同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌和單發(fā)結(jié)直腸癌鑒別因素列線(xiàn)圖模型的構(gòu)建

程晉坤，李琪，崔巍

寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 結(jié)直腸外科，浙江 寧波 315041

結(jié)直腸癌（colorectal carcinoma, CRC）是世界上第三大常見(jiàn)惡性疾病，也是癌癥死亡的第二大常見(jiàn)原因[1]。CRC多為單發(fā)，但也可表現(xiàn)為2個(gè)或2個(gè)以上彼此不相連的原發(fā)癌灶，成為多原發(fā)結(jié)直腸癌（multiple colorectal carcinoma, MCRC），其中同時(shí)或在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的稱(chēng)為同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌（synchronous multiple colorectal carcinoma,SMCRC），其在臨床表現(xiàn)、腫瘤發(fā)生機(jī)制、手術(shù)切除范圍、術(shù)后監(jiān)測(cè)等方面與單發(fā)CRC有所不同[2]。術(shù)前準(zhǔn)確診斷對(duì)于確定手術(shù)治療方式尤為重要。然而，對(duì)于因腫瘤梗阻致內(nèi)鏡無(wú)法通過(guò)狹窄部位的患者，往往無(wú)法完成全結(jié)腸鏡檢查。被遺漏的腫瘤可能會(huì)進(jìn)展甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的術(shù)后生存[3-4]。 研究SMCRC的危險(xiǎn)因素，對(duì)存在該風(fēng)險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)分層，并制訂相應(yīng)的篩查、檢測(cè)及后續(xù)治療策略，或許可提高該疾病的早期診療率，獲得較好的預(yù)后。然而目前關(guān)于SMCRC和單發(fā)CRC鑒別因素的研究較少，亦缺乏實(shí)用的預(yù)測(cè)模型。而列線(xiàn)圖可實(shí)現(xiàn)模型的可視化，根據(jù)評(píng)估指標(biāo)所計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。本研究探究了SMCRC和單發(fā)CRC患者的臨床特征及鑒別因素，并構(gòu)建列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型，為臨床早期識(shí)別SMCRC提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2016年1月至2021年12月于寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院行腹腔鏡手術(shù)治療的SMCRC患者共48 例，均為首診發(fā)現(xiàn)且同時(shí)存在雙原發(fā)病灶。采用傾向評(píng)分匹配法1:3匹配單發(fā)CRC組，以年齡和手術(shù)時(shí)間作為匹配因素，年齡差為±3歲，匹配的SMCRC組和單發(fā)CRC組手術(shù)年份相同。匹配后SMCRC組42例；單發(fā)CRC組126例，其中6例數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失予以剔除，最終納入120例。SMCRC組納入標(biāo)準(zhǔn)：每個(gè)癌灶獨(dú)立存在，均經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)證實(shí)為惡性，且除外局部侵犯、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；每個(gè)癌灶間正常組織間隔＞5 cm。單發(fā)CRC組納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)直腸內(nèi)僅有1處癌灶；術(shù)后組織病理學(xué)證實(shí)為結(jié)直腸癌。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：家族性腺瘤性息肉病和潰瘍性結(jié)腸炎患者；合并其他器官惡性腫瘤史；發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；腹腔鏡中轉(zhuǎn)開(kāi)放手術(shù)。

1.2 資料收集 鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的相關(guān)因素：性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、吸煙史、飲酒史、惡性腫瘤家族史、合并息肉、合并其他疾病（高血壓、心臟病、糖尿病、肝炎、肝硬化等）、術(shù)前血化驗(yàn)指標(biāo)[血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、血清糖類(lèi)抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）、白蛋白、血紅蛋白等]。吸煙史定義為連續(xù)吸煙1年以上，吸煙＞1支/d；飲酒史定義為連續(xù)飲酒1年以上，攝入酒精量≥100 g/d。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：倫審2023研第007號(hào)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用多因素條件Logistic回歸分析鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的相關(guān)因素。采用R4.1.0軟件包繪制列線(xiàn)圖模型。運(yùn)用ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度。采用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，同時(shí)繪制校準(zhǔn)曲線(xiàn)評(píng)價(jià)模型的準(zhǔn)確度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的相關(guān)因素分析 經(jīng)單因素分析顯示，性別、合并腺瘤性息肉、高血壓、CEA水平、白蛋白含量、血紅蛋白含量在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。將以上因素納入多因素條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示男性、合并腺瘤性息肉、高血壓、血紅蛋白≤120 g/L是SMCRC發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 SMCRC組和單發(fā)CRC組術(shù)前一般資料比較 [例（%）]

2.2 建立列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型 將男性、合并腺瘤性息肉、高血壓、貧血作為構(gòu)建列線(xiàn)圖模型的預(yù)測(cè)因子，采用R4.1.0軟件包繪制列線(xiàn)圖模型，見(jiàn)圖1。

圖1 鑒別SMCRC和單發(fā)CRC相關(guān)因素的列線(xiàn)圖模型

2.3 模型評(píng)價(jià) 根據(jù)每項(xiàng)危險(xiǎn)因素對(duì)應(yīng)評(píng)分，相加得總分后得出SMCRC的發(fā)生概率。該模型的ROC曲線(xiàn)下面積為0.743（95%CI=0.630～0.856），靈敏度為75%，特異度為68%，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度為72%，見(jiàn)圖2。采用Bootstrap法重抽樣（重復(fù)1 000次）對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果顯示模型的C指數(shù)為0.743。同時(shí)繪制校準(zhǔn)曲線(xiàn)，3條曲線(xiàn)走行相近，顯示本模型具有較好的一致性和準(zhǔn)確性，見(jiàn)圖3。

圖2 鑒別SMCRC和單發(fā)CRC相關(guān)因素列線(xiàn)圖模型的ROC曲線(xiàn)

圖3 鑒別SMCRC和單發(fā)CRC相關(guān)因素列線(xiàn)圖模型的校準(zhǔn)曲線(xiàn)

3 討論

目前，單發(fā)CRC的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后等已被較多了解，而SMCRC的相關(guān)臨床病理特征及危險(xiǎn)因素研究較少。由于SMCRC發(fā)病率相對(duì)較低，其治療及隨訪(fǎng)方案尚未形成標(biāo)準(zhǔn)化的指南。但隨著近年來(lái)CRC患者數(shù)量的增加，SMCRC發(fā)病率也呈顯著上升的趨勢(shì)。本研究中，SMCRC患者在同期結(jié)直腸癌患者中占比為1.83%，與其他相關(guān)報(bào)道[5]結(jié)果相似。MCRC與遺傳性結(jié)直腸疾病密切相關(guān)，10%～20%的家族性腺瘤性息肉病、潰瘍性結(jié)腸炎和Lynch綜合征的患者可發(fā)展為多種原發(fā)性癌癥[6]。因此，研究鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的相關(guān)因素，對(duì)早期識(shí)別SMCRC患者、制定個(gè)體化臨床診療方案具有重要意義。

SMCRC中男性患者多于女性，且與單發(fā)CRC相比，SMCRC中男性患者比例更高[2]。有研究進(jìn)一步表明，男性SMCRC患者的病變主要發(fā)生在左半結(jié)腸，僅僅對(duì)位于左半結(jié)腸的多原發(fā)腫瘤，男性才是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素[7]。本研究中，SMCRC男性患者32 例，占76.2%，單發(fā)CRC男性患者70例，占58.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；多因素分析顯示，男性是鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。激素效應(yīng)可能是導(dǎo)致患病率性別差異的主要原因，研究認(rèn)為睪酮可降低男性的免疫功能，而女性性腺分泌的類(lèi)固醇激素可產(chǎn)生具有保護(hù)性的免疫作用[8]。

CRC通常被認(rèn)為是由腺瘤通過(guò)“腺瘤-癌”這一過(guò)程發(fā)展而來(lái)。然而，除了該途徑外，有研究表明，15%～30%的散發(fā)性CRC是通過(guò)鋸齒狀息肉衍變而來(lái)，提示鋸齒狀息肉可能是CRC的前體病變，在結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[9]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，近端結(jié)腸鋸齒狀息肉（OR= 2.77，95%CI=1.71～4.46）和大鋸齒狀息肉（OR= 4.10，95%CI=2.69～6.26）的存在與SMCRC的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10]。還有研究報(bào)道，直徑≥10 mm的鋸齒狀息肉和無(wú)柄鋸齒狀病變伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變可使患SMCRC的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5至13.9倍[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，SMCRC組中合并息肉的患者比例為59.5%，高于單發(fā)CRC組的40.0%（P＜0.05）。因此，臨床上對(duì)伴有息肉或腺瘤的CRC患者，需警惕同時(shí)性多發(fā)癌存在的可能，術(shù)前盡可能行全結(jié)腸鏡檢查，術(shù)后定期復(fù)查結(jié)腸鏡，及時(shí)摘除息肉。

研究顯示，高血壓患者患CRC的風(fēng)險(xiǎn)要比血壓正常者高15%（95%CI=1.08～1.23），且較高的收縮壓和舒張壓以及2期高血壓均與CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[12-13]。但目前關(guān)于高血壓與SMCRC關(guān)系的研究報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，SMCRC患者中合并高血壓的比例為42.9%，高于單發(fā)CRC患者的25.8%（P＜ 0.05）。目前，關(guān)于高血壓增加CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制研究較少，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高血壓通過(guò)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，進(jìn)而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和慢性炎癥，從而促進(jìn)CRC的發(fā)生發(fā)展[14]。另外，CRC患者可伴有術(shù)前腫瘤標(biāo)記物（如CEA、CA19-9）升高、貧血和低蛋白血癥。而SMCRC患者因含有多個(gè)癌灶致腫瘤負(fù)荷較高，據(jù)此可推斷出SMCRC患者比單發(fā)CRC患者更容易出現(xiàn)上述表現(xiàn)。有研究[4]證實(shí)了這一推論，并進(jìn)一步指出SMCRC發(fā)生率隨以上三種表現(xiàn)增加而增高。本研究分析發(fā)現(xiàn)僅術(shù)前血紅蛋白≤120 g/L為鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，原因可能是SMCRC較單發(fā)CRC更常累及近端結(jié)腸，更易出現(xiàn)貧血等全身癥狀[15]。

肝硬化與結(jié)直腸腺瘤癌變密切相關(guān)，可增加CRC的患病風(fēng)險(xiǎn)[16]。術(shù)前合并肝硬化的CRC患者與術(shù)后較高的并發(fā)癥發(fā)生率、較高的短期死亡率和較差的總生存期相關(guān)[17]。對(duì)于SMCRC患者，有報(bào)道指出肝硬化是其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素亦是影響其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。而本研究中由于合并肝硬化的患者病例數(shù)較少，無(wú)法較好地分析肝硬化與SMCRC的相關(guān)性。

本研究構(gòu)建了鑒別SMCRC和單發(fā)CRC發(fā)生因素的列線(xiàn)圖模型，內(nèi)部驗(yàn)證顯示該模型一致性和準(zhǔn)確性良好，可用于評(píng)估SMCRC的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)并有助于早期識(shí)別存在多發(fā)癌可能的患者，減少對(duì)同時(shí)存在的多原發(fā)病灶的遺漏診斷，對(duì)臨床制定手術(shù)治療策略具有一定的指導(dǎo)意義。同時(shí)可以對(duì)存在該風(fēng)險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)分層，并制訂個(gè)體化的疾病隨訪(fǎng)和后續(xù)治療方案，從而在一定程度上提高該疾病的早期診療率及預(yù)后。且該列線(xiàn)圖模型變量皆來(lái)源于臨床診療數(shù)據(jù)，簡(jiǎn)便易于獲取，具有較強(qiáng)的實(shí)用性，在臨床工作中易推廣應(yīng)用。

綜上所述，男性、合并腺瘤性息肉、高血壓、血紅蛋白≤120 g/L是SMCRC發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。通過(guò)以上因素建立的列線(xiàn)圖模型具有較好的一致性和準(zhǔn)確性。同時(shí)本研究也存在一定的不足之處，作為回顧性單中心研究，收集的樣本量較小，樣本的代表性有限，今后應(yīng)采取前瞻性、多中心研究以增加樣本量和樣本的代表性，從而進(jìn)一步驗(yàn)證SMCRC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。