硼替佐米為主的化療方案治療新發多發性骨髓瘤的效果

雷艷花

(南華大學附屬長沙中心醫院血液內科,湖南 長沙 410004)

多發性骨髓瘤(MM)是由于漿細胞在骨髓內異常增殖引起的惡性疾病,可引起血鈣增高、腎臟受損、貧血、骨質破壞等癥狀,嚴重威脅患者生命安全[1]。臨床上常采用硼替佐米、環磷酰胺聯合地塞米松(VCD)藥物化療,MM患者機體內漿細胞會產生大量的免疫球蛋白,且蛋白酶體活性較高,而硼替佐米是一種可逆性蛋白酶體抑制劑,可破壞蛋白酶體活性,導致漿細胞生長停滯和凋亡;地塞米松是腎上腺皮質類藥物,可起到較強的抗炎及免疫抑制的作用[2];環磷酰胺是廣譜抗腫瘤藥物,通過肝臟或腫瘤細胞內被環磷酰氨酶或磷酸酶水解為磷酰胺氮芥,發揮抗腫瘤作用,但環磷酰胺易引起機體肝腎功能損傷,容易中斷治療[3]。沙利度胺是一種免疫抑制調節劑,具有免疫調節、抗血管生成的作用,其可通過減少腫瘤細胞中血管生成從而達到抗腫瘤的功效,且藥物不良反應較少,故與硼替佐米、地塞米松聯合可能效果更好。本研究主要探討硼替佐米為主的化療方案治療新發MM的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料:隨機選取南華大學附屬長沙中心醫院2018年5月～2021年5月收治的81例新發MM患者為研究對象,分為對照組(n=40)與觀察組(n=41)。對照組男23例,女17例;年齡55～75歲,平均(66.31±7.41)歲;病程1～6個月,平均(3.52±0.52)個月;單克隆免疫球蛋白(M蛋白)類型:IgG型17例,IgA型7例,IgD型4例,κ輕鏈型4例,λ輕鏈型7例,未分泌型1例;國際分期標準(ISS)分期:Ⅰ期6例,Ⅱ期13例,Ⅲ期21例。觀察組男24例,女17例;年齡55～75歲,平均(66.72±7.48)歲;病程1～6個月,平均(3.57±0.61)個月;M蛋白類型:IgG型18例,IgA型7例,IgD型5例,κ輕鏈型3例,λ輕鏈型6例,未分泌型2例;ISS分期:Ⅰ期5例,Ⅱ期14例,Ⅲ期22例。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。患者及家屬同意并簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會同意。納入標準:①符合多發性骨髓瘤診斷標準[4],且均接受硼替佐米為主的化療方案;②MM新發且既往未接受治療;③ISS分期:Ⅰ期～Ⅲ期。排除標準:①對本研究所用藥物過敏者;②其他血液疾病者;③合并肝、腎等重要器官損傷。

1.2方法:兩組患者入院均予以常規檢查及治療。

對照組予以VCD藥物治療,具體用法如下:于治療第1天、第4天、第8天、第11天靜脈推注1.3 mg/m2硼替佐米(齊魯制藥,國藥準字:H20183102,規格:3.5 mg);治療第1～8天靜脈滴注300 mg/m2環磷酰胺(江蘇盛迪,國藥準字H32020856,規格0.5 g)+0.9% NaCl溶液500 ml;治療第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天、第12天口服地塞米松(天津力生制藥,國藥準字H12020122,規格:0.75 mg),20 mg/次。觀察組予以硼替佐米、沙利度胺聯合地塞米松(VTD)方案治療,具體用法如下:口服沙利度胺100 mg/次,1次/d(常州制藥,國藥準字:H32026130,規格50 mg);硼替佐米、地塞米松用法同對照組。12 d為1個療程,兩組患者共治療4個療程。

1.3觀察指標和評價標準:觀察兩組患者臨床療效、骨髓瘤指標、內皮因子水平及不良反應發生率。①臨床療效:療效判定標準[5]:血清M蛋白及免疫固定電泳(IFE)監測陰性,骨髓漿細胞數<5%,溶骨病變未增加為完全緩解;IFE監測陽性,其他指標同完全緩解為非常好的部分緩解;血清M蛋白下降>50%,骨髓漿細胞數減小>50%為部分緩解;血清M蛋白下降25%～50%,骨髓漿細胞數減小25%～50%為疾病穩定;血清M蛋白增加5 g/L以上,骨髓漿細胞數增加10%,溶骨病變增加或漿細胞瘤體積變大為疾病進展。總有效率=(完全緩解+非常好的部分緩解+部分緩解)例數/總例數×100%。②骨髓瘤指標;治療前后抽取患者肘部靜脈血5 ml,采用全自動血液生化分析儀(貝克曼,型號:DxH800)酶聯免疫吸附法檢測血清M蛋白、IFE、骨髓漿細胞、血清游離輕鏈(κ-λ)水平。③內皮因子水平:治療前后抽取患者肘部靜脈血5 ml,采用全自動血液生化分析儀(貝克曼,型號:DxH800)酶聯免疫吸附法檢測血清血管細胞黏附分子-1(sVCAM-1)、可溶性內皮細胞間黏附分子(sICAM-1)水平。④不良反應發生率:治療期間,觀察兩組患者消化道反應、周圍神經炎、血液學毒性、感染、肝腎功能損害、乏力發生情況。

1.4統計學方法:采用SPSS22.0統計學軟件進行χ2及t檢驗。

2 結果

2.1兩組臨床療效比較:治療后,觀察組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組骨髓瘤指標比較:治療前,兩組血清M蛋白、IFE、骨髓漿細胞、血清游離輕鏈比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組均下降,且觀察組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組骨髓瘤指標比較

2.3兩組內皮因子水平比較:治療前,兩組sVCAM-1、sICAM-1比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組均下降,且觀察組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組內皮因子水平比較

2.4兩組不良反應發生率比較:治療期間,觀察組不良反應總發生率[7.32%(3/41),消化道反應1例,血液學毒性1例,乏力1例]低于對照組[25.00%(10/40),消化道反應1例,周圍神經炎1例,感染1例,肝腎功能損害5例,乏力1例],差異有統計學意義(χ2=4.699,P=0.030)。

3 討論

MM多發于60～70歲,發病率男性高于女性。MM患者體內大量漿細胞異常增生引起免疫球蛋白水平升高,導致機體免疫力下降、腎功能損傷、骨質破壞等,臨床表現為貧血、骨痛、乏力、蛋白尿、慢性腎衰竭等,最終導致患者死亡[6]。近年來,國內外研究表明使用硼替佐米化療可改善MM臨床療效[7],故可應用VCD化療方案治療MM患者。此方案可有效降低漿細胞增殖,延長患者生存期,但由于MM患者體內漿細胞異常增生,引起免疫功能紊亂,而環磷酰胺可引起機體免疫抑制,產生不良反應[8]。沙利度胺可通過抵抗血管生成,以達到抑制腫瘤細胞生長的目的,故與硼替佐米、地塞米松聯合應用于MM患者療效可能更佳。

本研究結果說明VTD化療方案應用于MM患者可以提高臨床療效,降低骨髓瘤指標水平。分析原因為硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑,可特異性地結合泛素-蛋白酶體系統位點,阻斷蛋白酶生成,從而降低血清M蛋白生成,減少骨髓漿細胞生成;也可阻斷F-κB活化,減少骨髓瘤漿細胞與間質細胞間的黏附,誘導骨髓瘤細胞凋亡;同時也可以調節炎性因子(IL-6、TNF-α)表達,阻斷細胞在骨髓微環境中自分泌和旁分泌,抑制微血管生成,降低破骨細胞活性,從而減少溶骨病變[9]。地塞米松通過垂體-腎上腺軸發揮抗炎作用,可通過影響炎性介質釋放,減輕機體炎性反應;沙利度胺是一種免疫調節劑,可抑制成纖維細胞和血管內皮生長因子的分泌,減少腫瘤細胞血液供應和增殖,最終抑制腫瘤新生血管的形成;同時也可直接抑制骨髓瘤細胞及基質細胞增殖,促使腫瘤細胞凋亡。三者聯合可以起到良好的抗炎、抗腫瘤作用。這與楊晗春[10]的研究相似,VCD方案治療新發MM可以提高臨床療效,降低骨髓瘤指標水平。

sVCAM-1與sICAM-1為細胞膜表面的糖蛋白分子,可由血管內皮細胞釋放,可促進血管生成。研究顯示,高表達的sICAM-1和sVCAM-1可使MM患者體內的腫瘤細胞定植于遠處器官組織,形成轉移瘤[11]。本研究表明VCD化療方案應用于MM患者可以調節血管內皮因子水平。可能原因為沙利度胺可以抑制sVCAM-1與sICAM-1因子表達,降低血管內皮因子的血濃度,減少骨髓微環境血管生成,從而減少瘤細胞血液供應,而抑制腫瘤細胞生成。

本研究說明VTD化療方案應用于MM患者可以降低不良反應發生率,可能原因為環磷酰胺產生不良反應的產物為丙烯醛,其可誘導細胞蛋白質羰基化,代謝途徑為修飾肝臟中谷胱甘肽巰基形成巰基尿酸,最后經腎臟排出,因此其對肝腎功能影響較大[12]。沙利度胺可通過抑制表皮生長因子受體/細胞外調節激酶信號通路降低對腎臟的損傷,同時減少干細胞損傷,減輕血液學毒性[13],因此可有效降低不良反應發生率。