顱腦損傷對醫(yī)院獲得性肺炎患者利奈唑胺血藥谷濃度的影響*

翟美娟，唐 蓮，徐金慧，吳建東，鄧 朋，周 琴，馮宗太，2，馬 冕，趙宏明△

（1. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院·蘇州市立醫(yī)院，江蘇 蘇州 215002； 2. 南京醫(yī)科大學(xué)姑蘇學(xué)院，江蘇 蘇州 215002）

顱腦損傷可引起嚴(yán)重的顱內(nèi)出血和神經(jīng)損傷［1］，醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）是顱腦損傷患者氣管切開后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在顱腦損傷后并HAP患者中的檢出率有增高趨勢［2］。利奈唑胺（LZD）對多種耐藥革蘭陽性菌有抗菌作用，是指南推薦治療MRSA肺炎的一線用藥［3-4］。LZD 進(jìn)入體內(nèi)后，35%以原形經(jīng)腎臟排泄，血藥谷濃度（Cmin）目標(biāo)范圍為2.0～7.0 mg/L［5-7］，危重癥成年患者的抗感染治療藥物監(jiān)測（TDM）指導(dǎo)意見書中指出，LZD相關(guān)性血小板減少癥（LIT）發(fā)生于Cmin超過7 mg/L時(shí)［6］。但有報(bào)道顯示，不同人群患者血藥濃度個(gè)體差異大，并與LIT 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［8-10］。顱腦損傷HAP 患者的病理生理特點(diǎn)可能對LZD血藥濃度產(chǎn)生影響。尿崩癥是常見的顱腦損傷并發(fā)癥［11-14］，腦外傷后即刻尿崩癥的發(fā)生率為21.6%。尿崩癥患者多尿尤其是甘露醇脫水劑的使用可導(dǎo)致體內(nèi)LZD隨大量的尿液丟失，影響LZD最終濃度。諸多因素均可導(dǎo)致患者按LZD標(biāo)準(zhǔn)劑量［600 mg，每12 h 1 次（q12 h）使用后藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡稱藥動(dòng)學(xué)）較大的個(gè)體差異，故需對患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM），以達(dá)到安全、有效的治療濃度。本研究中通過病例對照研究，回顧性分析了顱腦損傷并HAP患者LZD初始Cmin分布、達(dá)標(biāo)情況，以及LIT 的發(fā)生情況，以期為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；根據(jù)體格檢查、血常規(guī)檢查、痰培養(yǎng)、肺部CT 等結(jié)果確診為HAP［15］；使用利奈唑胺葡萄糖注射液（Fresenius Kabi Norge AS，國藥準(zhǔn)字HJ20160301，規(guī)格為每袋300 mL∶利奈唑胺0.6 g與葡萄糖15.0 g；江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20150223，規(guī)格為每支100 mL∶利奈唑胺200 mg 與葡萄糖4.57 g）或利奈唑胺片（規(guī)格為每片600 mg），用量根據(jù)患者自身情況確定及調(diào)整；已測定LZD穩(wěn)態(tài)Cmin。

排除標(biāo)準(zhǔn)：LZD 療程≤3 d；血小板計(jì)數(shù)（PLT）基線值≤75× 109/L；病歷資料或?qū)嶒?yàn)室檢查數(shù)據(jù)不完整；存在彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭，正在接受透析或患有可能影響PLT的疾病。

病例選擇與分組：采用回顧性病例對照研究方法，收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院神經(jīng)外科、呼吸科和康復(fù)醫(yī)學(xué)科2019 年10 月至2021 年9 月診斷為HAP 并接受LZD 治療的患者65 例。根據(jù)是否確診為顱腦損傷［入院時(shí)格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分為5～8 分，并經(jīng)頭顱CT 和磁共振成像等影像學(xué)檢查確診］分為顱腦損傷組（21 例，其中高血壓腦出血16 例，腦外傷3 例，腦腫瘤術(shù)后2例）和非顱腦損傷組（44例）。

1.2 資料收集

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集納入患者的性別、年齡、體質(zhì)量、身高、感染部位、病原學(xué)依據(jù)、療程、用藥劑量、合用其他抗菌藥物、療效、血常規(guī)、肝腎功能檢查結(jié)果、Cmin、相關(guān)不良反應(yīng)及治療結(jié)局（入組28 d 后的生存率）等，雙人錄入與核對，并采用Cockcroft-Gault 公式計(jì)算肌酐清除率（CCr）。

1.3 利奈唑胺Cmin 測定

試驗(yàn)條件：1）色譜條件。色譜柱為ACQUITY UPLC BEH C18柱（50 mm×2.1 mm，1.7μm）；流動(dòng)相為0.1%甲酸水溶液（A）- 0.1%甲酸甲醇溶液（B），梯度洗脫（0～0.5 min 時(shí)5%B，0.5～3.0 min 時(shí)5%B →40%B，3.0～3.1 min 時(shí)40%B → 98%B，3.1～3.5 min 時(shí)98%B，3.5～3.6 min 時(shí)98%B →5%B，3.6～4.0 min 時(shí)5%B）；流速為0.4 mL/ min，進(jìn)樣量為5 μL，柱溫為40 ℃。2）質(zhì)譜條件。采用SCIEX Triple Quad 4500MD 型質(zhì)譜儀，電噴霧離子源，正離子模式，多反應(yīng)監(jiān)測（MRM）模式。LZD 和左氧氟沙星（內(nèi)標(biāo)）的檢測離子對分別為m/z338.6 →296.2 和m/z362.2 →261.1。LZD 的錐孔電壓和碰撞能量分別設(shè)為60 V 和30 eV，左氧氟沙星分別為65 V 和35 eV。LZD 的定量下限為0.1 mg/L。

方法學(xué)考察：按相關(guān)要求進(jìn)行方法學(xué)考察，結(jié)果精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果的RSD均小于2.0%，表明儀器精密度良好，供試品溶液在室溫放置12 h 內(nèi)基本穩(wěn)定，方法重復(fù)性良好。

穩(wěn)態(tài)Cmin目標(biāo)設(shè)定：兩組患者均予LZD 4 劑后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，在下一劑給藥前30 min 內(nèi)，抽取全血樣本1 mL，置黃色真空采血管（含促凝劑和分離膠）中，2 h內(nèi)3 000 r/ min 離心10 min，取上清液0.5 mL，按上述試驗(yàn)條件進(jìn)樣測定，結(jié)果檢測限為0.1 ～100 mg/L，日內(nèi)和日間精密度的RSD分別小于2.91%和2.44%。穩(wěn)態(tài)Cmin目標(biāo)的設(shè)定范圍為2.0 ～7.0 mg/L。

1.4 療效判定與安全性評價(jià)

療效判定［16］：1）臨床療效。治愈，治療后訪視時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常；無效，前述癥狀、體征持續(xù)、不完全消失或惡化。2）細(xì)菌學(xué)療效。清除，治療后來自原感染部位的標(biāo)本未培養(yǎng)出原感染的致病菌；假定清除，在某些疾病，癥狀體征的消失使得可培養(yǎng)的材料無法獲?。ㄈ?，痰液、皮膚膿液或分泌物），或獲取標(biāo)本的方法對于康復(fù)的患者而言侵襲性過強(qiáng)；假定未清除，患者被判定為臨床無效，且其培養(yǎng)未進(jìn)行或不可能進(jìn)行；未清除，治療后來自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍培養(yǎng)出原感染的致病菌。

安全性：將藥品不良反應(yīng)（ADR）/不良事件與LZD的使用進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價(jià)，分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價(jià)和無法評價(jià)6 級，前3 項(xiàng)合計(jì)為ADR。將連續(xù)2 次測定PLT<100×109/L，且PLT 降幅高于基礎(chǔ)值的30%定義為LIT［17］；參考世界衛(wèi)生組織（WHO）化學(xué)藥物治療毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重LIT 為Ⅲ- Ⅳ級ADR，且PLT<5×109/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0和Graghpad Prism 8.0軟件分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較行獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分?jǐn)?shù)描述，組間比較行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用Spearman 線性回歸分析預(yù)測2 個(gè)連續(xù)變量的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表1。兩組患者的病原學(xué)檢查標(biāo)本均以血液和痰為主（見表2），病原菌和最低抑菌濃度（MIC）分布無顯著差異（P>0.05）。顱腦損傷組和非顱腦損傷組各有1 例患者檢出3 株革蘭陽性菌。臨床療效及安全性評價(jià)結(jié)果見表3。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

表2 兩組患者病原學(xué)檢出分布Tab.2 Results of etiological detection in the two groups

表3 兩組臨床療效及安全性評價(jià)Tab.3 Evaluation of clinical efficacy and safety in the two groups

2.2 Cmin

顱腦損傷組和非顱腦損傷組患者LZD的初始Cmin分別為1.98（1.07，5.53）mg/L和9.45（6.37，17.91）mg/L，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），詳見圖1。兩組患者LZDCmin<2 mg/L和>7 mg/L占比的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（52.38% 比2.27%，P< 0.01；19.05% 比68.18%，P<0.01），詳見圖2。

圖1 兩組患者初始利奈唑胺血藥谷濃度分布Note：*** refers to P < 0.01（for Fig.1 - 2）.Fig.1 Distribution of initial linezolid Cmin in the two groups

圖2 兩組患者利奈唑胺初始血藥谷濃度分布占比Fig.2 Percentage of initial linezolid Cmin in the two groups

顱腦損傷組和非顱腦損傷組患者CCr分別為60.80（31.07，111.26）mL/（min·1.73 m2）和52.51（31.79，110.18）mL/（min·1.73 m2），組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.674）。顱腦損傷組中，8 例使用甘露醇脫水以減輕腦水腫癥狀；4 例并發(fā)尿崩癥且使用醋酸去氨加壓素片治療。兩組患者測Cmin前24 h的液體負(fù)平衡量分別為786.00（64.25，1456.00）mL和-475.50（-1240.00，187.25）mL，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

顱腦損傷組患者給藥方案，18 例為0.6 g，2 例為0.4 g，1 例為0.3 g，均為q12 h；其中4 例（19.05%）初始Cmin超標(biāo)，3例給予了減量，1例維持原劑量且復(fù)測達(dá)標(biāo)，另外11例初始Cmin不達(dá)標(biāo)的患者中，5例因Cmin低而增加劑量或頻次，6例維持原劑量方案且復(fù)測Cmin>2 mg/L；6 例Cmin達(dá)標(biāo)者維持原劑量方案。非顱腦損傷組用藥方案，38例為0.6 g，5例為0.4 g，1例為0.3 g，均為q12 h；其中10 例（22.73%）因初始Cmin超標(biāo)減量，1 例因Cmin低而增加劑量。

2.3 Cmin 與CCr 的相關(guān)性

兩組患者LZDCmin與用藥前的CCr 線性回歸分析結(jié)果見圖3。顱腦損傷組無明顯相關(guān)性（r= - 0.358，P=0.111），非顱腦損傷組呈顯著負(fù)相關(guān)（r= -0.313，P=0.046）。

圖3 利奈唑胺初始谷濃度與用藥前肌酐清除率線性回歸分析A.Craniocerebral injury group B.Non - craniocerebral injury groupFig.3 Linear regression analysis between initial linezolid Cmin and CCr before medication

3 討論

LZD 的藥動(dòng)學(xué)研究表明，30%～40%的LZD 經(jīng)尿液排出，因此腎功能是導(dǎo)致LZDCmin差異的重要原因［18］。本研究結(jié)果表明，顱腦損傷組患者LZD 的Cmin明顯低于非顱腦損傷組，分析原因可能為：1）顱腦損傷患者易產(chǎn)生腦水腫癥狀，有部分患者使用甘露醇脫水治療，患者尿量明顯增多，多數(shù)為負(fù)平衡狀態(tài)，導(dǎo)致LZD 排泄量增加；2）尿崩癥是以排泄異常大量稀釋尿?yàn)樘卣鞯木C合征，亦是顱腦損傷后的常見并發(fā)癥。成人創(chuàng)傷性顱腦損傷后急性期，中樞性尿崩癥的發(fā)病率因診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢查時(shí)間和顱腦損傷的嚴(yán)重程度而異，報(bào)告發(fā)病率為3%～26%［13-14］。本研究中，兩組患者測LZDCmin前24 h 液體負(fù)平衡量顱腦損傷組高于非顱腦損傷組，顱腦損傷組患者排出的LZD 量也增加，從而導(dǎo)致顱腦損傷組LZD的Cmin明顯低于非顱腦損傷組。顱腦損傷組有部分患者增加了給藥劑量或頻次，也有些患者維持原劑量方案并復(fù)測Cmin達(dá)標(biāo)，可能是多次給藥后達(dá)到了更高的穩(wěn)態(tài)水平，總體臨床療效尚可。

有研究顯示，與LZD 治療相關(guān)的LIT 發(fā)病率為7.5%～64.7%［19］，遠(yuǎn)高于早期臨床研究中報(bào)告的2.4%。LIT 的暴露- 反應(yīng)關(guān)系研究表明，LZD 的Cmin高于7 mg/ L 或24 h 內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度- 時(shí)間曲線下面積（AUC24）/MIC超過300 時(shí)，LIT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［6，18-20］。KAZUAKI 等［19］通過群體藥動(dòng)學(xué)分析得出，LZD 的Cmin是血小板減少的重要預(yù)測因子，并通過Logit 回歸模型預(yù)測LZD以50%的概率引起LIT的Cmin為8.2 mg/L。本研究中也發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷組LIT 發(fā)生率顯著低于非顱腦損傷組，可能原因是顱腦損傷患者LZD的Cmin較低。

近年來有文獻(xiàn)報(bào)道，腎功能損傷患者LZD 的Cmin明顯高于無腎功能損害患者［21］。YASUHIRO 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，腎功能不全患者服用LZD可能會(huì)達(dá)到較高的血藥濃度和AUC，從而導(dǎo)致嚴(yán)重血小板減少和貧血。本研究中觀察到非顱腦損傷組患者LZD的Cmin與用藥前CCr呈明顯負(fù)相關(guān)，該結(jié)果與前述文獻(xiàn)報(bào)道相似。但顱腦損傷組患者LZD 初始Cmin與CCr 無明顯相關(guān)性?？赡芘c顱腦損傷組樣本量較小有關(guān)，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更詳細(xì)的研究。也有研究顯示，除腎功能外，還有較多其他疾病因素影響LZD的清除率，從而導(dǎo)致個(gè)體間Cmin差異較大［23］。

本研究具有回顧性設(shè)計(jì)固有的局限性，僅研究了PLT 與LZD 的Cmin和CCr 間的關(guān)系，未收集可降低PLT的混雜因素?cái)?shù)據(jù)，如嚴(yán)重并發(fā)癥、疾病嚴(yán)重程度評分、凝血功能指標(biāo)等。因此，不能排除PLT 受LZD 的Cmin和CCr 以外因素影響的可能性。此外，本研究納入患者較少，未來將以更大的樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，顱腦損傷患者LZD 的Cmin及LIT 發(fā)生率低于非顱腦損傷患者。因此，接受LZD 治療的顱腦損傷患者應(yīng)關(guān)注LZD 的Cmin和腎功能情況，并通過TDM 調(diào)整給藥劑量，在確保療效的同時(shí)減少LIT的發(fā)生。