卡瑞利珠單抗與化療的聯(lián)合方案對基因野生型晚期非小細胞肺癌的療效及安全性

鐘 穎,陳聲池,鄒 立

(福建醫(yī)科大學附屬南平第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,福建 南平 353000)

肺癌是原發(fā)于支氣管的惡性腫瘤,在我國其發(fā)病率呈進行性升高,位居癌癥死亡病因之首,其中非小細胞肺癌在肺癌病理類型的占比約為85%。大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時分期為中晚期。肺癌發(fā)病率與死亡率,男性均比女性高[1]。目前臨床多采取化療治療,一定程度上能殺滅癌細胞,其緩解率高達40%,但該治療方式不能徹底治愈,而且對于正常細胞來說也有很大的傷害,會出現(xiàn)骨髓造血功能的抑制等不良反應,因此,聯(lián)合其他藥物的聯(lián)合用藥方案能顯著提高其療效[3]?？ㄈ鹄閱慰故敲庖邫z查點抑制劑,目前在臨床上應用廣泛,不僅改善了功效和毒副作用的均衡,且對比現(xiàn)有同種藥物,在保持藥物功效的同時,降低其副作用,進而延長生命周期,提高其生活質(zhì)量[4]。針對基因野生型的晚期NSCLC患者,有關于卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的臨床研究目前仍較少,本研究的目的主要是分析其療效和安全性,以便提供一些臨床治療的參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料:以我院2019年6月～2021年2月收治的88例基因野生型的晚期NSCLC患者,用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組,兩組各44例。對照組中,男28例,女16例,年齡47～75歲,平均(61.05±1.75)歲;腫瘤直徑≤3 cm的有18例,>3 cm的有26例。觀察組中,男30例,女14例,年齡45～77歲,平均(61.37±1.84)歲;腫瘤直徑≤3 cm的有20例,>3 cm的有24例。兩組資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。入選標準:①確診為NSCLC,基因檢測為EGFR、ALK野生型;②患者及家屬均充分了解本研究的所有內(nèi)容;③患者具有自主溝通能力;④生存期≥1年;⑤臨床資料齊全,便于追蹤調(diào)查。排除標準:①存在嚴重疾病者;②存在惡病質(zhì)者;③孕婦和對本研究任何輔料過敏者;④中途退出者。

1.2方法:對照組采用指南推薦的經(jīng)典化療方案:多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥,H20020543)75 mg/m2靜脈滴注 第1天,或吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè),H20030104)1 000 mg/m2,靜脈滴注,第1、8天;或非鱗NSCLC,培美曲塞(四川匯宇制藥,H20173302)500 mg/m2靜脈滴注 第1天;聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑(齊魯制藥,H20073653)25 mg/m2靜脈滴注 第1、2、3天。觀察組在指南上推薦的上述化療方案的基礎上,聯(lián)合卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥,S20190027)200 mg靜脈滴注第1天。1個療程為3 w,共治療6個療程。

1.3觀察指標:①對比兩組患者近期療效:評估依據(jù)實體瘤臨床療效[5],其中完全緩解(CR):靶病灶消失或縮小至最小徑<1 cm,維持>4 w;部分緩解(PR):所有靶病灶直徑總和與基線相比,減少≥30%,維持>4 w;進展(PD):所有靶病灶直徑總和與基線相比,增加≥20%,或出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定(SD):病灶變化介于PR與PD之間。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。②對比兩組患者細胞免疫功能:治療前后選取FACSCalibur流式細胞儀(碧迪)檢測T淋巴細胞亞群水平,本研究檢測CD4+、CD8+水平,計算CD4+/CD8+。③對比兩組患者不良反應發(fā)生率:含胃腸道反應、發(fā)熱、白細胞減少、貧血、皮疹。④兩組患者遠期療效對比。分別隨訪半年、1年的生存情況。

1.4統(tǒng)計學分析:采用SPSS20.0軟件進行χ2及t檢驗。

2 結果

2.1兩組患者近期療效比較:觀察組的近期有效率高于對照組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n(%),n=44]

2.2兩組患者細胞免疫功能比較:治療前,兩組間對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后兩組免疫功能指標,均有改善,但觀察組比對照組更好,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組免疫功能指標比較

2.3兩組患者不良反應比較:對照組不良反應發(fā)生率[6.82%(3/44),胃腸道反應2例,皮疹1例]少于觀察組[11.36%(5/44),白細胞治療1例,胃腸道反應3例,皮疹1例],但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.136,P=0.711)。

2.4兩組患者遠期療效比較:遠期隨訪1年,中途因聯(lián)系方式丟失、家庭住址變換等因素脫離4例(觀察組脫離2例,對照組脫離2例),隨訪到最后的患者共有84例。觀察組半年生存率[95.24%(40/42)]優(yōu)于對照組[78.57%(33/42),χ2=5.126,P=0.024],觀察組1年生存率[88.10%(37/42)]也優(yōu)于對照組[66.67%(28/42),χ2=5.509,P=0.019],差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

NSCLC發(fā)病隱匿,早期診斷率較低,隨著病情發(fā)展,一旦出現(xiàn)局部轉移或遠處轉移,手術無法將腫瘤切除干凈時只能選擇全身治療的方式,主要為化療藥物治療。對于體力狀況評分良好的患者或年齡較低、基礎疾病少的患者來說,化療能顯著延長其生存時間,但化療藥物副反應較大,治療效果尚不理想,同時會殺傷那些增殖活躍的細胞,如生殖細胞、胃黏膜上皮細胞等,出現(xiàn)相應的不良反應,且化療后的病人往往免疫功能進一步下降,而能否延長患者生存期尚未明確,因此,選取一種安全有效藥物尤為重要[6-7]。

多西他賽作為抗癌藥物,能有效殺滅、抑制快速生長的腫瘤細胞,且作用于快速增長的細胞內(nèi)微管,抑制微管的解聚而發(fā)生作用。吉西他濱作為一種抗腫瘤藥物,可阻止DNA合成前期向DNA合成期發(fā)展,起到刺激腫瘤細胞并使其凋亡的效果,靜脈注射后,可迅速在各個組織中分布開,靜脈滴注時間越長,藥物的作用更深入,且藥物半衰期延長;培美曲塞通過干擾葉酸代謝,從而阻礙細胞復制,達到抗腫瘤目的,其具有抗腫瘤靶點廣,耐藥性低的特點。順鉑可應用在多種癌癥的治療上,也是NSCLC化療方案的基石,其主要機制是阻礙細胞的DNA復制。且上述藥物聯(lián)合用藥時,其效果更為顯著[8]。本研究觀察組的治療方案是指南上推薦的經(jīng)典的化療方案聯(lián)合卡瑞利珠單抗,結果顯示,對于近期有效率,觀察組比對照組高。這一治療方法能顯著縮小腫瘤直徑,遠期隨訪療效較好。程序性死亡受體1(PD-1)高表達的腫瘤細胞(例如肺癌、肝癌、胃癌等),可抑制腫瘤微環(huán)境中的特異性T細胞免疫,導致T細胞無法殺傷腫瘤細胞,使腫瘤細胞出現(xiàn)逃逸。有研究表明,PD-1/PD-L1是一個免疫抑制性通路,通過阻斷這個通路可以增強機體的抗腫瘤效應,目前國內(nèi)外PD1/PDL1抑制劑已經(jīng)取得了突破性的進展[9]。卡瑞利珠單抗與化療藥的聯(lián)合使用可發(fā)生協(xié)同作用,其機制是卡瑞利珠單抗通過有效的誘導腫瘤血管正?；?讓腫瘤間質(zhì)的高壓現(xiàn)象得到改善,從而使腫瘤組織中化療藥物的分布更佳充分[10]。另外,我國生產(chǎn)的卡瑞利珠單抗是一種抗PD-1單抗,已經(jīng)有研究將其應用于肝癌、食管癌等的治療,均有的較好的治療效果,臨床應用安全性較好,主要由T淋巴細胞介導的細胞免疫,它也是抗腫瘤免疫系統(tǒng)的關鍵部分,正常情況下,CD4+、CD8+可保持穩(wěn)定,維持免疫自身平衡,一旦出現(xiàn)異常,則可引起機體免疫系統(tǒng)的紊亂。本研究結果顯示,經(jīng)過各自方案的治療,對于免疫功能指標(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+),兩組均有改善,但觀察組都比對照組更好。從而說明卡瑞利珠單抗與化療的聯(lián)合方案能顯著改善免疫功能指標。

綜上所述,采取卡瑞利珠單抗與化療的聯(lián)合方案治療基因野生型晚期NSCLC患者,能顯著縮小腫瘤直徑,遠期隨訪療效較好。