質子泵抑制劑對免疫檢查點抑制劑療效的影響*

王宇杰，王 純，嚴 俊，馬維娜△

（1. 上海市嘉定區(qū)南翔鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務中心，上海 201802； 2. 上海健康醫(yī)學院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院，上海 201800）

免疫檢查點抑制劑（ICI）治療腫瘤的療效相對傳統(tǒng)方法較好［1-2］，近年來獲得了更多關注。但需提前通過生物標志物篩選后使用。目前，已確定與ICI 療效相關的因素有程序性死亡受體1/程序性死亡配體1（PD - 1/PD-L1）的表達、腫瘤突變負荷等［3］。假設的免疫破壞作用不僅依賴于藥物效應動力學和藥物代謝動力學相互作用，還有腸道微生物組的不平衡和藥物誘導的免疫抑制［4-5］，如質子泵抑制劑（PPI）對溶酶產(chǎn)生的抑制作用［6］。因此，PPI會通過改變腸道微生物組成和胃腸道pH等影響ICI的療效［7］，從而引起的免疫系統(tǒng)變化［8-9］。且ICI應答者與無應答者腸道微生物群的多樣性和組成存在明顯差異［4］。PPI可有效抑制胃酸分泌，在腫瘤患者中預防性使用PPI可防范各類胃腸道反應。且消化道癌癥群體中，PPI 的使用頻次更高。然而，目前以國內自主研發(fā)的ICI藥物及我國常住人口為主要研究對象的PPI對ICI療效影響的研究較少。本研究中對71例使用ICI治療的實體腫瘤患者進行了單中心回顧性分析，以便為進一步安全、有效地使用ICI提供依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料選取

選取上海健康醫(yī)學院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院2021年1 月1 日至2022年12月1日行ICI治療的實體腫瘤患者。患者年齡均大于18歲，且有免疫治療適應證，并存在可用于影像學分析的實體病灶；排除無明顯病理診斷，存在免疫治療或放射治療和化學藥物治療（簡稱放化療）禁忌證及存在精神障礙，依從性差的患者。通過查閱電子病歷及臨床醫(yī)師隨訪記錄收集患者的相關信息，主要包括患者的性別、年齡、腫瘤類型、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評分、免疫治療用藥策略、PPI使用情況等。

1.2 評價指標

依據(jù)實體瘤的療效評價標準（RECIST 1.1 版），根據(jù)患者可測量病灶的醫(yī)學影像學結果將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。研究終點包括疾病控制（CR + PR + SD）率（DCR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件分析。計數(shù)資料以例表示，行χ2檢驗。患者的PFS 和OS 等，使用Kaplan-Meier生存曲線描述，并以Cox風險比例回歸進行單因素及多因素分析，以95%置信區(qū)間（CI）計算患者PD 和死亡的風險比（HR），行Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料

共納入患者71 例，其中存在因藥物耐受、藥物過敏、經(jīng)濟狀況等原因更換治療方案的情況。使用過的PPI 藥物以艾司奧美拉唑為主，用藥主要原因有預防藥品不良反應、防治自身胃腸道反應等。

根據(jù)ICI治療前后30 d內PPI使用天數(shù)≥3 d及<3 d將患者分為PPI組（49例）和Non-PPI組（22例）。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較（例）Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups（case）

2.2 PPI 對免疫治療效果的影響

2.2.1 全體患者

Non-PPI組患者與PPI組患者的DCR相當（77.27%比75.51%，P =0.872）。Kaplan - Meier 生存曲線顯示，Non-PPI組患者的平均PFS［20.533個月，95%CI（17.633，23.433）明顯優(yōu)于PPI 組［12.282 個月，95%CI（9.970，14.595）］（P= 0.038）；Non - PPI 組患者的平均OS［20.629個月，95%CI（17.826，23.433）］明顯優(yōu)于PPI組［14.182 個月，95%CI（10.891，17.473）］（P =0.034）。兩組患者的中位PFS及中位OS均未達到。詳見圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線A.PFS B.OSFig.1 Kaplan - Meier survival curves in the two groups

單因素分析顯示，PPI 的使用對患者的PFS 存在邊緣性影響（P=0.052），對患者OS有明顯影響（P<0.05）。詳見表2（PPI是否使用的界限即分組依據(jù)，下表同）。多因素分析顯示，PPI的使用是患者PFS及OS縮短的獨立影響因素（P=0.039，0.042）。詳見表3。

表2 全體患者單因素分析結果Tab.2 Results of univariate analysis for all patients

2.2.2 肺癌患者

本研究中以肺癌患者居多（27 例），對其進行進一步分析討論。Kaplan-Meier生存曲線顯示，Non-PPI組肺癌患者平均PFS［13.897 個月，95%CI（10.080，17.714）］及OS［13.958 個月，95%CI（10.252，17.655）］與PPI 組［13.812 個月，95%CI（10.581，17.043）；15.896 個月，95%CI（10.947，20.844）］均相近（P =0.555，0.520）。兩組患者的中位PFS 及中位OS 均未達到。詳見圖2。

圖2 兩組肺癌患者Kaplan-Meier生存曲線A.PFS B.OSFig.2 Kaplan - Meier survival curves of lung cancer patients in the two groups

單因素分析顯示，肺癌患者的性別、年齡、是否使用PPI及治療策略對OS及PFS均無明顯影響（P>0.05）。詳見表4。多因素分析顯示，PPI 的使用有較大的縮短OS 及PFS 的風險，但肺癌患者的性別、年齡、是否使用PPI及治療策略等對PFS及OS均無明顯影響（P>0.05）。詳見表5［由于患者數(shù)量過少，患者的年齡與治療策略的相關計算結果無實際意義（95%CI范圍為0 至無限大），以“-”表示］。

表4 肺癌患者單因素分析結果Tab.4 Results of univariate analysis for lung cancer patients

表5 肺癌患者多因素分析結果Tab.5 Results of multivariate analysis for lung cancer patients

3 討論

本研究中收集的病例以上海市常住且漢族人口為主。同時，依據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的2022年中國癌癥報告數(shù)據(jù)可知，患者患腫瘤的可能性會隨年齡增長而增加（新發(fā)病例峰值在60～79 歲），結合上海市統(tǒng)計局的相關數(shù)據(jù)（上海市常住人口中65 歲以上人口比例達16.3%），而本研究中有約2/ 3 的患者年齡≥65 歲，因此研究對象具有一定的地域代表性。而根據(jù)美國退伍軍人事務部（Department of Vetverans Affairs）等相關機構的統(tǒng)計，腫瘤患者中使用抑酸藥物的比例高達35%，其中的65%～79%為PPI［10］，PPI會通過改變胃腸pH 和與pH 無關的途徑影響藥物在患者體內的正常溶解、吸收及患者體內腸道微生物群。SMELICK 等［11］的研究表明，20%～30%的癌癥患者服用抑酸劑（胃腸道癌癥患者為30%～50%），且多為PPI。

CORTELLINI 等［12］的研究中，950 例患者同時使用帕博利珠單抗和PPI，表現(xiàn)出較差的OS，給藥前后30 d內使用與不使用PPI 患者的OS 分別為10.7 個月與20.4個月［HR=1.49，95%CI（1.26，1.77），P<0.000 1］，且PPI 的使用與較高的死亡風險顯著相關。另一項有4 458例患者參與的涉及阿替利珠單抗的回顧性研究［13］中，經(jīng)單變量分析［HR=1.30，95%CI（1.17，1.46），P<0.001］和調整后的分析［HR= 1.23，95%CI（1.09，1.37），P<0.001］可知，PPI 的使用與患者較差的OS 相關，且與更大的疾病進展或死亡風險相關，并對ICI 的療效有不利影響。FAILING 等［14］的研究中，PPI 的使用增加了對伊匹單抗治療后部分緩解或完全緩解的概率［OR= 3.73，CI（1.26，11.04），P =0.02］。根據(jù)Kaplan-Meier 生存曲線和Cox 比例模型，使用PPI也存在改善患者PFS［HR=0.60，CI（0.34，1.06），P=0.08］和OS［HR=0.44，CI（0.17，1.15），P=0.09］的趨勢。一項對多種癌癥類型合并分析的回顧性研究［15］中，使用伊匹單抗前后30 d 內使用PPI 有利于患者的OS［HR=0.80，95%CI（0.60，1.08）］。該試驗結果與其他相關研究［16-17］結論相反，值得關注。但對隨機試驗的事后分析顯示，與接受常規(guī)化療的患者相比，使用PPI 對接受ICI（包括PD-L1 抑制劑和CTLA-4 抑制劑）治療患者的PFS 和OS 有負面影響。ZIMMERMANN 等［18］的研究表明，腫瘤患者的部分腸道菌群增多，從而提高了伊匹單抗的有效性，而PPI會影響腸道微生物群并間接提升伊匹單抗的療效。綜上可知，如果短期內PPI 的使用與ICI 治療同時開始，則PPI 用于治療胃腸道反應產(chǎn)生的影響可以接受。但不建議使用ICI 治療的腫瘤患者長期使用PPI。雖然PPI的使用對ICI療效影響的研究以負面結果居多，但仍存爭議，需更多的臨床研究佐證。

綜上所述，在以中國常住人口為主的人群中連續(xù)長期使用PPI 也可能會降低腫瘤患者使用ICI 的療效，縮短腫瘤患者的PFS及OS等，并對患者產(chǎn)生不利影響。使用或計劃使用ICI 治療的實體腫瘤患者應慎用PPI，避免長期（ICI治療前后30 d內使用時間≥3 d）應用。且使用ICI 前應在醫(yī)師指導下盡可能排除潛在風險，以達到預期療效，使用ICI 后出現(xiàn)不良反應，則應及時對癥治療，以促進臨床合理用藥［19］。