兒童超藥品說明書應用抗癲癇藥物的調查分析

劉曉玲，段彥彥，陶興茹，張勝男，海莉麗

鄭州大學附屬兒童醫院藥學部，鄭州 450018

超藥品說明書用藥（off-label drug use，OLDU）是指藥品使用超出藥品監督管理部門批準的藥品說明書范圍的用藥行為。兒童作為特殊人群，在各疾病領域均面臨OLDU，尤其在神經系統疾病方面尤為突出［1-2］。癲癇是兒童最常見的神經系統疾病之一，首選的治療手段是藥物治療［3］。相關研究顯示［4］，兒科抗癲癇藥物OLDU現象比較普遍，相對不良反應風險也較高，而癲癇患兒的長期預后與抗癲癇藥物的合理使用密切相關。因此，本研究對某院抗癲癇藥物OLDU情況進行分析，旨在為臨床合理用藥提供參考，以期促進抗癲癇藥物的合理使用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過該院電子審方信息系統抽取2022年1～6月診斷包含有“癲癇”字樣的門診處方，對其中使用抗癲癇藥物的患兒資料和處方醫囑進行分析，統計患兒一般情況（門診號、處方號、性別、年齡、體重、診斷）和用藥情況（藥品名稱、規格、劑量、給藥頻次、給藥途徑、處方量）。根據患兒年齡［5］，分為5個亞組：嬰兒組（0歲），幼兒組（1～2歲），學齡前組（3～5歲），學齡期組（6～11歲），青春期組（12～18歲）。

1.2 OLDU判定標準

根據國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準的最新版藥品說明書，對每張處方的每條用藥記錄，從適應癥、年齡、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑等方面逐項判斷其與說明書的符合程度。對不相符者判定為OLDU醫囑，記錄OLDU類型。對同一條用藥記錄存在的多種OLDU類型均做記錄。

2 結果

2.1 患兒基本情況

納入分析處方5994張，含用藥醫囑7623條，平均每張處方含1.27條用藥記錄，共涉及患兒3314例。其中，男性1944例（58.66%），女性1370例（41.34%）；就診2次以上1842例，復診率55.58%。就診患兒年齡范圍從1個月25天～18歲，其中嬰兒組178張處方，202條醫囑（106例）；幼兒組609張處方，718條醫囑（359例）；學齡前組1426張處方，1798條醫囑（807例）；學齡期組2878張處方，3727條醫囑（1583例）；青春期組903張處方，1178條醫囑（459例）。涉及15種抗癲癇藥物（表1）。

表1 患兒用藥基本情況 條

2.2 抗癲癇藥物OLDU情況

7623條用藥醫囑中1220條（16.00%）存在OLDU。OLDU類型以超單藥/添加（52.70%）和超給藥年齡（24.75%）為主。15種抗癲癇藥物均存在OLDU，其中OLDU發生率排名前3位的藥物依次是托吡酯膠囊（60.00%）、左乙拉西坦口服溶液（56.19%）和硝西泮片（50.00%）（表2）。

表2 抗癲癇藥物OLDU類型和發生率 n（%），條

2.3 各年齡組OLDU情況

5994張處方中，OLDU處方數1178張，占比19.65%。各年齡組兒童OLDU用藥發生率按從高到低排序依次是：嬰兒組（64.04%）、幼兒組（35.30%）、學齡前組（24.75%）、學齡期組（13.34%）和青春期組（12.40%）。各年齡組OLDU類型的分布特點：嬰兒組以超給藥年齡（64.91%）為主，其他年齡組均以超單藥/添加為主（表3）。

表3 各年齡組癲癇患兒OLDU情況 n（%），張

3 討論

3.1 抗癲癇藥物使用分析

抗癲癇藥物按照研發時間分為第一代、第二代和第三代。第一代抗癲癇藥物療效確切、價格低廉，但藥動學復雜，藥物相互作用和不良反應較多，目前該院丙戊酸、氯硝西泮等應用較為廣泛。第二代抗癲癇藥物相互作用和不良反應少，耐受性和安全性較第一代好，已成為各年齡人群癲癇患者的主流用藥［6］。第三代抗癲癇藥物在我國上市時間較短，該院品種為吡侖帕奈，應用尚不廣泛。本研究顯示，該院癲癇患者使用的三代抗癲癇藥物的醫囑數分別為2944、4463條和216條，應用以第二代抗癲癇藥物為主。

該院門診癲癇患兒以單藥治療為主（72.45%），符合相關指南和共識推薦的基本治療原則［3，7］，即70%左右新診斷的癲癇患者可以通過服用單一抗癲癇藥物控制發作。單藥治療無效時，可考慮聯合用藥，一般不建議超過3種［3］。該院對于藥物難治性癲癇患兒通常會采取聯合用藥方案，最多四聯用藥。對于這些患兒，應積極尋找病因；有結構性病因的患兒，可考慮外科干預，如外科無法干預，藥物治療應追求療效和不良反應之間的最佳平衡。

3.2 OLDU分析

該院門診癲癇患兒年齡以3～11歲為主，年齡最小的1個月25天?？拱d癇藥物OLDU發生率為19.65%，多發生于嬰幼兒人群，OLDU形式主要是超單藥/添加和超給藥年齡，發生率分別為54.07%和24.62%。傳統抗癲癇藥物（第一代抗癲癇藥物）和新型抗癲癇藥物的OLDU比率分別為8.41%和20.81%，后者明顯高于前者，OLDU以托吡酯膠囊和左乙拉西坦口服溶液為主，這可能與新型抗癲癇藥物上市審批制度嚴格、說明書更新滯后等因素有關［8］。

3.3 超單藥/添加用藥分析

抗癲癇藥物OLDU形式發生在硝西泮片、拉莫三嗪片和分散片、左乙拉西坦口服溶液、托吡酯片和膠囊這6種藥物，超單藥/添加用藥發生率在50%及以上。硝西泮片說明書示“與抗癲癇藥合用治療癲癇”；拉莫三嗪片和分散片在2～11歲兒童為添加治療；左乙拉西坦口服溶液適用于“1月以上兒童癲癇患者的添加治療”；托吡酯片和膠囊用于“成人及2～16歲兒童部分性癲癇發作的加用治療”，因此以上藥物單用即判斷為超單藥/添加用藥。歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準左乙拉西坦口服溶液用于1個月以上癲癇部分性發作患者的單藥治療。國際抗癲癇聯盟（ILAE）2013版指南更新了托吡酯和拉莫三嗪初始單藥治療新診斷的或未經治療的兒童局灶性發作分別具有C級和D級證據，拉莫三嗪初始單藥治療新診斷的或未經治療的兒童失神發作具有C級證據［9］。我國《臨床診療指南-癲癇病分冊》（2023版）［3］明確指出，對于失神發作、局灶性發作，拉莫三嗪可作為一線藥物，托吡酯和左乙拉西坦是肌陣攣發作的一線藥物?；谝陨献C據，對于拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯單藥用于癲癇的治療，具一定的合理性。

3.4 超給藥年齡用藥分析

傳統抗癲癇藥物中除丙戊酸鈉緩釋片規定用于6歲以上兒童，其他藥物說明書中通常沒有嚴格的年齡限制，存在超給藥年齡使用的抗癲癇藥物基本上都是新型抗癲癇藥物，這可能與傳統抗癲癇藥物上市時間長，而當時審批制度不如現在嚴格有關。目前，該院在用的有給藥年齡限制的抗癲癇藥物中，以奧卡西平口服混懸液超給藥年齡用藥發生率最高（97.03%）。因兒童臨床試驗開展困難，年齡越小的兒童其相關用藥信息越匱乏，故而超給藥年齡用藥主要發生于嬰幼兒時期［10］，而該年齡階段又是嬰兒痙攣癥、Dravet綜合征等難治性癲癇綜合征高發期，有嘗試使用新型抗癲癇藥物的需求，不可避免出現超給藥年齡用藥。另外，新型抗癲癇藥物相較傳統抗癲癇藥物不良反應小，如奧卡西平較卡馬西平皮疹發生率低［11］；左乙拉西坦和托吡酯對肝功能、血液系統幾乎無影響［12］；奧卡西平、左乙拉西坦和拉莫三嗪對患兒認知功能影響較?。?3］，因此新型抗癲癇藥物在兒科使用更廣泛，耐受性更好。

3.5 超用法用量分析

此次調查顯示部分超用法用量使用為醫生錄入錯誤，如用藥頻次選緊急時（save our souls，SOS），用量單位毫克（mg）或毫升（ml）選成克（g）或升（L），這些操作失誤理論上應避免，也提示醫療機構應加強處方前置干預，避免出現用藥錯誤。另外，對于大部分藥物劑量顯著低于初始劑量的處方，通過查閱門診病歷系統得知患兒處于減停藥期，該種用藥行為判斷為OLDU，實屬合理用藥。

綜上所述，該院門診癲癇患兒處方存在超說明書用藥，但大部分OLDU有證可循，并非醫生盲目使用。本研究以2022年上半年門診抗癲癇藥物處方為研究對象，結果僅能反映該院2022年上半年門診癲癇患兒超說明書使用抗癲癇藥物的情況，不能代表其他地區、其他醫療機構兒科使用現狀，未來還需全國各地醫療機構共同參與，提供兒科癲癇患者超說明書使用抗癲癇藥物的用藥數據，以規范兒科抗癲癇藥物超說明書用藥行為，規范相關制度和管理，督促醫生完善超說明書用藥備案，做到“有證可循，無證創證”；醫生在診療過程中確需超說明書使用，應與患兒家屬做好知情溝通，加強后續不良反應監測；藥師應充分發揮自身業務水平，提高審方能力，做好癲癇患兒的慢病管理藥學服務，促進臨床合理用藥。