抗凝藥物超藥品說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)［山東省超藥品說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)系列］

王珺，侯寧*，張忍舒，徐航，張進(jìn)華，吳學(xué)君，李冬梅

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250021；2 山東省藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專(zhuān)委會(huì)，濟(jì)南 250021；3 菏澤市立醫(yī)院藥學(xué)部，菏澤 274031；4南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；5 福建省婦幼保健院藥劑科，福州 350001；6 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院血管外科，濟(jì)南 250021；7 青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，青島 266000

1 超藥品說(shuō)明書(shū)用藥（off-label drug use，OLDU）概況

OLDU是指藥品使用的適應(yīng)癥、劑量、療程、途徑或人群等，未在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)界定范圍內(nèi)的用法。OLDU在臨床治療中普遍存在。一項(xiàng)對(duì)美國(guó)全科診所常用處方藥的數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示［1］，2001年美國(guó)國(guó)家疾病和治療索引（National Disease and Therapeutic Index，NDTI）數(shù)據(jù)的7.25億份常用處方藥醫(yī)囑中，約有1.5億份（21%）情況屬于OLDU，最常見(jiàn)的是心臟病的治療藥物（46%，不包括調(diào)血脂藥和降壓藥）和抗驚厥藥（46%）。OLDU在特殊人群（如備孕期、妊娠期、哺乳期婦女，兒童及老年患者）、罕見(jiàn)病、精神病學(xué)及腫瘤學(xué)等領(lǐng)域更為常見(jiàn)［2-4］。我國(guó)于2022年3月起施行的《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》［5］中規(guī)定：“在尚無(wú)有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。”這是我國(guó)首次將循證醫(yī)學(xué)下的OLDU 寫(xiě)入法律，明確授權(quán)醫(yī)師在符合一定條件下可以O(shè)LDU。

OLDU是發(fā)現(xiàn)藥物新用途的一種具有成本效益的策略，可提高藥物的治療價(jià)值，為患者提供更多的治療選擇。但是如果在沒(méi)有高級(jí)別的循證證據(jù)支持的情況下，可能會(huì)存在潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)與醫(yī)患糾紛。Radley等［1］的研究中，21%的OLDU中約有73%的用藥幾乎沒(méi)有強(qiáng)有力的科學(xué)證據(jù)支持。而研究發(fā)現(xiàn)在不同的患者群體中，OLDU的藥物不良事件（adverse event，AE）的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［6］。一項(xiàng)基于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）的橫斷面研究［7］，對(duì)OLDU相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示OLDU的患者數(shù)量和FAERS數(shù)據(jù)中報(bào)告的AE數(shù)量逐年增加；與年輕患者相比，老年患者報(bào)告的OLDU相關(guān)AE更多；其中最常見(jiàn)的標(biāo)準(zhǔn)MedDRA分析查詢(xún)（standardised MedDRA Queries，SMQ）為非特異性胃腸癥狀和治療性操作（4.16%～4.57%）及出血期（4.16%～5.29%）；抗血栓藥物和免疫抑制劑是最常見(jiàn)引起AE的藥物。

2 抗凝藥物OLDU概況

抗凝藥物是通過(guò)影響凝血過(guò)程中的某些凝血因子阻止凝血的藥物，可用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防及治療，在臨床中廣泛應(yīng)用。但其若使用不當(dāng)，不僅可能因出血或凝血事件而造成患者入院或延長(zhǎng)住院時(shí)間，還可能導(dǎo)致患者死亡［8］。一項(xiàng)為期5年（2004～2009年）的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)［9］，11%的患者在抗凝相關(guān)AE發(fā)生后30天內(nèi)死亡，且住院費(fèi)用有所增加。Spector等［10］發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)，與抗凝藥物相關(guān)AE的住院費(fèi)用估計(jì)超過(guò)25億美元。Fanikos等［11］在2015～2020年進(jìn)行的同類(lèi)研究結(jié)果顯示，與歷史時(shí)期（2004～2009年）相比，抗凝相關(guān)AE發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。由此可見(jiàn)，制訂有關(guān)抗凝藥物安全用藥的措施和流程，減少抗凝藥物治療的臨床風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。基于此，山東省藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)OLDU項(xiàng)目工作組在《山東省超藥品說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》（2021版）［12］和《山東省超藥品說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》（2022版）［13-16］的基礎(chǔ)上編寫(xiě)了該共識(shí)。

3 抗凝藥物OLDU循證證據(jù)評(píng)價(jià)和分級(jí)

山東省超藥品說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家委員會(huì)項(xiàng)目組收集山東省內(nèi)多家有代表性的大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)中經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)備案的OLDU目錄，按照學(xué)科應(yīng)用領(lǐng)域完成了分類(lèi)梳理、數(shù)據(jù)清洗及補(bǔ)充完善。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書(shū)收錄情況、Micromedex 數(shù)據(jù)庫(kù)中的OLDU相關(guān)信息及大量國(guó)內(nèi)外業(yè)內(nèi)主流指南和專(zhuān)家共識(shí)，并在外文醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、循證指南網(wǎng)及中文醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)了相關(guān)藥物的臨床Meta分析和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)等文獻(xiàn)資料，根據(jù)專(zhuān)家委員會(huì)制定的證據(jù)等級(jí)及推薦標(biāo)準(zhǔn)［12］，抗凝藥物工作組完成了循證及評(píng)價(jià)工作，并初步形成推薦意見(jiàn)。進(jìn)一步征求臨床專(zhuān)家意見(jiàn)并結(jié)合臨床實(shí)際用藥情況，經(jīng)過(guò)多次專(zhuān)家論證會(huì)討論凝練形成最終目錄（共20條），共有7個(gè)抗凝藥物，推薦意見(jiàn)12項(xiàng)（表1）。

表1 抗凝藥物超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄

4 抗凝藥物OLDU的超適應(yīng)癥用藥

4.1 低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）

依諾肝素鈉和達(dá)肝素鈉都屬于LMWH，其主要特點(diǎn)是相對(duì)于抗凝血因子Ⅱa，對(duì)抗凝血因子Ⅹa活性更高。依諾肝素鈉和達(dá)肝素鈉注射劑型的國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥為預(yù)防、治療靜脈血栓栓塞性疾病和不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病等，用于治療及預(yù)防妊娠期血栓形成［包括產(chǎn)科抗磷脂綜合征（obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS）］為超適應(yīng)癥用藥。

推薦意見(jiàn)1：依諾肝素鈉和達(dá)肝素鈉可推薦用于妊娠期血栓栓塞性疾病的治療及預(yù)防。推薦依據(jù)如下：

（1）治療指南：《歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）妊娠期心血管疾病管理指南》（2018）［17］推薦LMWH為所有妊娠患者預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的首選藥物，治療劑量基于體重。《美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（ASH）靜脈血栓栓塞管理指南：妊娠期間靜脈血栓栓塞》（2018）［18］強(qiáng)烈建議，對(duì)于急性VTE的妊娠患者使用LWMH，而非使用普通肝素。這與美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）［19］和血栓與止血學(xué)會(huì)女性健康工作組（GTH）［20］推薦的治療方法一致。中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)《妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防和診治專(zhuān)家共識(shí)》（2021）［21］也推薦LMWH作為預(yù)防妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的首選抗凝藥物。

對(duì)于OAPS患者，國(guó)內(nèi)外指南推薦LMWH用于OAPS時(shí)，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化劑量。《美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）風(fēng)濕病和肌肉骨骼疾病生殖健康管理指南》（2020）［22］推薦聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林和預(yù)防劑量肝素（通常為L(zhǎng)MWH）；對(duì)于血栓性抗磷脂綜合征（APS）的孕婦，強(qiáng)烈建議在整個(gè)妊娠期和產(chǎn)后使用小劑量阿司匹林和治療劑量肝素（通常為L(zhǎng)MWH）治療。根據(jù)《歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）建議：成人抗磷脂綜合征的管理》（2019）［23］，對(duì)于僅有OAPS病史（無(wú)血栓形成事件）的患者，推薦在妊娠期使用預(yù)防劑量肝素（LMWH和普通肝素）聯(lián)合阿司匹林，首選LMWH，分娩后繼續(xù)使用預(yù)防劑量肝素6周；對(duì)于有血栓史的OAPS患者，使用治療劑量肝素（LMWH和普通肝素）聯(lián)合阿司匹林。2020年西班牙風(fēng)濕病學(xué)會(huì)建議［24］，對(duì)于OAPS患者，在整個(gè)妊娠期間使用LMWH作為二級(jí)預(yù)防治療，劑量根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化，分娩后應(yīng)使用預(yù)防劑量至少6周，對(duì)于因某種原因長(zhǎng)期未抗凝治療的血栓形成OAPS患者，建議在分娩后至少6～12周內(nèi)使用中等劑量治療，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療。對(duì)于使用治療劑量或中等劑量的患者，建議在分娩或其他手術(shù)前至少24h停用LMWH。中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)的《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》（2020）［25］建議：對(duì)于OAPS患者，在繼續(xù)應(yīng)用小劑量阿司匹林的基礎(chǔ)上，妊娠后加用LMWH，劑量和妊娠期維持時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者臨床特征進(jìn)行個(gè)體化處理。

（2）Micromedex循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：依諾肝素鈉可有效預(yù)防高危妊娠的血栓并發(fā)癥（1次以上既往血栓形成、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺乏、活化蛋白C抵抗、與流產(chǎn)或血栓形成相關(guān)的APS、血栓家族史或當(dāng)前妊娠期間的血栓事件），有效性等級(jí)Ⅰ，推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)；達(dá)肝素鈉用于妊娠期血栓栓塞性疾病治療及預(yù)防的有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)。

4.2 磺達(dá)肝癸鈉

磺達(dá)肝癸鈉是一種化學(xué)合成的肝素類(lèi)抗凝藥物，通過(guò)與抗凝血酶特異性結(jié)合，介導(dǎo)對(duì)Ⅹa因子的抑制作用。國(guó)內(nèi)磺達(dá)肝癸鈉說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥主要包括骨科手術(shù)靜脈血栓栓塞事件的預(yù)防，冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)和ST段抬高心肌梗死患者的治療，用于接受腹部手術(shù)患者VTE預(yù)防、急性肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）、深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和下肢淺靜脈血栓形成（superficial vein thrombosis，SVT）屬于超適應(yīng)癥用藥。

推薦意見(jiàn)2：磺達(dá)肝癸鈉可推薦用于有血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的接受腹部手術(shù)患者的DVT預(yù)防。推薦依據(jù)如下：

（1）國(guó)外說(shuō)明書(shū)：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)磺達(dá)肝癸鈉用于有血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的接受腹部手術(shù)患者的DVT預(yù)防。具體用法為止血成功后皮下注射2.5mg，qd。初始劑量應(yīng)不早于手術(shù)后6～8h給藥，術(shù)后6h內(nèi)給藥會(huì)增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)，用藥時(shí)間通常為5～9天。

（2）治療指南：《美國(guó)肝胰膽協(xié)會(huì)（AHPBA）指南：胰腺手術(shù)中VTE預(yù)防和抗凝管理》（2021）［27］指出胰腺手術(shù)后若發(fā)生VTE，大部分患者可在48～72h內(nèi)安全抗凝，基于體重的靜脈注射普通肝素（unfractioned heparin，UFH）、LMWH和磺達(dá)肝癸鈉同樣有效，并且在出血時(shí)可立即停藥。《美國(guó)結(jié)腸和直腸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ASCRS）減少結(jié)直腸手術(shù)中靜脈血栓栓塞性疾病的臨床實(shí)踐指南》（2023）［28］中參考了美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）指南，推薦磺達(dá)肝癸鈉作為接受非骨科手術(shù)的患者使用LMWH和UFH的替代方案。

（3）Micromedex循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：磺達(dá)肝癸鈉用于接受腹部手術(shù)后患者的DVT預(yù)防的有效性等級(jí)Ⅰ，推薦等級(jí)Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)。

（4）其他研究：PEGASUS研究是一項(xiàng)雙盲雙模擬隨機(jī)對(duì)照研究［45］，結(jié)果顯示在2048例接受腹部大手術(shù)的患者中，與圍手術(shù)期應(yīng)用達(dá)肝素鈉相比，術(shù)后應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉可使VTE發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低24.6%。

推薦意見(jiàn)3：磺達(dá)肝癸鈉可推薦用于急性DVT的治療。推薦依據(jù)如下：

（1）國(guó)外說(shuō)明書(shū)：美國(guó)FDA批準(zhǔn)磺達(dá)肝癸鈉與華法林鈉聯(lián)合用于急性DVT的治療。推薦劑量為皮下注射5mg（體重＜50kg）、7.5mg（體重50～100kg）或10mg（體重＞100kg），qd，持續(xù)治療至少5天，直至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）為2～3，通常給藥持續(xù)時(shí)間為5～9天。

（2）相關(guān)治療指南：《歐洲血管外科學(xué)會(huì)（ESVS）靜脈血栓形成管理》（2021）［29］臨床實(shí)踐指南推薦磺達(dá)肝癸鈉可用于DVT的抗凝治療，標(biāo)準(zhǔn)治療劑量為皮下給藥7.5mg，qd，患者體重＜50kg 給予5mg，體重＞100kg給予10mg，鑒于其低分子量可能在腎功能不全時(shí)蓄積，因此不應(yīng)用于肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）＜30ml/min的患者。《中國(guó)血栓性疾病防治指南》（2018）［30］建議應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉橋接華法林治療DVT時(shí)，直到INR目標(biāo)值連續(xù)24h維持在2.0～3.0才可停用磺達(dá)肝癸鈉。

（3）Micromedex 循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：磺達(dá)肝癸鈉用于急性DVT治療的有效性等級(jí)Ⅰ，推薦等級(jí)Ⅱa級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)。

推薦意見(jiàn)4：磺達(dá)肝癸鈉可推薦用于急性PE的治療。推薦依據(jù)如下：

（1）國(guó)外說(shuō)明書(shū)：美國(guó)FDA批準(zhǔn)磺達(dá)肝癸鈉與華法林鈉聯(lián)合用于急性PE的治療。

（2）治療指南：《ESC與歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）指南：急性肺栓塞的診斷和管理》（2019）［31］建議對(duì)無(wú)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的急性PE患者進(jìn)行腸外抗凝首選LMWH或磺達(dá)肝癸鈉。《中國(guó)血栓性疾病防治指南》（2018）［30］建議急性PE的初始抗凝治療可選擇磺達(dá)肝癸鈉。《中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》（2018）［32］推薦高度可疑或確診急性PE患者可選用磺達(dá)肝癸鈉，根據(jù)體質(zhì)量給藥，qd，皮下注射。

（3）Micromedex 循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：磺達(dá)肝癸鈉用于急性PE治療的有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱa級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)。

推薦意見(jiàn)5：磺達(dá)肝癸鈉可推薦用于治療下肢SVT。推薦依據(jù)如下：

（1）國(guó)外說(shuō)明書(shū)：歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)磺達(dá)肝癸鈉用于治療下肢SVT。

（2）治療指南：《ACCP CHEST指南：VTE的抗栓治療》（2021）［33］指出對(duì)于接受抗凝治療的SVT患者，給予磺達(dá)肝癸鈉 2.5mg/d優(yōu)于其他抗凝治療方案。《ESVS臨床實(shí)踐指南：靜脈血栓管理》（2021）［29］推薦對(duì)于SVT距深靜脈交界處≥3cm、長(zhǎng)≥5cm，給予磺達(dá)肝癸鈉2.5mg，qd，推薦抗凝治療療程為45天。

（3）Micromedex 循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：磺達(dá)肝癸鈉用于下肢SVT治療的有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱa級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)。

（4）其他研究：CALISTO試驗(yàn)（Compa-rison of Arixtra in Lower Limb Super-ficial Thrombophlebitis With Placebo，NCT00443053）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)［46］，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，磺達(dá)肝癸鈉組的VTE發(fā)生率及SVT復(fù)發(fā)率均顯著降低，PE或DVT發(fā)生率比安慰劑組低85%，提示磺達(dá)肝癸鈉2.5mg，qd，連續(xù)45天治療急性癥狀性SVT患者有效且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。一項(xiàng)meta分析也顯示［47］，在治療下肢SVT時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉相比于其他抗凝藥物，可明顯降低VTE風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 阿加曲班

阿加曲班為一種選擇性直接凝血酶抑制劑，對(duì)與纖維素凝塊結(jié)合的凝血酶和血漿中游離的凝血酶都有作用，具有抑制凝血酶、抗凝血和抑制血管收縮作用。我國(guó)批準(zhǔn)其用于發(fā)病48h內(nèi)的缺血性腦梗死急性期患者和慢性動(dòng)脈閉塞癥患者的癥狀改善。美國(guó)和日本批準(zhǔn)其用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）患者及接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的HIT或有HIT風(fēng)險(xiǎn)的患者。

推薦意見(jiàn)6：阿加曲班可推薦用于預(yù)防和治療HIT成人患者的血栓形成，亦可用于接受PCI的HIT或有HIT風(fēng)險(xiǎn)的成人患者。推薦依據(jù)如下：

（1）國(guó)外說(shuō)明書(shū)：美國(guó)和日本已批準(zhǔn)阿加曲班：①用于預(yù)防和治療HIT成人患者的血栓形成，無(wú)肝損傷時(shí)的劑量為2μg/（kg·min）持續(xù)輸注，通過(guò)活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastintime，APTT）進(jìn)行監(jiān)測(cè)，目標(biāo)范圍為初始基線(xiàn)值的1.5～3倍（不超過(guò)100s）。②用于接受PCI的HIT或有HIT風(fēng)險(xiǎn)的成人患者，起始劑量為25μg/（kg·min），通過(guò)大孔徑靜脈管路在3～5min內(nèi)推注350μg/kg，在推注完成后5～10min檢查活化凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT），如果ACT＞300s，則可以進(jìn)行PCI操作。

（2）治療指南：《ASH靜脈血栓栓塞管理指南：肝素誘導(dǎo)的血小板癥》（2018）［34］建議對(duì)于急性HIT患者停用肝素后可選擇使用阿加曲班；對(duì)于危重癥、出血風(fēng)險(xiǎn)增加或緊急手術(shù)的患者，首選阿加曲班或比伐盧定；對(duì)于需要PCI的急性HIT或亞急性HITA患者，比伐盧定無(wú)法獲得時(shí)，選用阿加曲班。《澳大利亞和新西蘭血栓與止血學(xué)會(huì)（THANZ）共識(shí)：肝素誘發(fā)血小板減少癥的診斷和管理》（2019）［35］建議用于治療HIT的非肝素抗凝藥物（包括阿加曲班）應(yīng)以治療劑量而非預(yù)防劑量（表2）。此外，《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》（2017）［36］、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》（2018）［32］及《中國(guó)成人血小板減少癥急診管理專(zhuān)家共識(shí)》（2022）［37］均給出了一致的推薦。

表2 阿加曲班用于HIT抗凝治療的用法用量

（3）Micromedex 循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：阿加曲班用于預(yù)防和治療HIT成人患者的血栓形成的有效性等級(jí)Ⅰ，推薦等級(jí)Ⅱa級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)；用于接受PCI的HIT或有HIT風(fēng)險(xiǎn)的成人患者的有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)。

4.4 直接口服抗凝藥物（direct oral anticoagulants，DOACs）

達(dá)比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班屬于DOACs，其中達(dá)比加群酯是直接凝血酶抑制劑，利伐沙班、阿哌沙班通過(guò)直接抑制Ⅹa因子結(jié)合發(fā)揮抗凝作用。

在我國(guó)，達(dá)比加群酯說(shuō)明書(shū)中適應(yīng)癥為預(yù)防成人非瓣膜性房顫（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者的卒中和全身性栓塞、治療急性DVT和PE及預(yù)防復(fù)發(fā)性DVT和PE。利伐沙班被批準(zhǔn)用于預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者VTE；治療成人DVT和PE；降低NVAF成年患者卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；與阿司匹林聯(lián)合給藥，用于存在缺血事件高風(fēng)險(xiǎn)的冠狀動(dòng)脈疾病成人患者，以降低主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）風(fēng)險(xiǎn)。阿哌沙班僅被批準(zhǔn)用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者VTE。

推薦意見(jiàn)7：達(dá)比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班可推薦用于急性血栓形成或無(wú)血栓形成的HIT患者。推薦依據(jù)如下：

（1）治療指南：《ASH靜脈血栓栓塞管理指南：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥》 （2018）［34］建議對(duì)于急性HIT伴血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT）或無(wú)血栓形成的HIT患者，停用肝素并開(kāi)始使用非肝素抗凝藥物包括DOAC。對(duì)于急性HITT患者，首選利伐沙班15mg，bid，治療3周，之后改為20mg，qd；對(duì)于急性無(wú)血栓形成HIT患者，如果有持續(xù)抗凝的適應(yīng)癥，首選利伐沙班15mg，bid，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)（通常血小板計(jì)數(shù)為150×109/L），然后20mg，qd。阿哌沙班用于急性HITT時(shí)先給予10mg，bid，持續(xù)1周，然后 5mg，bid；急性無(wú)血栓形成HIT時(shí)給予5mg，bid。達(dá)比加群酯治療急性HITT的具體用法為經(jīng)胃腸外非肝素抗凝藥物治療≥5天后給予150mg，bid；治療急性無(wú)血栓形成HIT時(shí)為150mg，bid，直到血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)。《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》（2017）［36］指出達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班用于HIT患者的治療不但用藥方便，不需要檢測(cè)INR，而且相對(duì)更安全、療效更好。

（2）Micromedex 循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：達(dá)比加群酯用于HIT患者抗凝治療的有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)；利伐沙班的有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)；阿哌沙班的有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)。

推薦意見(jiàn)8：對(duì)于拒絕或無(wú)法使用腸外抗凝治療的下肢SVT患者，可推薦口服利伐沙班。推薦依據(jù)如下：

（1）治療指南：《ACCP CHEST 指南：VTE的抗栓治療》（2021）［33］推薦對(duì)于拒絕或無(wú)法使用腸外抗凝的SVT患者，利伐沙班10mg/d可作為磺達(dá)肝癸鈉的合理替代方案。

（2）Micromedex 循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：利伐沙班用于治療下肢SVT的有效性等級(jí)Ⅰ，推薦等級(jí)Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)。

（3）其他研究：SURPRISE試驗(yàn)是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、非劣效性Ⅲb 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［48］，472例有癥狀的SVT患者被隨機(jī)分組，分別接受口服利伐沙班10mg或磺達(dá)肝癸鈉2.5mg皮下給藥，持續(xù)45天，結(jié)果顯示利伐沙班不劣于磺達(dá)肝癸鈉，且不伴有較多的大出血，可以為有癥狀的SVT患者提供一種口服治療方案。

推薦意見(jiàn)9：阿哌沙班可推薦用于降低NVAF患者卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)。推薦依據(jù)如下：

（1）國(guó)外說(shuō)明書(shū)：美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿哌沙班片用于降低NVAF患者卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，推薦劑量為5mg，bid；對(duì)于具有以下至少2項(xiàng)特征的患者：年齡≥80歲，體重≤60kg，血清肌酐≥1.5mg/dl，推薦劑量為口服給藥2.5mg，bid。

（2）治療指南：《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/心律協(xié)會(huì)（HRS）指南：房顫患者的管理》（2019）［39］、《歐洲心律學(xué)會(huì)（EHRA）實(shí)踐指南：非維生素拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應(yīng)用》（2021）［40］、《亞太心臟病學(xué)會(huì)（APSC）共識(shí)建議：直接口服抗凝藥在亞洲房顫患者中的應(yīng)用》（2021）［41］、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《中國(guó)心源性卒中防治指南》（2019）［42］、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《心房顫動(dòng)診斷和治療中國(guó)指南》（2023）［43］均推薦阿哌沙班用于NVAF患者卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

（3）Micromedex循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：阿哌沙班用于NVAF患者卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的有效性等級(jí)Ⅰ，推薦等級(jí)Ⅱa級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度A類(lèi)。

推薦意見(jiàn)10：阿哌沙班可推薦用于治療DVT和PE，并降低初始治療后DVT和PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。推薦依據(jù)如下：

（1）國(guó)外說(shuō)明書(shū)：美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿哌沙班用于治療DVT和PE，并降低初始治療后DVT和PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，推薦劑量為口服給藥10mg，bid，連續(xù)7天，隨后口服給藥5mg，bid。降低初始治療后DVT和PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)：推薦劑量為口服給藥2.5mg，bid。

（2）治療指南：《ACCP CHEST指南：VTE的抗栓治療》（2021）［33］、《ASH 指南：靜脈血栓栓塞的管理-深靜脈血栓形成和肺栓塞的治療》（2020）［44］、《ESVS臨床實(shí)踐指南：靜脈血栓形成的管理》（2021）［29］等一致推薦阿哌沙班可用于DVT和PE的治療及二級(jí)預(yù)防。

（3）Micromedex 循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：阿哌沙班用于治療DVT和PE，并降低初始治療后DVT和PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的有效性等級(jí)Ⅰ，推薦等級(jí)Ⅱa級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)。

（4）其他研究：AMPLIFY（Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy）試驗(yàn)是一項(xiàng)關(guān)于阿哌沙班用于PE和DVT的初始管理作為一線(xiàn)治療的研究［49］，研究比較了阿哌沙班與依諾肝素/華法林治療急性癥狀性VTE的療效和安全性，結(jié)果顯示在復(fù)發(fā)性有癥狀的VTE或VTE相關(guān)死亡方面，阿哌沙班非劣于依諾肝素/華法林，且大出血的發(fā)生率低于依諾肝素/華法林。AMPLIFY延長(zhǎng)（AMPLIFY-EXT）試驗(yàn)結(jié)果顯示［50］，阿哌沙班2.5mg組、5.0mg組患者VTE及相關(guān)死亡率均低于依諾肝素/華法林組，且不增加大出血的發(fā)生率。一項(xiàng)基于美國(guó)的商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)的回顧性隊(duì)列研究［51-52］，納入了37 000余名新近接受阿哌沙班或利伐沙班治療的VTE成人患者，結(jié)果顯示與利伐沙班相比接受阿哌沙班治療的VTE成人患者的VTE復(fù)發(fā)率以及顱內(nèi)和胃腸出血事件發(fā)生率較低。

5 抗凝藥物的超人群（兒童）用藥

5.1 達(dá)肝素鈉

推薦意見(jiàn)11：達(dá)肝素鈉可推薦用于治療1個(gè)月及以上兒童患者有癥狀的VTE以減少VTE的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。推薦依據(jù)如下：

（1）國(guó)外說(shuō)明書(shū)：達(dá)肝素鈉是第1個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于兒童VTE患者的抗凝藥物［53］。2019年5月美國(guó)FDA批準(zhǔn)達(dá)肝素鈉用于治療1個(gè)月及以上兒童患者有癥狀的VTE以減少VTE的復(fù)發(fā)，劑量為4周至＜2歲，150IU/kg，bid；2歲至＜8歲，125IU/kg，bid；8歲至＜17歲，100IU/kg，bid。在第4次給藥前測(cè)定抗Ⅹa水平，以25IU/kg的增量調(diào)整劑量，以達(dá)到0.5～1IU/ml的目標(biāo)抗Ⅹa水平。

（2）治療指南：《ASH靜脈血栓栓塞管理指南：兒童靜脈血栓栓塞癥的治療》（2018）［26］建議對(duì)有癥狀性的DVT或PE兒童患者可以使用LWMH（達(dá)肝素鈉）。

（3）Micromedex 循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：達(dá)肝素鈉用于治療1個(gè)月及以上兒童患者有癥狀的VTE以減少VTE復(fù)發(fā)的有效性等級(jí)Ⅰ，推薦等級(jí)Ⅱa級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)。

（4）其他研究：達(dá)肝素鈉獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于兒童VTE的治療主要是基于一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂試驗(yàn)［53］，該試驗(yàn)在38例有癥狀的兒童VTE患者中評(píng)估了每日2次達(dá)肝素鈉皮下給藥，結(jié)果顯示達(dá)肝素鈉對(duì)兒童患者較有效且安全。

5.2 達(dá)比加群酯

推薦意見(jiàn)12：達(dá)比加群酯膠囊可推薦用于已接受至少5天胃腸外抗凝藥物治療的8～18歲以下兒童患者VTE的治療及降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。推薦依據(jù)如下：

（1）國(guó)外說(shuō)明書(shū)：2021年美國(guó)FDA批準(zhǔn)達(dá)比加群酯膠囊用于已接受至少5天胃腸外抗凝藥物治療的8～18歲以下兒童患者的VTE治療，及降低既往接受過(guò)治療的8～18歲以下兒童VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)比加群酯口服顆粒被批準(zhǔn)用于治療3個(gè)月～12歲以下、接受過(guò)至少5天胃腸外抗凝藥物治療的兒童VTE，及降低既往接受過(guò)治療的3個(gè)月～12歲以下兒童VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

（2）治療指南：波蘭外科手術(shù)治療癌癥患者（包括18歲以下患者）《靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療指南》（2021）［38］推薦達(dá)比加群酯可用于有選擇的出血或血小板減少風(fēng)險(xiǎn)低且無(wú)藥物相互作用的腫瘤相關(guān)VTE患兒（0～18歲），具體給藥劑量與體重和年齡相關(guān)（表3）。

表3 達(dá)比加群酯的劑量

（3）Micromedex 循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：達(dá)比加群酯（膠囊和顆粒）用于已接受至少5天胃腸外抗凝藥物治療的兒童患者的VTE治療的有效性等級(jí)Ⅱa，推薦等級(jí)Ⅱb級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度B類(lèi)。

（4）其他研究：DIVERSITY試驗(yàn)是一項(xiàng)在26個(gè)國(guó)家的65個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、Ⅱb/Ⅲ期非劣效性試驗(yàn)（NCT01895777）［54］，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療組（LMWH、UFH、華法林或磺達(dá)肝癸鈉）與達(dá)比加群酯組急性VTE兒童患者的療效與安全性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示根據(jù)年齡和體重調(diào)整劑量的達(dá)比加群酯給藥方案適用于18歲以下的VTE患兒，其療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療，出血率相似，且在兒童中的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系與成人相似，可能是標(biāo)準(zhǔn)治療的合適替代方案。

6 小結(jié)

綜上所述，由于藥品說(shuō)明書(shū)中信息更新常滯后于醫(yī)學(xué)和臨床實(shí)踐的發(fā)展，導(dǎo)致臨床OLDU現(xiàn)象普遍存在，尤其是抗凝藥物的臨床使用，存在發(fā)生AE的風(fēng)險(xiǎn)，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。近年來(lái)，隨著國(guó)家對(duì)OLDU管理的重視及循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，山東省藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)發(fā)揮行業(yè)學(xué)會(huì)的專(zhuān)業(yè)引領(lǐng)的重要作用，編寫(xiě)了一系列具有指導(dǎo)性和實(shí)用性的《共識(shí)》，旨在基于充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下，規(guī)范OLDU，為尚未滿(mǎn)足的臨床用藥需求和藥學(xué)審方提供循證參考依據(jù)。本共識(shí)抗凝藥物OLDU目錄列出了抗凝藥物OLDU的證據(jù)等級(jí)及推薦意見(jiàn)，便于臨床查閱使用。需特別指出的是，本文中的推薦意見(jiàn)涉及備孕期、妊娠期、哺乳期及兒童等特殊人群患者，盡管已有一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但臨床應(yīng)用時(shí)仍需謹(jǐn)慎，需結(jié)合患者實(shí)際情況在醫(yī)生和藥師的協(xié)作下進(jìn)行個(gè)體化治療。此外，本共識(shí)是基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)制定，僅供臨床醫(yī)務(wù)人員參考應(yīng)用，不作為任何醫(yī)療糾紛及訴訟的法律依據(jù)。未來(lái)隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的產(chǎn)生與累積，本共識(shí)也將進(jìn)一步修訂和更新。