阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者脂肪因子Metrnl水平及其與炎癥和胰島素抵抗的關(guān)系研究

【摘要】 背景 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）患者體內(nèi)存在嚴(yán)重的多系統(tǒng)代謝紊亂，OSAS與多種代謝性疾病的共患病率高且預(yù)后差，脂肪因子Metrnl是新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)脂質(zhì)、糖脂代謝的靶點(diǎn)，Metrnl與OSAS及其所致代謝紊亂的關(guān)系鮮見報(bào)道。目的 觀察OSAS患者體內(nèi)脂肪因子Metrnl差異，探討其與OSAS所致炎癥和胰島素抵抗的關(guān)系。方法 選取2021—2022年在內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院老年科住院和體檢的研究對象119例，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果分為輕度OSAS組31例，中重度OSAS組26例，對照組62例。收集3組研究對象的一般資料，測定其空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿酸（UA）、Metrnl、核因子κB（NF-κB）、白介素（IL）-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-10、IL-4水平，采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評估胰島素抵抗。結(jié)果 中重度OSAS組BMI高于對照組、輕度OSAS組（Plt;0.05）；中重度OSAS組FINS高于輕度OSAS組、對照組，輕度OSAS組FINS高于對照組（Plt;0.05）；中重度OSAS組Metrnl水平低于輕度OSAS組、對照組，輕度OSAS組Metrnl水平低于對照組（Plt;0.01）；輕度OSAS組和中重度OSAS組NF-κB、TNF-α、IL-6、HOMA-IR高于對照組，中重度OSAS組TNF-α、HOMA-IR高于輕度OSAS組、對照組，輕度OSAS組TNF-α、HOMA-IR高于對照組（Plt;0.01）。輕度OSAS組和中重度OSAS組IL-10低于對照組（Plt;0.01）。偏相關(guān)分析結(jié)果顯示Metrnl水平與NF-κB（r=-0.30）、IL-6（r=-0.40）、TNF-α（r=-0.37）、HOMA-IR（r=-0.36）、FBG（r=-0.32）、HbA1c（r=-0.33）、AHI（r=-0.51）呈負(fù)相關(guān)，與IL-10（r=0.27）呈正相關(guān)（Plt;0.05）。多元線性回歸顯示IL-6、TNF-α、HOMA-IR是Metrnl水平的影響因素（Plt;0.05）。結(jié)論 OSAS患者的Metrnl水平降低，并與OSAS的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)；HOMA-IR、IL-6、TNF-α是OSAS患者M(jìn)etrnl水平的獨(dú)立影響因素。

【關(guān)鍵詞】 睡眠呼吸暫停，阻塞性；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；脂肪因子；Metrnl；炎癥；胰島素抵抗

【中圖分類號】 R 563.8 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0214

【引用本文】 胡佳玉，任麗玨，靳歡歡，等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者脂肪因子Metrnl水平及其與炎癥和胰島素抵抗的關(guān)系研究［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（30）：3748-3752. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0214.［www.chinagp.net］

HU J Y，REN L J，JIN H H，et al. The level of adipokine Metrnl and its relationship with inflammation and insulin resistance in patients with obstructive sleep apnea syndrome［J］. Chinese General Practice，2023，26（30）：3748-3752.

The Level of Adipokine Metrnl and Its Relationship with Inflammation and Insulin Resistance in Patients with Obstructive Sleep Apnea Syndrome HU Jiayu，REN Lijue，JIN Huanhuan，SUN Tingting，JIN Meina，ZHOU Xueli，WEI Cuiying*

First Affiliated Hospital of Baotou Medical College，Inner Mongolia University of Science and Technology，Baotou 014010，China

*Corresponding author：WEI Cuiying，Perfessor；E-mail：weicuiying9@163.com

【Abstract】 Background Obstructive sleep apnea syndrome（OSAS） patients have severe multisystem metabolic disorders in the body，with a high comorbidity rate with various metabolic diseases and poor prognosis. The adipokine Metrnl is a newly identified target for regulating lipid and glycolipid metabolism. The correlation of Metrnl with OSAS and OSAS-related metabolic disorders has been rarely reported. Objective To observe the differences of adipokine Metrnl in patients with OSAS，and explore its relationship with inflammation and insulin resistance caused by OSAS. Methods A total of 119 participants who were hospitalized and physically examined in the geriatric department of the First Affiliated Hospital of Baotou Medical College，Inner Mongolia University of Science and Technology from 2021 to 2022，were selected and divided into the mild OSAS group（n=57），moderate-to-severe OSAS group（n=26）and control group（n=62） according to the results of standard polysomnography monitoring. General data of the 3 groups was collected，including fasting blood glucose（FBG），fasting insulin （FINS），total cholesterol（TC），triglycerides （TG），low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），glycosylated hemoglobin A1c（HbA1c），uric acid（UA），Metrnl，nuclear factor-κB（NF-κB），IL-6，TNF-α，IL-10 and IL-4 levels. The homeostatic model assessment for insulin resistance（HOMA-IR） was used to assess insulin resistance. Results BMI in the moderate-to-severe OSAS group was higher than the control group and mild OSAS group（Plt;0.05）；FINS level in the moderate-to-severe OSAS group was higher than the mild OSAS group and control group，and FINS level in the mild OSAS group was higher than the control group（Plt;0.05）；Metrnl level of the moderate-to-severe OSAS group was lower than the mild OSAS group and control group，and Metrnl level in the mild OSAS group was lower than the control group（Plt;0.01）；NF-κB，TNF-α，IL-6，and HOMA-IR in the OSAS group were higher than the control group，TNF-α and HOMA-IR in the moderate-to-severe OSAS group were higher than the mild OSAS group and control group，TNF-α and HOMA-IR in the mild OSAS group were higher than the control group（Plt;0.01），IL-10 in the OSAS group was lower than the control group（Plt;0.01）. Partial correlation analysis showed that Metrnl level was negatively correlated with NF-κB（r=-0.30），IL-6（r=-0.40），TNF-α（r=-0.37），HOMA-IR（r=-0.36），F(xiàn)BG（r=-0.32），HbA1c（r=-0.33） and AHI（r=-0.51），and positively correlated with IL-10 （r=0.27）（Plt;0.05）. Multiple linear regression analysis showed that IL-6，TNF-α，HOMA-IR were independent influencing factors for Metrnl level（Plt;0.05）. Conclusion The expression level of Metrnl is reduced in OSAS patients and negatively correlated with the severity of OSAS. HOMA-IR，IL-6，TNF-α are independent influencing factors for Metrnl level in OSAS patients.

【Key words】 Sleep apnea，obstructive；Obstructive sleep apnea syndrome；Adipokines；Metrnl；Inflammation；Insulin resistance

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是一種睡眠中反復(fù)打鼾、夜間間歇低氧、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的慢性疾病，以慢性間歇低氧為主要病理生理特征，參與神經(jīng)、呼吸、內(nèi)分泌代謝等多系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而損害肝臟、腦、心臟、腎臟等器官［1］。臨床上常見OSAS與代謝綜合征并存現(xiàn)象，共病患者發(fā)生心腦血管不良事件、猝死的風(fēng)險顯著提高［2］。OSAS與肥胖密切相關(guān)，相關(guān)資料顯示，40％的肥胖者患有OSAS［3-4］。脂肪組織除了可以儲存熱量外，還可以釋放具有生物活性的脂肪因子［5］。Metrnl是一種新型的脂肪因子，可在寒冷條件下由脂肪組織產(chǎn)生［6］，已有研究證實(shí)Metrnl可參與機(jī)體代謝疾病的調(diào)節(jié)，脂肪因子Metrnl在OSAS患者的表達(dá)水平如何，與炎癥和胰島素抵抗關(guān)系怎樣均鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究擬觀察OSAS患者M(jìn)etrnl水平，探討其與炎性標(biāo)志物、胰島素抵抗的關(guān)系，以豐富相關(guān)機(jī)制，為治療及新藥研發(fā)靶點(diǎn)的篩選提供思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021—2022年在內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院老年科住院及本院體檢的研究對象119例，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果分為對照組62例，輕度OSAS組31例〔呼吸暫停通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）：5～15次/h）〕，中重度OSAS組26例（AHIgt;15次/h）。OSAS診斷及分型依據(jù)《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等臟器功能不全及各系統(tǒng)急危重癥者；（2）存在感染、手術(shù)、出血、疼痛等應(yīng)激狀態(tài)者；（3）患有風(fēng)濕免疫性疾病、惡性腫瘤、神經(jīng)、精神疾病者。研究對象均知情同意，研究方案經(jīng)內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理號：2023007）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料和生化指標(biāo)的收集與檢測 收集所有研究對象的年齡、性別、身高、體質(zhì)量等，計(jì)算BMI。睡眠呼吸監(jiān)測采用SLEEP FAIRY多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀SF-A30監(jiān)測，監(jiān)測至少連續(xù)7 h，同時記錄所有研究對象的AHI。生化指標(biāo)檢測：空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、尿酸（uric acid，UA）使用BECKMAN COULTER.AU5800全自動生化分析儀測定；糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）采用愛科來糖化檢測儀HA-8180檢測。

1.2.2 血清脂肪因子Metrnl、炎癥因子的檢測 清晨空腹采集肘部靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min（離心半徑 8 cm），使用ELISA法檢測血清Metrnl、核因子κB（NF-κB）、白介素（IL）-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-10、IL-4水平，檢測試劑盒均由泉州市九邦生物科技有限公司提供，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.3 胰島素抵抗的評估 采用穩(wěn)態(tài)模型評估法（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）評估胰島素抵抗，HOMA-IR=（FINS×FBG）/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x-±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的資料以M（P25，P75）表示，組間兩兩比較采用秩和檢驗(yàn)；采用偏相關(guān)分析探討Metrnl水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性；采用多元線性回歸分析探討OSAS患者M(jìn)etrnl水平的影響因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料和生化指標(biāo)的比較 3組BMI、FINS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.01）。中重度OSAS組BMI高于對照組、輕度OSAS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；輕度OSAS組和對照組BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。中重度OSAS組FINS高于輕度OSAS組、對照組，輕度OSAS組FINS高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。3組性別、年齡、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、FBG、HbA1c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 3組Metrnl水平、炎癥因子、HOMA-IR比較 3組Metrnl、NF-κB、TNF-α、IL-6、HOMA-IR、IL-10水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.01）。中重度OSAS組Metrnl水平低于輕度OSAS組、對照組，輕度OSAS組Metrnl水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.01）；輕度OSAS組和中重度OSAS組NF-κB、TNF-α、IL-6、HOMA-IR高于對照組，中重度OSAS組TNF-α、HOMA-IR高于輕度OSAS組、對照組，輕度OSAS組TNF-α、HOMA-IR高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.01）。輕度OSAS組和中重度OSAS組IL-10低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.01）。3組IL-4比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 Metrnl水平與炎癥因子、HOMA-IR的相關(guān)性分析 控制BMI、炎癥因子、HOMA-IR后，Metrnl水平與AHI呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.05），控制年齡、BMI、HOMA-IR后，Metrnl水平與促炎因子NF-κB、IL-6、TNF-α呈負(fù)相關(guān)，與抑炎因子IL-10呈正相關(guān)（Plt;0.05）；控制年齡、NF-κB、炎癥因子、BMI后，Metrnl水平與HOMA-IR、FBG、HbA1c呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.05），見表3。

2.4 影響Metrnl水平的多元線性回歸分析 以Metrnl水平為因變量（賦值：實(shí)測值），年齡、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、FINS、Metrnl、NF-κB、IL-6、TNF-α、IL-10、IL-4、HOMA-IR（賦值：均為實(shí)測值）和性別（賦值：男=1，女=2）為自變量進(jìn)行單因素分析，將其中Plt;0.01的指標(biāo)納入多元線性回歸分析；以Metrnl水平為因變量（賦值：實(shí)測值），以BMI、HbA1c、NF-κB、IL-6、TNF-α、IL-10、HOMA-IR為自變量（賦值：均為實(shí)測值）進(jìn)行多元線性回歸分析顯示，HOMA-IR、IL-6、TNF-α進(jìn)入了方程（Metrnl=102.534-3.735×HOMA-IR-0.51×IL-6-0.253×

TNF-α），是OSAS患者M(jìn)etrnl水平的影響因素（Plt;0.05，R2=0.407）。

3 討論

OSAS的主要病理生理特征是間歇性低氧導(dǎo)致的睡眠碎片化。睡眠不足可導(dǎo)致食欲增加及肥胖［8］，進(jìn)而增加機(jī)體交感神經(jīng)興奮、氧化應(yīng)激、全身炎癥［9］等反應(yīng)引發(fā)機(jī)體代謝紊亂，亦是代謝綜合征共同的發(fā)病機(jī)制［10］。因此改善OSAS病情及減輕OSAS引起的代謝紊亂十分重要。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)脂肪因子在調(diào)節(jié)代謝疾病中起重要作用，脂肪因子促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化、脂解［11］，影響糖脂代謝［12］，參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答［13］，與OSAHS、肥胖的發(fā)生有密切聯(lián)系［14］，是近年的學(xué)術(shù)熱點(diǎn)問題。有研究證實(shí)，脂肪因子Metrnl通過加強(qiáng)體內(nèi)白色脂肪棕色化的基因表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫-脂肪相互作用來促進(jìn)米色脂肪產(chǎn)熱，誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，參與機(jī)體的脂質(zhì)調(diào)節(jié)［15］；Metrnl在拮抗肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗等方面發(fā)揮重要作用；Metrnl參與2型糖尿病和肥胖等代謝性疾病及炎癥性腸病、膿毒癥、關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺疾病和冠心病等炎癥相關(guān)疾病發(fā)病過程［16］。因此推測Metrnl可能與OSAS的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，或許可減輕OSAS體內(nèi)代謝紊亂。

本研究發(fā)現(xiàn)，OSAS組Mternl水平顯著低于對照組，且Metrnl水平與AHI水平呈負(fù)相關(guān)，隨著OSAS病情加重Mternl進(jìn)一步降低，提示OSAS抑制了Metrnl的表達(dá)。OSAS組促炎因子NF-κB、TNF-α、IL-6均顯著高于對照組［17-18］，且Metrnl水平與促炎因子NF-κB、TNF-α、IL-6均呈負(fù)相關(guān)，與抑炎因子IL-10呈正相關(guān)，與IL-4無相關(guān)性。李燕等［19］報(bào)道，Metrnl可以通過誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)抑炎因子如IL-10、IL-4的表達(dá)，同時M2型巨噬細(xì)胞活化可以促進(jìn)Metrnl的表達(dá)增加，且與IL-10平行，但這種反應(yīng)會被誘導(dǎo)M1型促炎巨噬細(xì)胞分化的細(xì)胞因子干擾素γ抑制［20］。JUNG等［21］報(bào)道，給高脂喂養(yǎng)的小鼠注射重組Metrnl能夠通過過氧化物酶增值劑激活受體δ（peroxisome proliferators- activated receptorδ，PPARδ）途徑抑制NF-κB及促炎細(xì)胞因子的表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子IL-6、TNF-α、單核細(xì)胞趨化因子1的分泌，并以嗜酸粒細(xì)胞依賴的方式增加抗炎因子IL-4的水平，提升脂肪組織中產(chǎn)熱基因的表達(dá)。提示Metrnl參與了OSAS所致炎癥的調(diào)控，可能具有抑制作用。

本研究發(fā)現(xiàn)OSAS組HOMA-IR顯著高于對照組，同時發(fā)現(xiàn)Metrnl與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，LI等［20］報(bào)道高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠，在Metrnl基因敲除后，胰島素抵抗顯著增加，而Metrnl過表達(dá)則使高脂飲食或瘦素缺失引起的胰島素抵抗顯著降低，提示Metrnl具有胰島素增敏作用。提示Metrnl參與了 OSAS所致胰島素抵抗的調(diào)控，可能具有抑制作用。

綜上，OSAS在促進(jìn)炎癥和胰島素抵抗的同時抑制Metrnl，Metrnl與AHI、炎癥、胰島素抵抗均呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。推測高水平的Metrnl或許可以改善OSAS患者的炎癥及胰島素抵抗，并降低OSAS的嚴(yán)重程度。

本研究同步檢測了OSAS患者M(jìn)etrnl、炎癥、胰島素抵抗水平，首次報(bào)道了OSAS與Metrnl、炎癥及胰島素抵抗的關(guān)系，未來可深入Metrnl功能的研究。本研究樣本量較小，為單中心橫斷面研究，故Metrnl與OSAS、炎癥、胰島素抵抗之間的因果關(guān)系尚不能明確，后期還需要進(jìn)一步的動物或細(xì)胞模型研究來闡明Metrnl在OSAS病理過程中的作用和機(jī)制。

作者貢獻(xiàn)：胡佳玉提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，撰寫論文；任麗玨進(jìn)行論文修訂；靳歡歡、孫婷婷負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)；靳美娜、周雪利進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，以及圖、表的繪制；魏翠英負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制與審查，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-02-12；修回日期：2023-05-10）

（本文編輯：崔莎）