中心性漿液性脈絡膜視網膜病變中扁平不規則色素上皮脫離的短波長和近紅外眼底自發熒光圖像特征

楊純，周挺業，林冰

溫州醫科大學附屬眼視光醫院 眼底內科，浙江 溫州 325000

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（central serous chorioretinopathy, CSCR）是一種常見的脈絡膜視網膜疾病，其特征是特發性的漿液性視網膜脫離（serous retinal detachment, SRD），常伴視網膜色素上皮脫離（pigment epithelium detachment,PED），導致中心視力下降[1]。該病病因尚不明確，可能與脈絡膜通透性增高、靜水壓升高以及視網膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）外屏障功能受損有關[1]。CSCR的臨床分型和PED類型存在差異，其中扁平不規則PED（flat irregular pigment epithelial detachment, FIPED）常見于慢性CSCR，并與脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）密切相關[2]。然而，當CSCR與CNV共存時，傳統的染料眼底血管造影的影像學特征重疊[2]，從而對疾病的準確診斷帶來挑戰。因此，多模影像技術，尤其是光學相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography, OCTA），被廣泛應用于提高CNV的檢出率[2]。眼底自發熒光（fundus autofluorescence,FAF）作為一種多模影像技術，可無創檢測和評估RPE的功能狀態，對CSCR的診斷和預后評估有重要意義[3-4]。然而，在伴有FIPED的CSCR中，對FAF的研究報道有限。本研究旨在利用多模影像技術觀察CSCR眼中FIPED的FAF特征，區分非血管化和血管化FIPED，以指導相關治療和隨訪。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2020年3月至2021年3月于溫州醫科大學附屬眼視光醫院眼底內科確診伴有FIPED的慢性或復發性CSCR患者，其臨床表現為長期或反復的視力下降，視物變暗、變形、變小等。共入組患者38例38眼，其中男30例30眼，女8例8眼；年齡36～66（48.79±6.49）歲。15眼有多次復發史，最近一次發病距就診時間0.5～24.0個月；23眼為初次發病，病程4.0～120.0個月；38眼的CSCR病程0.5～120.0個月，中位病程6.0個月。納入標準：①患眼的臨床表現、眼底檢查、熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography, FFA）、吲哚菁綠血管造影（indocyanine green angiography, ICGA）以及OCT結果均符合CSCR的臨床診斷[1]；②病程＞4個月或既往有1次以上CSCR病史再次復發者；③OCT檢查除可見黃斑區視網膜下積液（subretinal fluid, SRF）以及中心凹下脈絡膜厚度（subfoveal choroidal thickness, SFCT）增厚外，局部還存在呈現中等反射的FIPED，且FIPED位于SRF范圍之內。排除標準：①既往有球內注藥史、眼部手術史或眼部外傷史；②合并或存在年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、高度近視、青光眼、葡萄膜炎、黃斑前膜等其他眼病；③影響眼底成像清晰度的屈光間質混濁；④存在散瞳禁忌證或者眼底血管造影檢查禁忌證；⑤視力差難以固視者；⑥相關病歷資料不全。本研究經溫州醫科大學附屬眼視光醫院倫理委員會審批（批準號：2022-137-K-160）。

1.2 方法 患眼均接受最佳矯正視力（bestcorrected visual acuity, BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合90 D前置鏡、頻域光學相干斷層掃描（spectral-domain optical coherence tomography,SD-OCT）、OCTA、短波長眼底自發熒光（shortwavelength autofluorescence, SW-FAF）和近紅外眼底自發熒光（near-infrared autofluorescence,NIR-FAF）、FFA以及ICGA等檢查。BCVA采用國際標準視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數視力。采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA+OCT儀行SW-FAF、NIR-FAF、FFA、ICGA以及SD-OCT、OCTA檢查。每項檢查均由同一名醫師使用同一臺設備完成。常規皮試、散瞳后，患者雙眼先分別進行激發光波長為488 nm的SW-FAF掃描以及激發光波長為787 nm的NIR-FAF掃描，調節敏感度旋鈕，均連續采集3～5張圖像，使用Herdelberg Eye Explore軟件處理，得到SW-FAF及NIR-FAF影像。隨后將吲哚菁綠25 mg溶于5 mL注射用水，與20%熒光素鈉3 mL混合，在6 s內將溶液從患者肘前靜脈快速注入，對眼底行同步FFA和ICGA拍攝，FFA早期和晚期分別觀察熒光素滲漏點的情況及變化，ICGA中期到晚期觀察脈絡膜血管擴張、血管通透性增加以及高熒光斑塊，獲取FFA和ICGA影像。SD-OCT檢查采用EDI（enhanced depth imaging, EDI）技術，掃描深度2～3 mm，掃描部位以黃斑中心凹為中心進行30°×30°范圍的水平和垂直掃描，以及20°×20°范圍的25次水平B掃描，選擇質量與位置較佳的圖像進行標記保存。OCTA檢查以黃斑中心凹為中心，根據FIPED的具體位置和面積大小，選擇3 mm×3 mm或者6 mm×6 mm的掃描范圍，采集速度為85 000次A掃描/s，在掃描過程中采用Eye-Tracking動眼追蹤技術，選擇質量與位置較佳的圖像進行標記保存，通過手動調整分層，結合B掃描圖像、En-face圖像，確定FIPED處是否存在血流信號。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS22.0軟件行統計學分析。計量資料以表示，計數資料用頻數和百分數表示。兩組計量資料比較用獨立樣本t檢驗，兩組計數資料比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 共有38眼慢性或復發性CSCR存在FIPED，其中18眼存在非血管化FIPED（非血管化FIPED組），即未發現CNV；另外20眼存在血管化FIPED（血管化FIPED組），均為1型CNV。兩組患者年齡比較，差異存在統計學意義（P＜0.001）；但平均logMAR BCVA、性別、慢性和復發性CSCR占比的比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的基本信息

2.2 FIPED的FAF分類 對38眼的FIPED的兩種FAF圖像進行觀察，均發現存在異常，占100%。按異常自發熒光（autofluorescence, AF）的強弱分類，包括AF增強、AF減弱以及強弱混合形式。按異常AF的形態進行分類，分為：點狀、斑片狀、混合狀（指點狀和斑片狀均存在的AF）、融合狀（指大量斑片狀AF聚集融合）。

2.3 非血管化FIPED的FAF表現 非血管化FIPED在SW-FAF上以點狀強弱混合AF更常見，有10眼，占55.6%，見圖1A-C；其次是點狀弱AF 7眼，占38.9%；混合狀弱AF 僅1 眼，占5.6%。非血管化FIPED在NIR-FAF上的表現則以斑片狀強弱混合AF為主，15 眼，占83.3%，見圖1D；斑片狀弱AF僅3 眼，占16.7%。

圖1 復發性CSCR伴非血管化FIPED的多模影像表現

2.4 血管化FIPED的FAF表現 血管化FIPED在SWFAF上的改變有3種特征：點狀弱AF 13眼，占65%，混合狀弱AF 4眼，占20%，見圖2A-C；點狀強弱混合AF 3眼，占15%。血管化FIPED在NIR-FAF上的表現有2種特征：融合狀伴點狀弱AF 16眼，占80%，見圖2D；斑片狀強弱混合AF 4眼，占20%。

圖2 慢性CSCR伴血管化FIPED的多模影像表現

2.5 滲漏點的FAF表現 無論是在SW-FAF還是在NIR-FAF上，所有CSCR眼的熒光素滲漏點均表現為弱AF點，但是NIR-FAF的弱AF點可見性和大小比SWFAF更突出。非血管化FIPED組的CSCR滲漏點均位于FIPED內部，共18眼，占100%，見圖3A。血管化FIPED組的CSCR滲漏點中，18眼位于FIPED內部，占90%，見圖3B；另2眼位于FIPED之外，占10%。

圖3 CSCR伴非血管化和血管化FIPED的FFA表現

2.6 兩組患者的治療情況 非血管化FIPED組的18眼全部接受了視網膜激光治療；血管化FIPED組的20眼中，5眼采取觀察治療，7眼接受了視網膜激光治療，4眼接受了抗VEGF治療，另外4眼則接受了抗VEGF治療聯合視網膜激光治療。

3 討論

研究表明，與傳統的FFA相比，FAF能夠提供更豐富的CSCR視網膜病理信息，對CSCR的診斷、監測和預后評估具有重要意義[3-4]。FAF成像技術有兩種類型，分別是SW-FAF和NIR-FAF。SW-FAF信號來源于RPE的脂褐素，經488 nm藍光激發產生；NIR-FAF信號源自RPE和脈絡膜中的黑色素，由787 nm近紅外光激發產生[5]。正常眼的黃斑區脂褐質含量較低，葉黃素和玉米黃質等色素含量較高，可吸收大部分短波長光，因此黃斑區SW-FAF呈現出以中心凹為中心的弱AF區域。由于黃斑區中心凹處RPE中黑色素含量最高，故正常眼黃斑區NIR-FAF呈現出以中心凹為中心的強AF區域。最初，SW-FAF率先被應用于描述CSCR的臨床特征，不少研究先后報道了關于CSCR滲漏點、漿液性視網膜脫離區域、眼底沉積物、PED以及RPE萎縮的SW-FAF特點[3，6-7]。近些年 來，NIR-FAF也逐漸應用于CSCR的研究，許多研究者認為NIR-FAF在檢測由CSCR引起的視網膜異常方面比SW-FAF更為敏感[3，5]。

本研究發現慢性或復發性CSCR眼的FIPED在SWFAF上呈現出三種特征：點狀弱AF、混合狀弱AF和點狀強弱混合AF。既往研究發現CSCR中常見的漿液性PED在SW-FAF上通常表現為局灶性高AF[8]。而AZZOLINI等[9]觀察了8 例血管化FIPED和2 例非血管化FIPED的慢性CSCR眼，發現所有患者的黃斑區SW-FAF呈點狀強弱混合AF，與本研究的觀察結果接近。但是，該研究樣本量較小，未進一步討論結果。BINDEWALD-WITTICH等[10]觀察了93只存在PED眼的SW-FAF，發現其中12只血管化PED眼的SW-FAF主要表現為不規則顆粒狀AF。研究者認為SW-FAF信號的變化可能是由于相應視網膜層內形態學和代謝學的改變所致，而不一定與特定的PED亞型或病理改變一致[10]。GIANSANTI等[11]發現SW-FAF能夠檢測CSCR眼中的PRE營養不良，18只眼（占95%）表現為強AF，20只眼（占100%）表現為弱AF。脂褐素是光感受器外節的副產物，并在RPE溶酶體內隨著年齡和視網膜疾病的發展而積累，SW-FAF可以顯示活體RPE中脂褐素的水平和分布。當脂褐素或其前體熒光團在RPE上方或內部過度積累時，會產生強AF；而當RPE失去功能，不再產生和降解任何熒光團時，就會出現弱AF，表明此時RPE受損或缺失。在本研究中，血管化FIPED在SW-FAF上主要呈點狀弱AF（占65%），而非血管化FIPED主要呈點狀強弱混合AF（占55.6%），這說明血管化FIPED可能存在更多的RPE受損或缺失的情況。

NIR-FAF信號源于RPE和脈絡膜中的黑色素。研究者推測，其AF增強可能是由于光感受器退化導致RPE吞噬作用增加和黑色素生成增加，以及黑色素受到氧化應激或形成黑脂褐質[12]。AF減弱可能是由于光感受器受損導致黑色素減少，黑色素活性降低導致的吞噬活動減少，黑色素分布不均，RPE細胞早期凋亡，以及滲出或血液的遮蔽等因素[12]。與SW-FAF相比，NIR-FAF在檢測黃斑中心凹病變時更具優勢，因其不受黃斑色素遮蔽影響。本研究發現CSCR眼中血管化FIPED在NIR-FAF上主要呈融合狀伴點狀弱AF（占80%），非血管化FIPED主要呈斑片狀強弱混合AF（占83.3%），相比SW-FAF更具特異性。ROISMAN等[13]觀察了22例慢性CSCR眼PED的NIR-FAF成像，發現36.4%PED呈點狀強AF，63.6%呈點狀弱AF，沒有出現強弱混合AF。這與本研究結果不同，本研究選取的研究對象是與CSCR繼發CNV密切相關的FIPED，其病理發展過程和FAF表現可能與其他類型的PED有所不同。此外，在本研究中，血管化FIPED在NIR-FAF上顯示出與SW-FAF不同的融合狀弱AF病灶，既往的研究未曾報道。PILOTTO等[14]認為NIR-FAF可能比SW-FAF更早檢測到地圖樣萎縮中受損的RPE區域。TOJU等[15]對特發性CNV患者的NIR-FAF研究發現其中心呈弱AF，周圍呈環狀強AF。據推測，環狀強AF可能反映了CNV周圍增生的RPE中的黑色素，而中心的弱AF可能是由于RPE被其他細胞類型如成纖維細胞和神經膠質細胞替代所致[15]。在本研究中，血管化FIPED在NIR-FAF上主要呈融合狀伴點狀弱AF，表明該區域的RPE細胞中黑色素減少。黑色素是一種已知的抗氧化劑，對眼部光損傷和氧化損傷的細胞具有保護作用。然而，隨著黑色素的老化，其抗氧化能力逐漸減弱，同時促氧化特性也會逐漸增強[16]。因此，可推測血管化FIPED缺乏正常黑色素，這可能加重氧化損傷，進一步促進1型CNV生長。這一發現有助于更深入理解CSCR繼發CNV的病理過程。

此外，AYATA等[3]的研究已經報道了在急性CSCR中，滲漏點在SW-FAF和NIR-FAF上呈弱AF點，而 NIR-FAF成像中滲漏點處的弱AF斑點更為明顯，這與本研究結果一致。這些弱AF點可能與RPE缺陷或含有纖維蛋白的致密視網膜下液體有關[3]。此外，由于NIR-FAF成像中黃斑呈強AF區域，因對比度差異使得呈弱AF信號的滲漏點更容易被檢測到。同時，NIR-FAF成像使用的特定波長也有助于發現滲漏點[3]。在本研究中，絕大多數滲漏點的弱AF位于FIPED的內部。然而，在2只患有血管化FIPED的眼中，滲漏點的弱AF位于FIPED之外。由于繼發CNV的CSCR眼中視網膜下積液的來源仍存在爭議，尤其是在目前國內缺乏光動力療法（photodynamic therapy, PDT）藥物的情況下，因此關于該疾病的治療選擇，是抗VEGF藥物還是視網膜激光光凝，已成為一個爭議點。根據本研究的發現，如果CSCR滲漏點位于血管化FIPED之外，這可能意味著繼發性CNV處于非滲出狀態，而視網膜下積液的主要來源可能是CSCR本身。在這種情況下，抗VEGF治療可能是不必要的，僅需進行視網膜激光治療即可奏效。然而，對于那些滲漏點位于血管化FIPED內部的眼睛來說，這可能意味著繼發性CNV處于滲出狀態。如果這些血管化FIPED呈現大片融合狀弱NIR-FAF，表明此處RPE缺乏正常的黑色素，那么視網膜激光治療可能無法獲得理想效果，而抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）治療可能成為首選。因此，NIR-FAF技術可以較好地幫助臨床醫師為繼發CNV的CSCR患者選擇適合的治療方案。

FAF是一種快速、無創的多模影像工具，可以有效評估CSCR。慢性或復發性CSCR眼中的血管化或非血管化FIPED具有特征性的SW-FAF和NIR-FAF改變，這可能反映了RPE損傷和黑色素分布在不同狀態下的差異。相比SW-FAF，NIR-FAF在血管化FIPED的成像中更具特異性，通常呈現融合狀伴點狀弱AF。這進一步提示黑色素缺失和氧化損傷可能在促進CSCR眼FIPED血管化的病理過程中發揮作用。因此，當NIR-FAF提示處于滲出狀態的血管化FIPED存在大量RPE缺乏正常黑色素時，抗VEGF治療可能成為首選。然而，需要注意的是，本研究是一項回顧性橫斷面研究，樣本量較小，目前僅對FAF影像進行了定性分析，缺乏進一步的定量分析。此外，FAF信號可能會受到視網膜下積液的影響，而NIR-FAF信號還包含了部分脈絡膜組織的黑色素成分，這些因素在分析時并未被考慮。因此，以上情況均存在一定的局限性。