性別、年齡和季節對睪酮參考區間的影響

宗健敏 肖 姍 姜 玲 蔣 鈺

（南京市職業病防治院檢驗科，江蘇 南京 210018）

睪酮作為下丘腦-垂體-性腺軸的組成部分，對男性原發性或繼發性性腺功能減退、女性雄激素過多癥的診治至關重要[1]。目前，大部分國內實驗室直接引用試劑說明書提供的性別特異性參考區間。然而，除性別外，年齡、季節等多種因素均可能影響睪酮水平[2]。試劑廠商提供的參考區間在本地區不具代表性。為此，本研究擬按美國臨床實驗室標準化學會（the Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）C28-A3文件的要求[3]，通過分析實驗室信息管理系統中的數據，采用間接法建立睪酮的參考區間，并探討性別、年齡和季節對睪酮參考區間的影響。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集2018年1月-2020年12月南京市職業病防治院實驗室信息管理系統中≥18歲的健康體檢者信息。排除標準：1）患有可能引起睪酮水平變化的疾病，如糖尿病、腎病綜合征；2）6個月內使用過可能改變睪丸激素水平的藥物，如利福平、地高辛等；3）有雄激素替代治療史；4）妊娠或哺乳期婦女；5）樣本性狀不合格。共納入22 960名健康體檢者，其中男14 969名、女7 991名，年齡（35±10）歲。

1.2 方法

采用cobas e601全自動電化學發光分析儀（瑞士Roche公司）和配套試劑、校準品檢測血清睪酮水平。

對數據進行正態性檢驗并剔除離群值后，按性別、年齡、季節分別分組，比較各組間睪酮水平的差異，合并無差異的分組，計算其數據分布的第2.5百分位數（P2.5）和第97.5百分位數（P97.5），分別作為參考區間的上、下限。

1.3 統計學方法

使用SPSS 19.0軟件進行統計分析。采用Kolmogorov-Smirov法進行正態性檢驗，采用四分位間距法剔除離群值。呈非正態分布的計量資料以中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示，2個組之間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 睪酮參考區間的建立

睪酮數據呈非正態分布（P＜0.05）。男性睪酮水平[4.55（3.58～5.72）ng/mL]顯著高于女性[0.30（0.21～0.41）ng/mL]（P＜0.001）。不同性別人群中睪酮隨年齡變化的趨勢見圖1。男、女性睪酮水平均在20歲左右達到高峰，而后出現下降，其中男性30～35歲后趨于平緩；女性持續波動下降，約55歲后出現輕微上升趨勢。

圖1 男性和女性睪酮水平隨年齡變化的趨勢

根據波動特點，將年齡以10歲為間隔分成6個組（18～29歲組、30～39歲組、40～49歲組、50～59歲組、≥60歲組），結果顯示，男性30～39歲組、40～49歲組、50～59歲組、≥60歲組睪酮水平顯著低于18～29歲組（P＜0.05），女性40～49歲組、50～59歲組、≥60歲組睪酮水平顯著低于18～29歲組和30～39歲組（P＜0.05），見表1。合并各年齡組，建立了本地區表觀健康成人的睪酮參考區間：男性18～29歲為2.49～8.82 ng/mL，≥30歲為2.25～8.30 ng/mL；女性18～39歲為0.1～0.81 ng/mL，≥40歲為0.02～0.58 ng/mL。

表1 不同性別、年齡成人睪酮水平分布 ng/mL

2.2 睪酮水平的季節變化特征

2018-2021年各年睪酮水平的最高值（中位數）分別出現在1月（3.99 ng/mL）、3月（3.92 ng/mL）、1月（3.88 ng/mL）、1月（3.77 ng/mL），最低值分別出現在9月（3.44 ng/mL）、9月（3.22 ng/mL）、8月（3.28 ng/mL）、8月（3.16 ng/mL）。

以3-5月為春季，6-8月為夏季，9-11月為秋季，12-次年2月為冬季。2018-2021年4年間睪酮中位數呈相似的季節性變化趨勢，春冬季較高，夏秋季較低，見圖2。春冬季睪酮水平[3.57（0.41，5.14）ng/mL]高于夏秋季[3.26（0.37，4.58）ng/mL]（P＜0.001），春季與冬季、夏季與秋季之間差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖2 2018-2021年各年不同月份睪酮水平的變化特征

3 討論

合適的參考區間有助于臨床的診療。CLSI C28-A3文件推薦實驗室篩選參考人群建立參考區間，然而該法缺乏統一篩選標準，且操作復雜。隨著數據管理技術的發展，基于統計學分析的間接法因經濟、便捷、可操作性強等優點被廣泛應用[4]。

本研究通過分析大數據建立了睪酮年齡、性別特異性參考區間。目前，普遍認為睪酮水平自成年后持續降低[5]。KANABAR等[6]發現男性睪酮水平在30歲左右急劇下降，50歲左右可能反彈并維持。還有研究指出年齡與睪酮的相關性不明顯，沒有必要使用按年齡分組的參考區間。但由于性腺機能減退的癥狀和雄激素的治療效果在不同年齡的受試者間存在差異[7]，根據年齡設立的雄激素參考區間在不同年齡人群的激素替代治療或戒斷治療方面可以提供更多的信息，因此根據年齡分組的參考區間不是沒有意義的。

NEALS等[8]建立的英國地區睪酮參考區間為男性3.05～9.19 ng/mL，女性＜0.49 ng/mL；陸優麗等[9]建立的上海地區睪酮參考區間為≥16歲男性2.77～9.29 ng/mL，16～50歲女性0.10～0.59 ng/mL，＞50歲女性0.04～0.37 ng/mL。除去人種和地域因素，上述研究使用的均是睪酮檢測的金標準--高效液相色譜串聯質譜法，而本研究使用的是我國臨床實驗室常用的化學發光免疫分析法。有研究結果顯示，免疫法會低估男性的睪酮水平，高估女性的睪酮水平[10]，該結論也可部分解釋文獻報道與本研究的差異。YU等[11]基于UniCel DXI800全自動化學發光分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）的多中心研究建立的中國成年男性睪酮的參考區間為2.13～7.06 ng/mL，與本研究有一定的差異，可能與使用的檢測系統不同有關。BRAUNSTEIN等[12]建立的＜50歲女性的睪酮參考區間為0.15～0.46 ng/mL，與本研究也有一定的差異，可能與BRAUNSTEIN等[12]納入了較多處于圍絕經期或絕經后的女性個體，且他們建立的參考區間取值范圍為第5百分位數和第95百分位數有關。另外，以上研究均是通過篩選參考人群建立睪酮參考區間，而本研究是基于大數據分析建立睪酮參考區間，因此參考區間的取值存在一定的差異。

睪酮的季節變化規律尚存在一定的爭議。有研究結果顯示，睪酮在夏季或溫度高的月份水平較低[13-14]，與本研究結果一致。SANTI等[15]的研究結果顯示，睪酮水平在夏季較高。也有研究未觀察到顯著的季節變化規律，睪酮相對更明顯的晝夜變化規律可能掩蓋了其季節變化[16]。雖然在臨床實踐中根據季節建立睪酮參考區間較為困難，但實驗室在進行檢驗結果解釋時應考慮到季節和氣溫波動對睪酮水平的影響。

本研究尚有一定的不足之處：數據來源相對單一，覆蓋面有限；對體重、腰圍、吸煙、運動情況等其他可能影響睪酮水平變化的指標未予以討論。

綜上所述，本研究初步建立了南京地區睪酮年齡、性別特異性的參考區間。睪酮水平春冬季較高，夏秋季較低。下一步擬綜合考慮睪酮水平的各項影響因素，進一步完善睪酮參考區間。