奧西替尼對比埃克替尼一線治療EGFR突變轉移性非小細胞肺癌的臨床效果

劉 瑛,黃 念,李秋波

(荊門市第一人民醫院腫瘤科,湖北 荊門 448000)

近年來,肺癌在全球各國的發病率和病死率呈逐年上升趨勢,且以非小細胞肺癌(NSCLC)[1]為主,占比達到了80%～90%。NSCLC通常發病隱匿,進展快,約80%的患者確診時已為晚期,無法實施手術治療,為延長患者的生存時間,提高生存質量,化療成為晚期NSCLC主要治療手段[2]。何曉華[3]研究結果顯示,我國40%～50%的NSCLC患者會出現以下變化,即所謂的表皮生長因子受體(EGFR)基因突變。近年來,分子靶向治療開始用于臨床,具有特異性高,不良反應發生率低等優點,成為治療惡性腫瘤重要方法。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)便屬于其中較為常見的方法,使肺癌轉移靶向治療藥物的臨床研究不斷增加,且療效顯著[4]。埃克替尼是我國2011年完全自主研發的小分子靶向抗癌藥物,其以表皮生長因子激酶為靶標,在治療晚期NSCLC方面效果明顯,與第一代EGFR-TKI藥物吉非替尼療效相似,且不良反應更少。奧西替尼是全球首個批準上市的第3代EGFR-TKIs,對晚期肺癌患者耐藥后的治療效果非常明顯。本研究探討奧西替尼對比埃克替尼在應對EGTR突變轉移性NSCLC的實際作用。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2018年1月～2019年1月在我院診斷為晚期NSCLC患者100例,采取隨機數字法的方式將其分為對照組和研究組各50例。對照組男31例,女19例;年齡42～74歲,平均(60.27±3.08)歲;EGFR突變:16例18G719X突變,15例19delete突變,19例21L855R突變;TNM分期:21例Ⅲb期,29例Ⅳ期;腫瘤直徑0.85～7.39 cm,平均(4.46±0.20)cm。研究組男29例,女21例;年齡50～69歲,平均(60.88±2.95)歲;EGFR突變:17例18G719X突變,15例19delete突變,18例21L855R突變;TNM分期:20例Ⅲb期,30例Ⅳ期;腫瘤直徑0.84～7.42 cm,平均(4.50±0.19)cm。患者及家屬對該研究內容知情同意,且本研究經醫院倫理委員會審批,兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準:①符合《新編常見惡性腫瘤診治規范》[5]中NSCLC標準,并經病理檢查確診;②基因檢測有EGFR突變;③TNM分期為Ⅲ/Ⅳ期;④KPS>65分,預計生存期≥3個月;⑤經 CT或MRI有可測量病灶,顯示有轉移灶者。排除標準:①非肺部原發性腫瘤或合并多臟器轉移;②凝血功能異常、伴有自身免疫疾病者;③放棄治療或中轉上級醫院者;④長期應用激素;⑤失訪、未簽署知情同意書或因其他疾病或意外死亡者。

1.2方法:對照組采用鹽酸埃克替尼片治療。每次取鹽酸埃克替尼片(貝達藥業股份有限公司,國藥準字H20110061)一線治療,口服125 mg/次,3次/d,直至疾病進展或不能耐受。研究組采用甲磺酸奧希替尼片治療。每次取甲磺酸奧希替尼片(AstraZeneca AB,進口藥品注冊標準JX20160397)一線治療,患者口服80 mg/次,1次/d,21 d為1個療程,共4個療程。分子靶向治療過程中每3～4周檢查MRI或CT,并叮囑患者每2～3個月完成1次復查。采用門診或電話隨訪,隨訪25個月,隨訪期間記錄患者的疾病進展及生存狀況。

1.3觀察指標:①臨床治療效果:近期療效:按照2000年實行的RECIST1.1,即實體腫瘤療效評價標準1.1。客觀緩解率(ORR)[完全緩解(CR)+部分緩解例數]/總例數×100%;疾病控制率(DCR)=[ORR例數+疾病穩定(SD)例數][6]。②生存質量:兩組治療前、治療4個療程后采用肺癌患者生活質量測定量表(FACT-L)分別從以下5個維度加以評估,共涉及條目數量為36,得分越低生活質量越高;③不良反應:參照NCI-CTC 3.0毒性分級標準對不良反應進行評價[7]。④生存率包含兩類:其一是無進展生存率(FPS);其二是總生存率(OS)。FPS是指由治療開始直到有任意客觀證據證實病情出現進展或最后一次隨訪。OS是指從確診時刻起至死亡或末次隨訪時間。

1.4統計學分析:采用SPSS22.0軟件進行χ2及t檢驗。

2 結果

2.1兩組治療效果比較:與對照組相比,研究組ORR率(60.00%)與DCR率(82.00%)都較高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較[n(%),n=50]

2.2兩組患者生存質量評分比較:治療前兩組生活質量評分差異無統計學意義(P>0.05);治療4個療程后兩組生活質量評分比治療前提高明顯,且在以下幾個方面的評分高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),其一是生理狀況、其二是社會/家庭狀況、其三是情感狀況、其四是功能狀況、其五是附加關注情況。見表2。

表2 兩組治療前后生存質量評分比較(分,

2.3兩組不良反應比較:研究組惡心、食欲缺乏、腹瀉、皮疹、貧血的發生率均明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);兩組甲溝炎、便秘、間質性肺炎的發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應比較[n(%),n=50]

2.4兩組生存率比較:兩組隨訪8個月、16個月FPS與OS差異無統計學意義(P>0.05);研究組隨訪25個月FPS與OS高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。研究組患者中位FPS為(15.38±1.95)個月、中位OS(17.93±2.14)個月長于對照組[FPS(10.68±1.42)個月、中位OS(12.25±2.10)個月],差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組生存率比較[n(%),n=50]

3 討論

GFR是一種具有酪氨酸激酶活性跨膜糖蛋白,其能夠同特定受體發生反應,并激活下游的信號傳導通路,最終實現對細胞增殖以及分化功能的控制。NSCLC患者EGFR基因突變,上述突變均能造成酪氨酸激酶活化異常,導致細胞生物學行為異常,呈現出過度表達狀態,導致正常組織細胞侵襲性增殖生長,最終形成NSCLC;EGFR基因突變還會使腫瘤細胞的侵襲性增加,提高腫瘤轉移、擴散的風險。EGFR突變主要集中在18、19、20、21四個外顯子,且19外顯子突變及21外顯子突變最為常見,約占所有突變的90%[8]。因此,重視EGFR突變轉移性非小細胞肺癌患者治療,能夠起到較好的改善患者預后作用。近年來,奧西替尼在EGFR突變轉移性非小細胞肺癌患者中得到應用,且效果理想。本研究結果看出,奧希替尼能提高EGFR突變轉移性非小細胞肺癌患者治療效果,利于患者恢復。奧西替尼屬于一種高效選擇性EGFR突變體抑制劑,對于外顯子19缺失型EGFR、L858R/T790M EGFR與野生型EGFR均具有良好的效果,廣泛用于非小細胞晚期肺癌患者中,具有明顯的治療效果。本研究結果看出,奧西替尼有助于提高EGFR突變轉移性非小細胞肺癌患者生活質量,且多數患者可從中獲益。

近年來,圍繞NSCLC不管是在發病的分子生物學機制方面,還是在癌細胞信號傳導通路方面,均取得了較為豐富的研究成果。與此同時,在臨床領域醫師對于EGFR基因突變也有了更為深入的認識。從分布層面上來看,EGFR集中在細胞膜上,屬于糖蛋白范疇,同時也是HER/Erbb家族成員,可以同相關受體結合,通過這種方式激活下游信號,借助于此來實現對細胞功能的調控。通過查找NSCLC患者相關資料可知,普遍存在EGFR基因突變問題,與此同時該基因出現了過表達,可以對正常細胞產生誘導作用,進而導致正常細胞癌變,又或者是使得腫瘤細胞侵襲性得以提升。由此可知,將分子靶點確定為突變EGFR基因,開展針對性靶向治療便是EGFR突變轉移性非小細胞肺癌治療的重點與靶點。而奧西替尼是高效選擇性EGFR突變體抑制劑,對外顯子19缺失性EGFR、L858R/T790M EGFR和野生型EGFR均具有良好的效果。同時,針對AZD-9291能研發針對非小細胞肺癌晚期的肺癌藥物、治療晚期非小細胞肺癌患者的口服用藥,多數患者能從中獲益。現代藥理結果表明[9]:奧西替尼對于攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌細胞株具有較強的抗腫瘤作用,在臨床濃度下該藥物能抑制HER2、HER3及HER4生物學活性,可降低不良反應發生率。本研究結果看出,奧西替尼治療EGFR突變轉移性非小細胞肺癌安全性較高,能降低不良反應發生率,有助于提高患者治療耐受性與依從性。

奧西替尼治療EGFR突變轉移性非小細胞肺癌患者,能選擇性的與EGFR胞內區酪氨酸激酶域的ATP結合位點,阻斷EGFR的自身磷酸化,通過抑制RAS/RAF/MAPK、PI3K-AKt等下游信號通路,達到促進腫瘤細胞凋亡的目的[10]。同時,奧西替尼對EGFR突變型肺癌具有高度選擇性,是一種有效的分子靶向治療藥物[11]。本研究結果看出,奧西替尼用于EGFR突變轉移性非小細胞肺癌患者中,能延長患者生存期,提升患者總生存率。但是,由于EGFR突變轉移性非小細胞肺癌患者病情變化較快,治療過程中其效果受到的影響因素較多,應加強患者生命體征監測,對于出現異常患者,可降低藥物劑量或停止用藥。同時,治療過程中加強患者基礎疾病干預,以鞏固治療效果,延長患者壽命[12]。

綜上所述,與埃克替尼相比,采用奧西替尼治療EGFR突變轉移性非小細胞肺癌的臨床效果更為顯著,不良反應總體發生率較低,無進展生存率及總生存率均較高,有助于提高患者生活質量。