OS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），照射方式為患者LRRFS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），臨床療效為患者OS、LRRFS、DMFS的影響因素（Plt;0.05）。分層分析結果顯示，在TNM分期Ⅱ期及臨床療效CR的患者中，聯合鞏固化療組（74例、33例）總生存率高于單純同步放化療組（43例、28例）（χ2=4.811、3.932，P=0.028、0.047）。結論 鞏固化療并未改善臨床Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細胞癌患者根治性同步放化療后的預后生存，但對于臨床分期偏早、病變緩解良好、營養狀況良好的患者，鞏固化療可能帶來一定的生存獲益。NRS 2002作為營養風險篩查工具對局部晚期食管癌患者放化療后的長期生存有顯著的預測價值。

【關鍵詞】 食管癌；癌，鱗狀細胞；化放療；同步放化療；鞏固化療；預后；影響因素分析

【中圖分類號】 R 735.1 R 730.261 R 459.4 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0202

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Effect of Consolidation Chemotherapy on Prognosis of StageⅡ-Ⅲ Esophageal Squamous Cell Carcinoma Patients Treated with Definitive Concurrent Chemotherapy and Radio-therapy YAN Ke1，WEI Wanyi2，LI Shuguang1，YAO Weinan1，DONG Jing1，WANG Xiaobin1，ZHANG Xueyuan1，YANG Jie1，SHEN Wenbin1，ZHU Shuchai1*

1.Department of Radiotherapy，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China

2.Department of Neurology，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，China

*Corresponding author：ZHU Shuchai，Chief physician；E-mail：sczhu1965@163.com

【Abstract】 Background The improvement efficacy of consolidation chemotherapy after definitive concurrent chemotherapy and radio-therapy（CCRT）on the prognosis of patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma（ESCC）remains controversial. In addition，there is a lack of nutritional risk screening tools which can consistently and accurately predict the survival of patients with esophageal cancer. Objective To investigate the effect of consolidation chemotherapy on the prognosis of patients with locally advanced ESCC receiving definitive CCRT. Methods A total of 223 patients with ESCC who received definitive CCRT in the department of radiotherapy，the Fourth Hospital of Hebei Medical University from January 2013 to December 2018 were selected as the research objects and divided into the simple CCRT group（n=87） and combined consolidation chemotherapy group（n=136） according to chemoradiotherapy regimen adopted by the patients. General data，ECOG score，tumor site，tumor length，TNM stage，radiotherapy dose，irradiation mode and chemotherapy regimen of the included patients were collected by electronic medical record system. Nutritional Risk Screening 2002（NRS 2002）was used to score the nutritional status of the patients before chemoradiotherapy. Efficacy evaluation was performed within 1 month after CCRT，including complete response（CR），partial response（PR），stable disease（SD），and progressive disease（PD）. Patients were followed up by telephone（completed by the follow-up center）and outpatient review until 2022-09-30，with overall survival（OS），local relapse-free survival（LRRFS）and distant metastasis-free survival（DMFS）collected. Survival curves of OS，LRRFS and DMFS were plotted by Kaplan-Meier method and compared by Log-rank test. Univariate and multivariate Cox risk regression models were used to explore the influencing factors of patient prognosis. Results There was no significant difference in baseline data between the simple CCRT group and combined consolidation chemotherapy group（Pgt;0.05）. There was no significant difference in the rates of OS，LRRFS and DMFS between the two groups（χ2=1.942，0.743，1.272；P=0.163，0.389，0.259）. There were significant differences in the rates of OS，LRRFS and DMFS between patients with NRS 2002 score lt;3（n=172） and patients with NRS 2002 score≥3（n=51） before treatment（χ2=6.585，4.858，7.814；P=0.010，0.028，0.005）. Multivariate Cox proportional hazard regression analysis showed that TNM stage and NRS 2002 score were influencing factors of OS and DMFS（Plt;0.05），irradiation mode was an influencing factor of LRRFS and DMFS（Plt;0.05），and clinical efficacy was an influencing factors of OS，LRRFS and DMFS（Plt;0.05）. Stratified analysis showed that in patients with TNM stage Ⅱ and clinical efficacy of CR，the OS rates in the combined consolidation chemotherapy group（n=74，n=33）were significantly higher than those in the simple CCRT group（n=43，n=28），with statistically significant differences（χ2=4.811，3.932；P=0.028，0.047）. Conclusion Consolidation chemotherapy did not improve the prognosis of stageⅡ-Ⅲ ESCC patients after definitive CCRT，but may bring survival benefits for patients with early clinical stage，good response and nutritional status. As a nutritional risk screening tool，NRS 2002 has significant predictive value for the long-term survival of patients with locally advanced ESCC after chemoradiotherapy.

【Key words】 Esophageal cancers；Carcinoma，squamous cell；Chemoradiotherapy；Synchronous chemoradiotherapies；Consolidation chemotherapy；Prognosis；Root cause analysis

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，其發病率及病死率均位居全部腫瘤前列［1］。研究表明，對于局部晚期不能手術或拒絕手術的食管癌患者，相較于單純放療或序貫放化療，根治性同步放化療可以改善患者預后，因此也成為這部分患者的標準治療方案［2-3］。近些年，隨著精準放療技術的廣泛應用以及化療藥物的不斷推陳出新，食管癌患者放化療相關毒副作用發生率有所下降，但總體預后生存率并未顯著提高，治療后常出現食管局部復發或遠處轉移［4-5］。臨床工作中，常在同步放化療后應用多周期的鞏固化療，但其對患者預后的作用與價值存在較大的爭議［6-8］。另外，食管癌患者營養狀況對其預后的影響已成為研究熱點［9-10］，但尚缺乏穩定、可靠的營養風險篩查指標。基于此，本研究回顧性分析于河北醫科大學第四醫院放療科行根治性同步放化療的臨床Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細胞癌患者臨床病理資料，探討鞏固化療對于該部分患者預后的影響，并評估患者治療前營養狀況并分析其與預后的關系，為局部晚期食管癌患者臨床診療方案的制訂提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月—2018年12月于河北醫科大學第四醫院放療科行根治性同步放化療的食管鱗狀細胞癌患者223例為研究對象。納入標準：（1）病理學檢查結果證實為食管鱗狀細胞癌；（2）依據《非手術治療食管癌臨床分期標準草案》［11］的標準，臨床分期為Ⅱ或Ⅲ期；（3）美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分0～2分，可以耐受同期化療及鞏固化療；（3）接受50 Gy及以上的根治性放療劑量；（4）化療方案為氟尿嘧啶聯合鉑類（FP）或紫杉醇聯合鉑類（TP）的雙藥聯合方案；（5）預期生存期不低于3個月。排除標準：（1）腺癌、小細胞癌等其他病理類型；（2）放療同期未接受化療或行單藥方案化療；（3）治療期間出現病情進展，更換化療方案；（4）有其他惡性腫瘤病史；（5）臨床資料缺失。本研究經河北醫科大學第四醫院倫理委員會批準（審批號：2021KY134），患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 放療方案 患者均采用三維適形調強放療技術，放療劑量為50～66 Gy，中位劑量60.8 Gy，1.8～2.1 Gy/次，1次/d，5次/周。依據患者胃鏡、胸部CT、食管造影等影像學資料勾畫靶區并結合病變部位、患者年齡、體質等因素綜合考慮確定照射范圍，分為選擇性淋巴引流區照射（ENI）和累及野照射（IFI），具體勾畫方法參考《中國食管癌放射治療指南（2022年版）》［12］。

1.3 化療方案 本研究中同期化療定義為放療開始前2周內至放療結束1周期間應用雙藥聯合方案靜脈化療，方案為FP或TP；鞏固化療定義為同步放化療結束1周后且病情未進展開始應用1～6周期與放療期間相同方案的全身化療，以上化療方案均每3～4周重復為1個治療周期。

1.4 分組 依據患者采用的放化療方案，將患者分為單純同步放化療組（87例）和聯合鞏固化療組（136例）。

1.5 資料收集 通過電子病歷系統收集患者一般資料、ECOG評分、腫瘤部位、腫瘤長度、TNM分期、放療劑量、照射方式、化療方案等。

1.6 營養狀況評估指標 應用營養風險篩查2002（NRS 2002）［13］對患者放化療前營養狀況進行評分，該評分系統主要包括營養不良程度（0～3分）、疾病嚴重程度（0～3分）、年齡評分（0～1分），總評分≥3分的患者提示存在營養不良風險。

1.7 療效評價及隨訪 患者同步放化療結束1個月內復查食管鋇餐造影及胸腹部CT，并依據實體瘤療效評價標準［14］（RESIST）進行療效評價，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD）。患者通過電話（本院隨訪中心完成）及門診復查進行隨訪，其中放療1年內每3個月復查1次，2～5年內每半年復查1次，5年后每年復查1次。本次隨訪截至2022-09-30，收集患者的總生存期（OS）、無局部區域復發生存期（LRRFS）及無遠轉生存期（DMFS）資料。其中3例患者失訪，隨訪率98.7%（220/223），失訪患者的OS、LRRFS、DMFS時間以末次隨訪時間計算。

1.8 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制患者OS、LRRFS、DMFS的生存曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。采用單因素及多因素Cox風險回歸分析探討患者預后的影響因素。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料 共納入符合入組標準的食管鱗狀細胞癌患者223例，其中男156例，女67例。兩組患者性別、年齡、ECOG評分、腫瘤部位、腫瘤長度、T分期、N分期、TNM分期、放療劑量、照射方式、化療方案、NRS 2002評分、臨床療效比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 患者整體隨訪情況 在隨訪過程中，89例患者出現局部區域復發，其中食管復發81例，區域內淋巴結復發或轉移8例；80例患者出現遠處轉移，其中血行臟器轉移71例，區域外淋巴結轉移9例；25例患者合并局部復發和遠處轉移。截止末次隨訪時82例患者生存，患者1、3、5年總生存率分別為81.2%、51.1%、39.1%，中位OS為38.3〔95%CI（26.6，50.0）〕個月，1、3、5年無局部區域復發生存率分別為74.4%、45.3%、36.3%，中位LRRFS為30.4〔95%CI（23.0，37.8）〕個月，1、3、5年無遠轉生存率分別為75.3%、42.2%、34.3%，中位DMFS為26.5〔95%CI（20.6，32.4）〕個月。

2.3 聯合鞏固化療組與單純同步放化療組患者的隨訪情況比較 聯合鞏固化療組中位OS、LRRFS、DMFS為分別為41.8〔95%CI（22.2，61.4）〕個月、30.4〔95%CI（15.0，45.8）〕個月、27.3〔95%CI（19.4，35.2）〕個月，單純同步放化療組中位OS、LRRFS、DMFS為分別為32.0〔95%CI（19.2，44.8）〕個月、27.2〔95%CI（18.8，35.6）〕個月、24.1〔95%CI（16.5，31.7）〕個月。繪制兩組OS、LRRFS、DMFS的Kaplan-Meier生存曲線，兩組總生存率、無局部區域復發生存率、無遠轉生存率比較，差異均無統計學意義（χ2=1.942、0.743、1.272，P=0.163、0.389、0.259），見圖1。

2.4 NRS 2002評分lt;3分與NRS 2002評分≥3分患者的隨訪情況比較 治療前NRS 2002評分lt;3分患者172例，中位OS、LRRFS、DMFS分別為41.8〔95%CI（26.2，57.4）〕個月、32.0〔95%CI（20.3，43.7）〕個月、29.4〔95%CI（19.6，39.3）〕個月，NRS 2002評分≥3分患者51例，中位OS、LRRFS、DMFS分別為23.7〔95%CI（11.8，35.6）〕個月、18.6〔95%CI（7.8，29.4）〕個月、17.8〔95%CI（12.2，23.4）〕個月，兩組總生存率、無局部區域復發生存率、無遠轉生存率比較，差異有統計學意義（χ2=6.585、4.858、7.814，P=0.010、0.028、0.005），見圖2。

2.5 患者預后影響因素分析 分別以預后指標OS（賦值：0=生存，1=死亡）、LRRFS（0=無復發，1=復發或死亡）、DMFS（0=無遠處轉移，1=遠處轉移或死亡）為因變量，以基線資料為自變量（賦值情況見表2），行單因素Cox風險回歸分析，結果顯示腫瘤部位、腫瘤長度、T分期、N分期、TNM分期、照射方式、NRS 2002評分、臨床療效分別為患者OS、LRRFS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），見表3。進一步將單因素分析中有統計學意義的結果納入多因素Cox風險回歸分析，結果顯示TNM分期、NRS 2002評分為患者OS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），照射方式為LRRFS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），臨床療效為OS、LRRFS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），見表4。

2.6 不同分層的聯合鞏固化療組與單純同步放化療組患者OS比較 依據患者OS的獨立影響因素TNM分期、NRS 2002評分及臨床療效進行分層分析，結果顯示在TNM分期Ⅱ期及臨床療效CR的患者中，聯合鞏固化療組（74例、33例）總生存率高于單純同步放化療組（43例、28例），差異有統計學意義（χ2=4.811、3.932，P=0.028、0.047），見圖3。

2.7 化療方案及周期數對鞏固化療作用的影響分析 接受FP方案化療的71例患者中，聯合鞏固化療組（45例）和單純同步放化療組（26例）中位OS分別為29.4〔95%CI（16.9，41.9）〕個月和30.5〔95%CI（16.8，44.2）〕個月，兩組總生存率比較差異無統計學意義（χ2=0.130，P=0.719）；接受TP方案化療的152例患者中，聯合鞏固化療組（91例）和單純同步放化療組（61例）中位OS分別為56.5〔95%CI（35.3，77.7）〕個月和32.0〔95%CI（9.2，54.8）〕個月，兩組總生存率比較差異無統計學意義（χ2=2.394，P=0.122）；聯合鞏固化療組中接受鞏固化療≥3周期和lt;3周期患者與單純放化療組患者總生存率比較，差異均無統計學意義（χ2=2.680、0.501，P=0.102、0.479）。

3 討論

根治性同步放化療作為局部晚期不可手術食管癌患者的標準治療手段，其遠期生存結果不甚理想，5年總生存率為15%～40%［15-16］。為改善患者預后，臨床上嘗試了提高放療劑量、改變放療射野、更換化療方案等多種方式，但收效甚微［17-19］。鞏固化療作為同步放化療結束后的強化治療方式，意在繼續發揮化療藥物對亞臨床病灶的細胞毒作用，清除血液中殘留腫瘤細胞，從而達到進一步控制原發腫瘤，減少遠處轉移的目的。多項回顧性研究也報道了鞏固化療所帶來的生存獲益：XIA等［20］一項回顧性研究納入了186例接受根治性同步放化療的不可手術食管癌患者，結果顯示同步放化療后接受鞏固化療患者的3年總生存率為42.5%，優于單純同步放化療患者的29.5%。LIN等［21］分析了368例行根治性同步放化療的局部晚期食管鱗狀細胞癌患者，結果顯示鞏固化療較未行鞏固化療可顯著降低患者死亡風險。但同時部分研究的陰性結果也對鞏固化療提高食管鱗狀細胞癌患者生存的觀點提出了質疑和挑戰，如LIU等［22］報道了244例行同步放化療的食管鱗狀細胞癌患者，接受鞏固化療患者與未接受鞏固化療患者中位OS時間分別為34.0和30.0個月，兩組差異無統計學意義。CHEN等［23］對Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細胞癌患者的預后進行分析，結果表明相較于單純同步放化療，接受后續鞏固化療并未延長患者的無進展生存期及OS。針對這種情況，本研究團隊對本中心接受根治性同步放化療的223例臨床Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細胞癌患者進行回顧性分析，結果顯示兩組總生存率比較，差異無統計學意義，表明鞏固化療不是OS的獨立影響因素。這些研究結果的差異可能歸因于不同醫療研究中心之間的異質性，包括納入患者臨床分期、放化療方案、營養狀態等不同。隨著免疫治療時代到來，免疫檢查點抑制劑作為鞏固治療手段在局部晚期非小細胞肺癌的治療中取得較好的預后［24］，而聯合放化療一線治療局部晚期食管鱗狀細胞癌患者的初步研究結果也表現出較好的療效患者耐受良好［25-26］，加之鞏固化療對預后影響的差異性結果，因此包括美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）腫瘤臨床實踐指南［27］在內的多項臨床指南均未將鞏固化療納入局部晚期食管癌的標準治療方案，后續需要開展證據級別更高的多中心、前瞻性對照研究來明確鞏固化療的價值。

根治性放化療后病變CR被認為是食管癌患者預后良好的一項重要標志［28］，本研究同樣顯示近期臨床療效為CR是患者遠期生存的獨立影響因素。本研究依據臨床療效、腫瘤TNM分期等因素對患者生存的影響因素進行分層分析，結果發現放化療后療效為CR的患者更能從鞏固化療中獲益，這說明對于放化療敏感性好、腫瘤負荷快速下降的食管癌患者行進一步強化化療藥物治療可能有助于提高腫瘤控制，改善患者預后生存。而對于初始放化療不敏感的患者即使繼續應用全身化療仍不能獲益，反而會增加額外的毒副作用，可能需要尋找新的治療方案如免疫治療、靶向治療等來改善患者預后。基于以上研究結果，后續對鞏固化療的可能獲益人群研究可能需要從分子生物學層面建立相關預測獲益模型來進行更加精細化、個體化的探索和選擇。

近年來，腫瘤患者的營養狀況問題愈發引起臨床的重視。對于局部晚期食管癌患者，由于較為明顯的進食梗阻及腫瘤消耗等原因，部分患者治療前已存在營養不良，而營養不良會降低腫瘤組織對放化療的敏感性，增加治療相關毒副作用，導致患者不良預后［29］。因此，選擇穩定、可靠的營養風險篩查工具并在放化療開始前準確評估患者營養狀況至關重要。NRS 2002是歐洲腸內腸外營養學會提出的一項營養風險篩查工具，已經證實對多種惡性腫瘤預后有明確的指示作用［30-32］，但關于其與接受根治性同步放化療的局部晚期食管癌患者預后相關性研究相對較少。WANG等［33］應用NRS 2002評估97例行根治性放化療的食管癌患者的營養狀況，結果顯示治療前營養狀況正常的71例患者中位OS為45.8個月，高于存在營養不良風險的26例患者的30.0個月，差異有統計學意義。本研究納入的223例患者均接受根治性同步放化療，由于治療強度大，要求納入病例一般狀況較好，但應用NRS 2002評估后仍有22.9%（51/223）的患者存在營養不良風險。同樣，本研究顯示NRS 2002評分lt;3分即營養狀況正常患者預后生存顯著優于NRS 2002評分≥3分即營養不良患者，中位OS分別為41.8個月和23.7個月，且NRS 2002評分為OS的獨立影響因素，與上述研究結果一致。另外，關于鞏固化療對患者預后影響的分層分析中，本研究團隊發現接受鞏固化療的患者僅在NRS 2002評分lt;3分的亞組中OS優于單純同步放化療組，而在NRS 2002評分≥3分的亞組中兩組患者OS未見差異，這說明營養狀況良好，可以耐受同步放化療及后續鞏固化療所引起的放化療毒性，才能真正發揮鞏固化療所帶來的生存獲益。這也說明NRS 2002作為營養風險篩查工具不僅能準確反映局部晚期食管癌患者的營養狀況，顯著預測患者預后，同時作為一項客觀指標為患者臨床治療方案的決策提供

參考。

本研究存在一定的局限性：首先，作為單中心回顧性研究，雖然兩組患者臨床資料均衡，但仍不除外存在混雜因素的干擾以及病例選擇偏倚；其次，缺乏對患者生活質量及放化療毒副作用的記錄和分析，這可能對患者選擇鞏固化療產生影響；最后，由于是非手術治療患者，應用CT、造影等影像學檢查對于患者分期及臨床療效評估的準確性有一定的影響。

綜上所述，鞏固化療并未改善臨床Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細胞癌患者根治性同步放化療后的預后生存，但對于臨床分期偏早、病變緩解良好以及營養狀況良好的患者，鞏固化療可能帶來一定的生存獲益，今后需要開展多中心前瞻性隨機對照研究來進一步探討鞏固化療的作用與價值。NRS 2002作為營養風險篩查工具對局部晚期食管癌患者放化療后的長期生存有顯著的預測價值。

作者貢獻：閆可、祝淑釵提出研究思路，設計研究方案并由閆可負責撰寫論文；魏菀怡、李曙光、董靜、楊潔負責收集整理病例資料和隨訪；么偉楠、王曉斌、張雪原負責統計分析和繪制圖表；沈文斌、祝淑釵負責最終版本修訂并對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-03-08；修回日期：2023-05-23）

（本文編輯：鄒琳）