基于GAMLSS模型的北京地區(qū)兒童C反應(yīng)蛋白百分位數(shù)分布曲線和參考值

戴淑芝 宋美燕 米臘臘 張 敏 馬麗娟

（1.首都兒科研究所檢驗(yàn)中心，北京 100020；2.山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院山西省出生缺陷與細(xì)胞再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山西 太原 030006；3.首都兒科研究所兒童發(fā)育營(yíng)養(yǎng)組學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100020）

C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是感染性疾病、組織損傷、經(jīng)典補(bǔ)體途徑激活時(shí)肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。外周血CRP水平異常升高是發(fā)生感染的指征[1]。兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，是一類相對(duì)特殊的群體，建立生長(zhǎng)發(fā)育不同階段兒童外周血CRP參考區(qū)間對(duì)感染性疾病的診斷和治療有重要意義。本研究依據(jù)北京地區(qū)629名12歲以下健康兒童的末梢全血CRP檢測(cè)結(jié)果，采用GAMLSS模型建立不同年齡和性別兒童末梢全血中CRP百分位數(shù)標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

采用間接抽樣技術(shù)選取2015年1月-2020年6月首都兒科研究所常規(guī)體檢的1個(gè)月～12歲表觀健康兒童、擇期行包莖手術(shù)、雀斑、耵聹栓塞和屈光不正或斜視兒童。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）患過敏性疾病和自身免疫性疾病；2）有心臟、肝臟、肺、腎和血液系統(tǒng)慢性疾病史；3）2周內(nèi)有手術(shù)史或藥物攝入史；4）關(guān)鍵信息缺失。共納入724名研究對(duì)象，依據(jù)CRP≥10 mg/L排除71名CRP病理性升高兒童[2]，采用Dixon法剔除4例異常值，最終納入629名兒童。按年齡分為＜2歲組、2～＜4歲組、4～＜6歲組、6～＜8歲組、8～＜10歲組、10～＜12歲組。本研究經(jīng)首都兒科研究所醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（SHERLLM2020023）。

1.2 CRP檢測(cè)

嚴(yán)格按ISO 15189認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室的要求，采用QuikRead go CRP特定蛋白檢測(cè)儀（上海基恩公司）和配套試劑檢測(cè)CRP。采用低、高2個(gè)水平的內(nèi)部質(zhì)控品驗(yàn)證檢測(cè)方法的準(zhǔn)確度和精密度。采用北京市臨床檢驗(yàn)中心室間質(zhì)量評(píng)價(jià)樣本完成外部質(zhì)量評(píng)價(jià)（每年2次），室間質(zhì)量評(píng)價(jià)樣本偏移范圍為-2.26%～15.02%，滿足北京市臨床檢驗(yàn)中心要求。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用基于中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、峰度4個(gè)參數(shù)和Box-Cox-t分布的GAMLSS模型，使用R 4.1.3軟件中的GAMLSS程序包完成統(tǒng)計(jì)。在模型擬合中考慮年齡、性別等因素，采用赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）評(píng)價(jià)模型擬合程度，根據(jù)顯示最佳擬合優(yōu)度的模型構(gòu)建北京地區(qū)1個(gè)月～12歲兒童末梢全血CRP水平P50、P75、P90、P95、P97和P99百分位數(shù)曲線。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡、性別兒童CRP總體特征

男童、女童各組偏度系數(shù)分別為0.20～0.75、0.48～1.08，各年齡組CRP均呈偏態(tài)分布。采用GAMLSS法通過Box-Cox轉(zhuǎn)換后得到的CRP百分位數(shù)曲線和百分位數(shù)值優(yōu)于直接對(duì)未轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)排序而制定的百分位數(shù)曲線和百分位數(shù)值。＜2歲組男童CRP水平高于女童，其他年齡組男、女童之間CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同年齡、性別兒童末梢全血CRP水平分布

2.2 不同年齡、性別兒童CRP百分位數(shù)分布特征

采用GAMLSS模型構(gòu)建不同性別、年齡兒童末梢全血CRP 的百分位數(shù)曲線和百分位數(shù)分布及參考值，見圖1、表2。＜6歲男童的CRP水平隨年齡增長(zhǎng)而降低，6～12歲男童的CRP水平隨年齡增長(zhǎng)而升高；＜9歲女童的CRP水平隨年齡增長(zhǎng)而升高，9～12歲女童的CRP水平隨年齡增長(zhǎng)而降低。

圖1 不同年齡、性別兒童CRP百分位數(shù)曲線

表2 不同年齡、性別兒童CRP百分位數(shù)分布和參考值 mg/L

3 討論

基于原始數(shù)據(jù)的百分位數(shù)法、正態(tài)分布法、Hoffmann法是常用的參考區(qū)間建立方法，但上述方法無(wú)法獲知數(shù)據(jù)分布信息[3]。兒童生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)和血液檢測(cè)指標(biāo)分布復(fù)雜，與年齡、性別等因素相關(guān)。GAMLSS模型是2005年被提出的半?yún)?shù)的一元回歸模型[4]，是世界衛(wèi)生組織推薦的繪制生長(zhǎng)發(fā)育曲線的標(biāo)準(zhǔn)方法[5]，在歐洲兒童血清高敏C反應(yīng)蛋白[6]、中國(guó)兒童身高[7]、血壓[8]等指標(biāo)的百分位數(shù)曲線和參考區(qū)間建立中應(yīng)用廣泛。本研究應(yīng)用GAMLSS模型建立了北京地區(qū)1個(gè)月～12歲兒童末梢全血CRP百分位數(shù)曲線和參考值。

本研究＜9歲女童和6～12歲男童CRP水平隨年齡增長(zhǎng)而升高，其趨勢(shì)與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[6]一致，即兒童外周血中CRP水平隨年齡增長(zhǎng)逐漸增加，直至達(dá)到成人水平。低年齡段（＜6歲）男童CRP水平隨年齡增長(zhǎng)而降低，與SCHLENZ等[6]基于歐洲2～11歲兒童的研究結(jié)果相符。SCHLENZ等[6]認(rèn)為，低年齡兒童更易發(fā)生亞臨床感染是該年齡段兒童CRP水平高的原因。本研究結(jié)果顯示，＜2歲組男童CRP水平高于女童（P＜0.05），其他年齡組男、女童之間CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與R?D??等[9]在加拿大0～18歲人群和COLANTONIO等[10]在瑞典6個(gè)月～18歲人群中得出的研究結(jié)論一致。

本研究尚有一些不足之處：1）10～12歲女童的例數(shù)較少，因此該年齡段女童百分位數(shù)分布和參考值可靠性不足，尚需進(jìn)一步完善；2）本研究為橫斷面調(diào)查，設(shè)計(jì)隊(duì)列研究，選擇同一群體連續(xù)監(jiān)測(cè)年齡增長(zhǎng)后外周血CRP水平變化情況，更能反映CRP隨年齡變化趨勢(shì)；3）本研究納入研究對(duì)象為北京地區(qū)兒童，僅能代表北京地區(qū)兒童末梢全血中CRP情況。

綜上所述，本研究應(yīng)用GAMLSS模型建立了北京地區(qū)1個(gè)月～12歲兒童末梢全血CRP的百分位數(shù)曲線和參考值，可為兒童感染性疾病的診斷和治療提供參考。