肺部亞實性結節三維體積及體質量測量一致性分析

郭小皖，賈旭東，張丹青，賈德召，陳英敏，張淑倩，劉陽，時高峰

1.河北醫科大學第四醫院 CT磁共振科，河北 石家莊 050011；2.河北省人民醫院 醫學影像科，河北 石家莊 050051；3.河北醫科大學第二醫院 泌尿外科，河北 石家莊 050000；4.河北省人民醫院 病理科，河北 石家莊 050051

肺癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因之一[1]，肺腺癌為肺癌的主要病理類型。肺腺癌早期表現為持續存在的亞實性結節（sub-solid nodule,SSN），根據其內有無實性成分可細分為非實性結節（non-solid nodules, NSNs）和部分實性結節（part-solid nodules, PSNs）[2]。一直以來，關于早期肺腺癌生長的預測研究是臨床研究的熱點和難點[3-5]，而研究的前提是SSNs體積及體質量的準確測量。目前，臨床工作中常采用二維測量（twodimensional, 2D）的方法來評估SSNs體積的變化[6]，但2D體積測量方法操作前需參照專家共識對測量醫師進行培訓，以確保測量的準確性[7]。與2D測量方法相比基于計算機輔助診斷的自動與半自動三維測量方法（three-dimensional, 3D）能更全面地描述結節的大小、形態及密度[3，8-9]。本研究旨在探討商業可用肺結節分割軟件評估SSNs體積及體質量測量的可重復性，并比較SSNs體積及體質量測量在觀察者內及觀察者間的差異，以尋找高效、準確隨訪，定量評估SSNs大小及體質量的方法。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性收集2016 年6月1日至2019 年12月31日在河北省人民醫院行胸部CT檢查并發現SSNs的患者共116 例，163 個SSNs納入研究，其中79例患者有1個SSN，27例有2個SSNs，10例有3個SSNs，所有SSNs均最終取得手術病理證實。SSNs的納入標準：①SSNs的平均直徑為5～15 mm；②PSN內實性成分最大徑≤5 mm；③SSNs界線清楚，形態比較規則，易于肺結節分割軟件識別及手動勾勒。SSNs的排除標準：①胸部CT圖像出現影響診斷體質量的呼吸運動偽影；②患者有明顯肺氣腫、肺纖維化、肺間質性疾病及肺炎等可以掩蓋SSNs邊界的疾病。

1.2 CT檢查方法 由于醫院設備的更新，CT數據采集采用了不同的掃描協議。成像數據來自3 臺不同的CT設備：Discovery HD 750（GE Medical Systems，美國Milwaukee公司）和西門子第二、三代雙源CT（德國Siemens Healthcare公司）。所有檢查均為平掃模式，于每次呼氣末采集圖像，掃描范圍為肺尖至肺底。掃描條件采用常規掃描參數，其中Discovery HD 750 CT機：螺旋掃描，螺距0.992:1，機架旋轉1周時間0.5 s；使用自動毫安秒設置（噪聲指數11，管電流范圍80～650 mA，管電壓120 kV）；掃描層厚5 mm，重建層厚1.25 mm，重建算法使用標準算法。西門子第二、三代雙源CT機：采用96.0 mm×0.6 mm的準直寬度和192.0 mm× 0.6 mm的z飛焦斑切片采集；螺旋掃描，螺距1.2，機架旋轉時間0.5 s；使用CARE Dose4D設置（管電壓100 kV，有效管電流55 mA）；掃描層厚5 mm，重建層厚1 mm，重建算法使用縱隔重建核（BR40）。

1.3 SSNs體積測量 2D及3D體積測量均在Syngo Via VB10工作站（德國Siemens Healthcare公司）由兩位放射科醫師間隔1個月進行2 次測量。2D測量方法為在薄層CT橫斷面圖像上選取結節最大層面（窗寬：1 500 Hu，窗位：-700 Hu）應用電子卡尺測量其最大徑（X）及相應垂直徑（Y），然后運用體積計算公式為V=π/6×（X×Y2）[10]計算出結節的體積。3D測量方法使用西門子公司研發的半自動計算機輔助容積測量軟件進行測量。具體操作步驟如下：①選中目標結節，點擊肺結節分析，計算機自動分割出目標結節的容積并給出相應體積值；②放射科醫師在軸位、矢狀和冠狀位上觀察目標結節的三維形態，判定分割軟件自動分割區域是否完整包括目標結節。由于分割軟件的原理是根據目標結節的衰減值和背景肺實質的差異自動分割目標結節三維輪廓，如果SSN與背景肺實質的衰減值相差較小，會出現不滿意的分割結果，放射科醫師則需要對軟件給出的目標結節分割區域進行手動調整。手動調整的具體內容包括：逐層檢查計算機給出的肺結節分割的輪廓線，確保結節在軸位、矢狀和冠狀位圖像上均完整的包括于輪廓線內，并盡量排除鄰近的正常結構，如血管、胸壁。調整滿意后，肺結節軟件自動計算出目標結節的體積V（mm3）、體積內平均CT值（Hu）。結節分割的示意見圖1。從研究對象中剔除對調整后仍然不能滿意分割的SSNs。利用體質量計算公式計算出SSNs的體質量，公式M=V×（A+ 1 000）/1 000，M為SSN體質量，單位為mg，V為SSN體積，單位為mm3，A為該SSN的三維平均CT值，單位為Hu[3]。體積及體質量測量相對差值（relative difference, RD）定義為RD=（X1-X2）/XAv，其中，X為同一觀察醫師兩次體積及體質量的測量值，Av為該觀察者兩次重復測量的體積或體質量平均值。體積及體質量測量在觀察者內及觀察者間的變異度用RD的95%CI來表示。

圖1 利用半自動體積測量軟件分割CT軸位不同形狀的亞實性肺結節

1.4 統計學處理方法 采用SPSS25.0進行數據分析。兩變量間相關分析用Pearson相關性分析，兩組間比較用配對t檢驗。一致性評價用組內相關系數（intraclass correlation coefficient, ICC）。可重復性用Bland-Altman法，變異度用RD的95%CI來表示。兩變量RD間的差異性用Wilcoxon配對檢驗法評估。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SSNs的一般資料 共163個SSNs納入研究，結節平均直徑為8.4（4.0～14.8）mm，體積為220.0 （22.5～1 271.5）mm3，體質量為89.5（9.0～ 719.4）mg。其中PSNs共39個，NSNs共124個，見表1。

表1 SSNs的病理特征

2.2 2D和3D體積測量的重復性 2D體積測量方法觀察者1、觀察者2兩次重復測量的ICC值分別為0.999、0.947。3D體積測量方法觀察者1與觀察者2兩次重復測量的ICC值為0.999、0.999。2D和3D體積測量方法觀察者1與觀察者2體積測量的ICC值均為0.999。2D及3D體積測量方法相關系數為0.888（P＜0.001），見圖2。2D體積測量方法中觀察者1與觀察者2間結節體積測量差異無統計學意義（t=0.206，P=0.837）。3D體積測量方法中觀察者1與觀察者2間結節體積測量差異無統計學意義（t=-1.316，P= 0.190）。2D與3D體積測量方法間結節體積測量的差異具有統計學意義（t=-7.409，P＜0.001）。

觀察者1 內結節2D 體積測量方法RD 均值為-0.2%（95%CI=-25.1%～24.6%），觀察者2 內結節2D體積測量方法RD均值為0.6%（95%CI=-22.0%～23.2%）；觀察者1 內結節3D體積測量方法RD均值為-1.5%（95%CI=-16.7%～13.7%），觀察者2內結節3D體積測量方法RD均值為-0.5%（95%CI=-14.8%～13.7%）；3D體積測量方法觀察者內的可重復性更好。

觀察者間2D體積測量RD均值為-0.8%（95%CI= -32.0%～30.3%）；3D體積測量RD均值為-0.7%（95%CI=-15.0%～13.5%），3D體積測量觀察者間可重復性更好，見圖3。

圖3 結節體積測量Bland-Altman散點分布圖

2.3 3D體質量測量的重復性 3D體質量測量方法觀察者1、2 兩次重復測量的ICC值均為0.999。觀察者1與觀察者2體質量測量的ICC值為0.999。觀察者1內結節體質量測量RD均值為-0.1%（95%CI= -7.5%～7.2%）；觀察者2內結節體質量測量RD均值為-0.2%（95%CI=-7.8%～8.2%）。觀察者間體質量測量RD均值為-0.7%（95%CI=-11.0%～9.7%），見圖4。3D測量方法體積和體質量測量在觀察者1、2內的相關系數分別為0.89、0.92，差異有統計學意義（均P＜0.001）；在觀察者間的相關系數為0.85，差異有統計學意義（P＜0.001）。3D測量方法體積和體質量測量在觀察者內和觀察者間的RD差異無統計學意義（P=0.535，0.398，0.080），見表2。

表2 SSNs的3D體積和體質量測量間變異度差異

圖4 3D結節體質量測量方法Bland-Altman散點分布圖

3 討論

SSNs在臨床工作中非常常見，良惡性SSNs的鑒別尤其重要，而體積及體質量變化的評估是衡量生長的重要依據。本研究發現利用商業可用半自動肺結節分割軟件進行體積和體質量測量有較好的觀察者內及觀察者間重復性，可以較好地應用于隨訪CT中SSNs生長的監測。

2D體積測量方法由于方便、易獲取，為臨床工作中常用的SSNs大小測量方法。在本研究中3D體積測量方法RD的95%CI幾乎是2D測量方法的1/2，因此，3D體積測量方法具有更高的觀察者內及觀察者間可重復性，能更準確地評估SSNs的生長，本研究的結果與以往的研究結果一致[8-9，11-12]。此外，在臨床工作中RD的95%CI上限可設定為結節是否生長的界限，以往的研究推薦結節體積變化率≥25%可認為結節出現生長[13]，本研究中2D及3D體積測量方法的95%CI均在25%以內，和以往的研究一致[13-14]，可見兩種體積測量方法均可以運用于SSNs體積的監測，但3D體積測量方法較2D體積測量方法擁有更高的可重復性。劉慧婷等[9]的研究中利用GE AW4.6工作站的高級肺結節分析軟件 （advanced lung analysis, ALA）對SSNs體積進行重復性研究，在他們的研究中，3D測量方法的觀察者間95%ICC為-17.9%～19.4%，大于本研究結果（95%ICC為-15.0%～13.5%），分析可能原因是使用的結節分割軟件不同造成。在結節分隔結果的調節上，ALA雖然可以對分割不滿意結節進行手動調節，但是調節的方式與本研究不同，ALA是通過調節工作站給定的一個正方體的容積大小，讓其能完整的包括目標結節，分割結果可能無法真實反映部分目標結節復雜的形態特征，而造成觀察者間一致性區間稍大。本研究則是通過操作者逐層手動勾畫結節的輪廓，達到對不滿意分割結節的手動調節。因此，為了保證研究的準確性，推薦使用Syngo Via VB10工作站（Siemens Healthcare）的商用半自動肺結節分割軟件作為SSNs生長研究的容積定量工具。

已有的研究發現，體質量能同時反映隨訪中惡性SSNs體積及密度的變化并量化其生長特性，在隨訪過程中單純的體積測量對于早期和精確檢測SSNs生長存在局限性，因為部分SSNs生長表現為結節CT值的增加或其內新出現實性成分而沒有同時檢測到體積的增加[3，15]。由于SSNs可能在不同的維度上發生變化，相較于使用CT值和體積兩種不同單位的變量進行比較，體質量則是使用唯一的體質量值進行比較，可以更方便和準確地反映目標結節的生長情況。在本研究中，SSNs體質量測量最大變異為20%，因此可以認為，大于20%的體質量增長可以被可靠地識別為真正的結節體質量增長。本研究與KIM等[8]的研究結果近似，但較劉慧婷等[9]的研究的觀察者間一致性范圍更小，主要原因還是歸結于使用的結節體積分割軟件不同引起。本研究使用的分割軟件和KIM等[8]的研究使用的是同一廠家研發的半自動肺結節分割軟件，盡管版本不同，但是通過手動勾畫不滿意結節的輪廓達到手動調節的原理是相同的。因此，本研究認為關于SSNs體質量的研究結論只限于和使用同一版本分割軟件的研究對比及推廣。

HOOP等[3]關于體積及體質量測量方法一致性研究發現，體質量測量與體積測量在變異度上具有明顯差異性，而本研究結果與其不一致。分析原因為在HOOP等[3]的研究中，CT值測量運用的是人工2D CT值測量方法，即在2D軸位CT圖像中，在結節中心區域設置感興趣區來測量結節的CT值。事實上部分SSNs是一個3D類球體結構，3D空間里SSNs不全是均質的，因此2D層面測量的CT值不能全面地描述SSNs的平均CT值，并且隨著感興趣區的位置的變化，可能出現較大差異。但本研究結果與KIM等[8]的研究結果相一致，本研究和KIM等[8]研究的共同點是CT值的測量均采用的是3D測量的方法，即通過軟件自動或半自動分割出結節的容積，然后分析容積內結節的平均CT值，最后帶入體質量計算公式計算出結節的3D體質量。因此，建議在以后關于SSNs的生長預測的研究中使用基于結節容積的3D體質量測量方法。

本研究仍然存在一定局限性。首先，采用的是回顧性研究方法，CT數據來自不同的CT協議，無法規避掃描參數等因素對SSNs測量重復性的影響。其次，本研究結果僅對使用相同的特定商業軟件有效。因此，本研究的結果不能轉移到其他商業體積分割軟件包。最后，參與本研究的患者中PSNs的數量很少。未來需要對更多PSNs進行進一步研究。

相較于單純比較的體積及CT值變化，體質量可以更全面地反映亞實性肺結節的生長，目前商業可用半自動肺結節分割軟件在亞實性肺結節的體質量和體積測量中具有較好的重復性，推薦作為亞實性結節生長研究的首選測量方式。