LncRNA-MALAT1在心肌缺血再灌注中的研究進展

摘要：缺血會導致心肌的超微結構、能量代謝以及心臟功能發生一系列的損傷，在血管再通之后加劇了該損傷，甚至引起心律失常，根據缺血再灌注引發的心肌損傷的病理學特點和相關分子調節機制研發臨床相關藥物迫在眉睫。近年來長鏈非編碼RNA（lncRNA）因其在心血管方面的調控作用而被廣泛關注。其中，轉移相關肺腺癌轉錄本1（MALAT1）與缺血再灌注誘導的心肌細胞凋亡、炎癥反應以及血管內皮損傷等密切相關，本文主要對MALAT1與心肌缺血再灌注的關系進行綜述。

關鍵詞：LncRNA；MALAT1；心肌缺血再灌注

中圖分類號：R542.2 " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.13.042

文章編號：1006-1959（2023）13-0188-05

Research Progress of LncRNA-MALAT1 in Myocardial Ischemia Reperfusion

DING Xiao-mei

（Graduate School of Anesthesiology，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，Shanxi，China）

Abstract：Ischemia can lead to to a series of injuries to the ultrastructure， energy metabolism and heart function of the myocardium， which will exacerbate the damage after vascular recirculation， and even cause arrhythmias. Therefore， it is urgent to develop clinically relevant drugs based on the pathological characteristics of myocardial injury caused by ischemia-reperfusion and related molecular regulatory mechanisms. In recent years， long non-coding RNA （lncRNA） has been widely concerned because of its role in cardiovascular regulation. Among them， metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 （MALAT1） is closely related to myocardial cell apoptosis， inflammatory response and vascular endothelial injury induced by ischemia-reperfusion. This article reviews the relationship between MALAT1 and myocardial ischemia-reperfusion.

Key words：LncRNA;MALAT1;Myocardial ischemia reperfusion

當組織細胞經過一定時間的缺血，繼而恢復血流（再灌注）后，組織損傷會加重，甚至發生不可逆損傷，這一過程被稱為心肌缺血/再灌注損傷（MIRI）[1]。缺血再灌注損傷引起的細胞凋亡、炎癥反應，以及血管內皮損傷嚴重威脅著人們的生命安全和生活質量。長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）作為近年來的研究熱點，可以在腫瘤中特異性表達，時刻調控著多種腫瘤生物學的過程[2]。研究發現[3]，lncRNA的長度大于200個核苷酸，具有不編碼蛋白質的作用，其分類到目前為止沒有統一的標準。Wang KC等[4]根據效應機制將其分為：信號分子（Signal molecule）、誘餌分子（Decoy molecule）、引導分子（Guide molecule）和骨架分子（Scaffold molecule）。此外，lncRNA的生物學功能復雜多樣，曾廣泛參與基因表達和轉錄[5]、表觀遺傳調節[6]、細胞周期控制[7]、分化和免疫反應[8]等過程，且異常表達與心腦血疾病相關[9]。其中，轉移相關肺腺癌轉錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）作為重要的應激反應分子，也參與調節多種細胞行為[10]。本文就MALAT1在心肌缺血再灌注過程中的病理生理特點、相關的治療以及與心血管相關疾病的關系做一綜述。

1 MALAT1與心肌缺血再灌注

1.1 MALAT1促進心肌細胞的凋亡 "在心肌缺血再灌注的過程中，各種炎癥刺激會導致心肌細胞大量死亡并且破壞心肌的結構，而MALAT1可以調控心肌細胞的凋亡。研究表明，敲低MALAT1可以上調miR-320抑制Pten基因的表達，進而減輕心肌細胞凋亡[11]，同時還通過靶向促進miR-200a表達來減少H2O2誘導的心肌細胞凋亡和氧化損傷[12]。此外，MALAT1的表達水平也會影響信號通路對細胞凋亡的調控過程，PI3K/AKT和p38 MAPK信號轉導通路在應激狀態下調控著細胞的凋亡[13]，上調MALAT1增強p38 MAPK信號通路的激活進而加重缺血再灌注誘導的人AC16心肌細胞的凋亡[14]，而下調MALAT1可以激活PI3K/AKT信號通路減輕心肌缺血再灌注大鼠的心肌細胞凋亡[15]。以上研究都說明了MALAT1通過不同方式調控著心肌細胞凋亡的過程，任何一個調控機制都機會成為臨床實踐的指南，為預防缺血再灌注心肌損傷提供新靶點。

1.2 MALAT1促進心肌炎癥反應 "缺血再灌注過程中產生的細胞因子、發生的氧化應激反應都會引起心肌細胞和血管內皮細胞的損傷，血管內皮損傷之后又會釋放炎癥介質加重心臟的負擔，MALAT1參與調節心肌缺血再灌注的炎癥反應。研究表明[16]，MALAT1通過靶向miR-26b調節心肌缺血再灌注損傷中的還加氧酶2（PTGS2）加劇了心肌炎癥。下調MALAT1可以降低炎癥相關因子、內皮功能相關因子和氧化應激相關因子的相對表達[17]，而MALAT1的過表達增強了血管內皮細胞（Ecs）的炎癥活動，包括增強炎癥細胞因子（IL-6、IL-8和TNF-α）和粘附分子（VCAM1和ICAM1）的產生[18]。另外，敲除MALAT1的模型證明，MALAT1敲除可以抑制Th17細胞分化減輕柯薩奇病毒B3誘導的小鼠急性病毒性心肌炎[19]，同時還能調節氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導的人冠狀動脈內皮細胞（HCAECs）的細胞因子釋放和凋亡[20]。炎癥反應作為缺血再灌注心肌損傷的中心環節，嚴重損害心肌結構，完善MALAT1對心肌炎癥的調控機制為減輕缺血再灌注心肌炎癥損傷帶來了福音。

1.3 MALAT與血管新生 "血管內皮對于維持血管功能至關重要，MALAT1調控著血管內皮的再生，研究發現小鼠心臟梗塞邊界區以及分離的心臟微血管內皮細胞（CMEC）中MALAT1表達增加，沉默MALAT1可以顯著抑制CMEC增殖、遷移和管形成[21]。血管內皮的損傷是心肌梗死[22]、高血壓[23]、動脈粥樣硬化[24]等心血管疾病發生的關鍵因素，MALAT1參與調控血管內皮損傷導致了心血管疾病的發展。心肌梗死（MI）中的一些M1巨噬細胞衍生的細胞外囊泡（EV）通過MALAT1/MicroRNA-25-3p/CDC42軸抑制心肌梗死后的血管生成和心肌再生，參與抑制MI期間的血管生成[25]。高血壓通過下調MALAT1來減輕嚴重的血管內皮損傷和重塑[26]。另有研究證明MALAT1在冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–AD）血液樣本和內皮祖細胞（EPCs）中表達上調，同時MALAT1可以調控mTOR信號通路抑制EPC自噬減輕CAD[27]。此外，外泌體作為近年來的研究熱點，參與調控MALAT1促進血管新生。研究顯示[28]，高壓氧（HBO）誘導的心肌細胞外泌體上調MALAT1抑制miR-92a表達，并抵消miR-92a對心肌梗死后左心室心肌krüppel樣因子2（KLF2）和CD31表達的抑制作用，從而增強新血管形成。

1.4 MALAT1與細胞自噬 "正常狀態下細胞自噬可以保護心肌。然而，自噬在某些條件下會被過度激活會損傷細胞[29]，miRNA在調節心肌細胞自噬方面具有重要的作用[30]，MALAT1可以通過充當miRNA的海綿分子調控靶基因表達從而參與缺血再灌注心肌細胞的自噬，Wang S等[31]通過建立氧葡萄糖剝奪和復氧模型（OGD/R）證明MALAT1使miR-20b海綿化，進而增強beclin1介導的自噬并且促進OGD/R誘導的心肌細胞損傷。此外，敲低MALAT1通過使miR-558海綿化來保護心肌細胞免受異丙腎上腺素（ISO）誘導的凋亡，且這個過程促進了ULK1依賴性自噬[32]。也有文獻報道，MALAT1的上調或下調影響細胞自噬。MALAT1上調抑制PI3K，Akt和p70S6K磷酸化并下調RHEB（Ras homolog enriched in brain）增加氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導的自噬[33]，而下調MALAT1增強心肌細胞的自噬[34]。

2基于MALAT1的治療

在心肌缺血再灌注的治療中，以MALAT1為目標的治療手段，在轉化為臨床實驗的過程中還缺乏相關的循證依據，但部分臨床麻醉藥、中藥以及干細胞可以通過調控MALAT1保護再灌注后心肌。有研究發現芬太尼[35]、舒芬太尼[36]、右美托咪定[37]、丙泊酚[38]等通過下調MALAT1減輕了心肌缺血再灌注引起的心肌損傷。此外，中藥紅花黃色素可以擴張冠狀動脈、改善心肌供血、降低血壓，對心血管疾病的發展至關重要[39]，李振國等[40]使用不同劑量的紅花黃色素靶控MALAT1/NLRP3信號通路，顯著減輕聚苯乙烯微球誘導肺栓塞大鼠的心肌損傷。人多能干細胞（hPSCs）衍生的心血管祖細胞（CVPCs）可以修復心肌細胞，且人胚胎干細胞的心血管祖細胞的細胞外囊泡（hCVPC-EV）可以減少心肌細胞凋亡，促進血管新生，而敲低MALAT1能夠抑制hCVPC-EV促進的人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）管的形成[41]。以上研究都是以MALAT1為靶點尋找心肌缺血再灌注的治療措施，但其具體的調節機制還不夠完善，而且目前對于MALAT1在心肌缺血再灌注中的藥物調控研究還頗少。因此，全面研究MALAT1調控缺血再灌注造成的心肌損傷機制將是未來潛在的研究方向。

3 MALAT1與心血管疾病

3.1 MALAT1與心肌梗死 "心肌缺血再灌注會加重心肌梗死范圍，導致心室的重塑，研究發現MALAT1在心肌梗死患者的血清中表達顯著增加[42]，并且在研究ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者無復流現象時證實。MALAT1可作為接受pPCI的STEMI患者無復流現象的有效生物標志物[43]。Chen Y等[21]利用生物信息學分析、熒光素酶測定和下拉測定表明MALAT1通過miR-26b-5p/Mfn1通路介導線粒體動力學紊亂和細胞凋亡的阻斷，進而調控心肌梗死后心臟微循環修復。此外，心臟纖維化作為心肌梗死（MI）的病理重塑反應之一，受MALAT1和microRNAs 的共同調控，研究證明[44]，miR-145通過調節MALAT1的穩定性和轉化生長因子-β1（TGF-β1）的活性來調節心肌梗死后心肌纖維化。

3.2 MALAT1與動脈粥樣硬化 "動脈粥樣硬化會間接引發心肌缺血再灌注損傷，這種心肌損傷被看作是冠狀動脈疾病的主要病理表現，而MALAT1可以調控這種損傷過程，且與動脈粥樣硬化病變的形成關系密切。Cremer S等[45]的研究證實了人斑塊中MALAT1的表達比正常動脈中的表達下降的更快，下調MALAT1水平可以增加小鼠動脈粥樣硬化病變的形成。另外，根據文獻報道，動脈粥樣硬化與低密度脂蛋白，內皮損傷等因素有關，氧化修飾的低密度脂蛋白可以調節內皮功能的障礙[46]，MALAT1與氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）相互作用影響動脈粥樣硬化的發展。實驗研究中上調MALAT1可以減弱氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）刺激的樹突狀細胞（DCs）成熟并減少動脈粥樣硬化斑塊面積[47]。另外研究表明[48]，ox-LDL調控著人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）外泌體（Exos）中MALAT1的表達水平，ox-LDL處理下的HUVECs（ox-LDL-HUVECs-Exos）外泌體表達的MALAT1比不處理的人臍靜脈內皮細胞外泌體表達的更低，這種小鼠VECs-Exos中MALAT1含量的下調影響著小鼠動脈粥樣硬化（AS）進展。

3.3 MALAT1與高血壓 "高血壓會引起嚴重的心肌缺血和動脈硬化，血壓升高會改變高密度脂蛋白（HDL）的功能和組成，導致心肌結構發生改變，而高密度脂蛋白以SR-BI依賴性方式降低血壓并保護自發性高血壓大鼠免受心肌缺血再灌注損傷[49]。研究發現[50]，MALAT1在抑制MyoD的轉錄的過程中調節高血壓大鼠心臟重構，這也為控制高血壓提供了新靶標。但目前有關MALAT1與高血壓之間的研究還頗少，未來的研究方向可以向此方面靠攏。

4總結與展望

降低再灌注對缺血心肌的損害已成為亟待解決的問題，目前對于缺血再灌注導致心肌損傷的研究機制仍不全面，許多研究者也努力探討了不同藥物在再灌注心肌損傷方面的防治作用，但這些藥物大多數還缺乏可靠的臨床證據，無法真正實踐于臨床。此外，對于急性心肌梗死患者，目前尚不能將心臟保護機制轉變為臨床有益療法。另外，大多數的研究都集中于動物模型，如何將動物實驗結論轉化為臨床實際應用也是一大問題。近年來大量研究證實了MALAT1在心肌再灌注中占有重要的地位，以MALAT1為研究對象探討相關靶向治療的前景非常光明，全面詳細的MALAT1的病理學特征和調控機制為改善心肌缺血再灌注的臨床治療提供了新的思路，但目前針對MALAT1的藥物研究還頗少，隨著對MALAT1在心血管方面的研究逐漸加深，MALAT1可能為預防和減輕缺血再灌注的心肌損傷提供新的治療靶點。

參考文獻：

[1]Bencsik P，G？觟m？觟ri K，Szabados T，et al.Myocardial ischaemia reperfusion injury and cardioprotection in the presence of sensory neuropathy： Therapeutic options[J].British Journal of Pharmacology，2020，177（23）：5336-5356.

[2]Park EG，Pyo SJ，Cui Y，et al.Tumor immune microenvironment lncRNAs[J].Briefings in Bioinformatics，2022，23（1）：bbab504.

[3]Sun W，Shi Y，Wang Z，et al.Interaction of long-chain non-coding RNAs and important signaling pathways on human cancers[J].International Journal of Oncology，2018，53（6）：2343-2355.

[4]Wang KC，Chang HY.Molecular mechanisms of long noncoding RNAs[J].Mol Cell，2011，43（6）：904-914

[5]Qiu Y，Xu M，Huang S.Long noncoding RNAs： emerging regulators of normal and malignant hematopoiesis[J].Blood， The Journal of the American Society of Hematology，2021，138（23）：2327-2336.

[6]Saayman S，Ackley A，Turner AMW，et al.An HIV-encoded antisense long noncoding RNA epigenetically regulates viral transcription[J].Molecular Therapy，2014，22（6）：1164-1175.

[7]鐘梨，李楠，劉海鷹.LncRNA RP1通過調控細胞周期蛋白質促進結腸癌細胞增殖[J].中國生物化學與分子生物學報，2018，34（10）：1127-1134.

[8]Aune TM，Spurlock III CF.Long non-coding RNAs in innate and adaptive immunity[J].Virus research，2016，212：146-160.

[9]Kitagawa M，Kitagawa K，Kotake Y，et al Cell cycle regulation by long non-coding RNAs[J].Cellular and Molecular Life Sciences，2013，70（24）：4785-4794.

[10]Lei L，Chen J，Huang J，et al.Functions and regulatory mechanisms of metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1[J].Journal of Cellular Physiology，2019，234（1）：134-151.

[11]Hu H，Wu J，Li D，et al.Knockdown of LncRNA -MALAT1 attenuates acute myocardial infarction through miR-320-Pten axis[J].Biomedicine amp; Pharmacotherapy，2018，106：738-746.

[12]李家睿，閆波.抑制LncRNA-MALAT1靶向促進miR-200a表達減少心肌細胞凋亡[J].中國老年學雜志，2019，39（18）：4527-4530.

[13]Duan Y，Li J，Jing X，et al.Fucoidan induces apoptosis and inhibits proliferation of hepatocellular carcinoma via the p38 MAPK/ERK and PI3K/Akt signal pathways[J].Cancer Manag Res，2020，12：1713.

[14]龔瑤，金智麗，涂佩，等.Malat1通過激活p38 MAPK/p53信號通路調控缺氧/復氧AC16心肌細胞凋亡[J].武漢大學學報（醫學版），2020，41（5）：715-719.

[15]Sun T，Cheng YT，Yan LX，et al.LncRNA -MALAT1 knockdown alleviates myocardial apoptosis in rats with myocardial ischemia-reperfusion through activating PI3K/AKT signaling pathway[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2019，23（23）：10523-10531.

[16]Ruan Z，Wang S，Yu W，et al.LncRNA -MALAT1 aggravates inflammation response through regulating PTGS2 by targeting miR-26b in myocardial ischemia-reperfusion injury[J].International Journal of Cardiology，2019，288：122.

[17]Xue YZ，Li ZJ，Liu WT，et al.Down-regulation of LncRNA -MALAT1 alleviates vascular lesion and vascular remodeling of rats with hypertension[J].Aging （Albany NY），2019，11（14）：5192.

[18]Zhou Q，Run Q，Li CY，et al.LncRNA -MALAT1 promotes STAT3-mediated endothelial inflammation by counteracting the function of miR-590[J].Cytogenetic and Genome Research，2020，160（10）：565-578.

[19]Xue Y，Ke J，Zhou X，et al.Knockdown of LncRNA -MALAT1 Alleviates Coxsackievirus B3-Induced Acute Viral Myocarditis in Mice via Inhibiting Th17 Cells Differentiation[J].Inflammation，2022，45（3）：1186-1198.

[20]Li S，Sun Y，Zhong L，et al.The suppression of ox-LDL-induced inflammatory cytokine release and apoptosis of HCAECs by long non-coding RNA-LncRNA -MALAT1 via regulating microRNA-155/SOCS1 pathway[J].Nutrition，Metabolism and Cardiovascular Diseases，2018，28（11）：1175-1187.

[21]Chen Y，Li S，Zhang Y，et al.The LncRNA -MALAT1 regulates microvascular function after myocardial infarction in mice via miR-26b-5p/Mfn1 axis-mediated mitochondrial dynamics[J].Redox Biology，2021，41：101910.

[22]Pei J，Cai L，Wang F，et al.PROTECTIVE EFFECT OF LPA2 ON VASCULAR ENDOTHELIUM HOMEOSTASIS AND CARDIAC REMODELING AFTER MYOCARDIAL INFARCTION[J].Journal of the American College of Cardiology，2020，75（11_Supplement_1）：100.

[23]Dong Q，Xing W，Su F，et al.Excessive Autophagy Contributes to Microvascular Endothelial Dysfunction in Prehypertensive Spontaneously Hypertensive Rats[J].Circulation Research，2017，121（suppl_1）：A208.

[24]Duan H，Zhang Q，Liu J，et al.Suppression of apoptosis in vascular endothelial cell， the promising way for natural medicines to treat atherosclerosis[J].Pharmacological Research，2021，168：105599.

[25]Chen B，Luo L，Wei X，et al.M1 Bone Marrow-Derived Macrophage-Derived Extracellular Vesicles Inhibit Angiogenesis and Myocardial Regeneration Following Myocardial Infarction via the LncRNA -MALAT1/MicroRNA-25-3p/CDC42 Axis[J].Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2021，2021：9959746.

[26]Ou M，Zhao H，Ji G，et al.Long noncoding RNA MALAT1 contributes to pregnancy‐induced hypertension development by enhancing oxidative stress and inflammation through the regulation of the miR‐150‐5p/ET‐1 axis[J].The FASEB Journal，2020，34（5）：6070-6085.

[27]Zhu Y，Yang T，Duan J，et al.LncRNA -MALAT1/miR-15b-5p/MAPK1 mediates endothelial progenitor cells autophagy and affects coronary atherosclerotic heart disease via mTOR signaling pathway[J].Aging （Albany NY），2019，11（4）：1089.

[28]Shyu KG，Wang BW，Fang WJ，et al.Hyperbaric oxygen-induced long non‐coding RNA LncRNA -MALAT1 exosomes suppress MicroRNA-92a expression in a rat model of acute myocardial infarction[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine，2020，24（22）：12945-12954.

[29]SIkeda S，Zablocki D，Sadoshima J.The role of autophagy in death of cardiomyocytes[J].Journal of Molecular and Cellular Cardiology，2022，165：1-8.

[30]Wang F，Min X，Hu S，et al.Hypoxia/reoxygenation-induced upregulation of miRNA-542-5p aggravated cardiomyocyte injury by repressing autophagy[J].Human Cell，2021，34（2）：349-359.

[31]Wang S，Yao T，Deng F，et al.LncRNA -MALAT1 promotes oxygen-glucose deprivation and reoxygenation induced cardiomyocytes injury through sponging miR-20b to enhance beclin1-mediated autophagy[J].Cardiovascular Drugs and Therapy，2019，33（6）：675-686.

[32]Guo X，Wu X，Han Y，et al.LncRNA -MALAT1 protects cardiomyocytes from isoproterenol-induced apoptosis through sponging miR-558 to enhance ULK1-mediated protective autophagy[J].Journal of Cellular Physiology，2019，234（7）：10842-10854.

[33]Wang K，Yang C，Shi J，et al.Ox-LDL-induced LncRNA -MALAT1 promotes autophagy in human umbilical vein endothelial cells by sponging miR-216a-5p and regulating Beclin-1 expression[J].European Journal of Pharmacology，2019，858：172338.

[34]Hu H，Wu J，Yu X，et al.Long non-coding RNA LncRNA -MALAT1 enhances the apoptosis of cardiomyocytes through autophagy inhibition by regulating TSC2-mTOR signaling[J].Biological Research，2019，52（1）：1-10.

[35]Zhao Z，Hao W，Meng Q，et al.Long non‐coding RNA LncRNA -MALAT1 functions as a mediator in cardioprotective effects of fentanyl in myocardial ischemia‐reperfusion injury[J].Cell Biology International，2017，41（1）：62-70.

[36]趙智慧，白香花，何金玲，等.舒芬太尼對心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌細胞凋亡的抑制作用及其作用機制[J].吉林大學學報（醫學版），2022，48（2）：364-373.

[37]Xie MY，Hou LJ.Dexmedetomidine down-regulates LncRNA -MALAT1 to attenuate myocardial ischemia reperfusion-induced injury by increasing miR-346[J].International Journal of Cardiology，2021，334：104.

[38]Jing H，Wang C，Zhao L，et al.Propofol protects cardiomyocytes from hypoxia/reoxygenation injury via regulating LncRNA -MALAT1/miR-206/ATG3 axis[J].Journal of Biochemical and Molecular Toxicology，2021，35（10）：e22880.

[39]Bai X，Wang WX，Fu RJ，et al.Therapeutic potential of hydroxysafflor yellow A on cardio-cerebrovascular diseases[J].Frontiers in Pharmacology，2020，11：01265.

[40]李振國，曲紅梅，吳杰.紅花黃色素抑制LncRNA -MALAT1信號介導炎癥小體活化減輕肺栓塞大鼠相關心臟損傷的研究[J].臨床和實驗醫學雜志，2021，20（18）：1928-1932.

[41]Wu Q，Wang J，Tan WLW，et al.Extracellular vesicles from human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells promote cardiac infarct healing through reducing cardiomyocyte death and promoting angiogenesis[J].Cell Death amp; Disease，2020，11（5）：1-16.

[42]王星，胡亞紅.急性心肌梗死患者血清LncRNA -MALAT1水平與心肌損傷標志物，凝血功能指標的相關性研究[J].醫學臨床研究，2022，39（4）：553-556.

[43]Yang X，Dai R，Qin Z，et al.LncRNA -MALAT1 functions as a biomarker of no-reflow phenomenon in ST-segment elevation myocardial infarction patients receiving primary percutaneous coronary intervention[J].Scientific Reports，2022，12（1）：1-11.

[44]Liu Y，Hu J，Wang W，et al.MircroRNA-145 Attenuates Cardiac Fibrosis Via Regulating Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 3[J].Cardiovascular Drugs and Therapy，2022.Epub ahead of print.

[45]Cremer S，Michalik KM，Fischer A，et al.Hematopoietic deficiency of the long noncoding RNA LncRNA -MALAT1 promotes atherosclerosis and plaque inflammation[J].Circulation，2019，139（10）：1320-1334.

[46]Lankin VZ，Tikhaze AK，Melkumyants AM.Dicarbonyl-Dependent Modification of LDL as a Key Factor of Endothelial Dysfunction and Atherosclerotic Vascular Wall Damage[J].Antioxidants，2022，11（8）：1565.

[47]Chen L，Hu L，Zhu X，et al.LncRNA -MALAT1 overexpression attenuates AS by inhibiting ox-LDL-stimulated dendritic cell maturation via miR-155-5p/NFIA axis[J].Cell Cycle，2020，19（19）：2472-2485.

[48]Li H，Zhu X，Hu L，et al.RETRACTED ARTICLE： Loss of exosomal LncRNA -MALAT1 from ox-LDL-treated vascular endothelial cells induces maturation of dendritic cells in atherosclerosis development[J].Cell Cycle，2019，18（18）：2255-2267.

[49]Al-Jarallah A，Babiker F.High Density Lipoprotein Reduces Blood Pressure and Protects Spontaneously Hypertensive Rats Against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury in an SR-BI Dependent Manner[J].Front Cardiovasc Med，2022，9：825310.

[50]Li D，Zhang C，Li J，et al.Long non-coding RNA LncRNA -MALAT1 promotes cardiac remodeling in hypertensive rats by inhibiting the transcription of MyoD[J].Aging （Albany NY），2019，11（20）：8792.

收稿日期：2022-08-30；修回日期：2022-09-22

編輯/肖婷婷