55例兒童使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致不良反應的分析及對策

劉飛，胡靜，鄭愛斌

常州市兒童醫院，常州 213003

糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的一種甾體類激素，對生長、發育、代謝和免疫功能等多個方面都有著重要影響。因其具有抗炎、抗休克、抗過敏以及免疫抑制等作用，不合理使用或濫用會帶來嚴重后果。流行病學調查結果顯示，因糖皮質激素使用不當導致藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）的發生率高達16.0%，僅次于抗菌藥物［1-2］。甲潑尼龍琥珀酸鈉作為一種中效糖皮質激素類藥物，在臨床上廣泛用于支氣管哮喘、過敏性休克等多種兒童疾病的治療。兒童作為特殊用藥群體，其身體各系統發育尚未完善，代謝和排泄功能也較弱，因此也更容易發生ADR［3-4］。基于此，本研究收集某院2013年4月～2023年3月期間上報國家藥品不良反應監測系統的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR報告并進行分析，為兒童合理安全使用糖皮質激素類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從某院2013年4月～2023年3月期間上報國家藥品不良反應監測系統的ADR報告中，檢索收集注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致患兒ADR的報告共55例。

1.2 分析方法與評價標準

根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》［5］及世界衛生組織（WHO）烏普薩拉監測中心提出的因果關系判斷方法（以下簡稱UMC評定法）［6］，對55例患兒使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR進行關聯性評價和程度分級。

采用回顧性分析的方法，采用Excel 2021軟件對55例患兒的性別、年齡、原患疾病、給藥途徑、ADR發生時間、ADR累及器官/系統和主要臨床表現、采取的解決措施以及轉歸情況進行描述性分析，計數資料以n（%）表示。

2 結果

2.1 ADR關聯性評價和程度分級

55例ADR報告中，關聯性評價結果為可能的有2例（3.64%），很可能為52例（94.54%），肯定為1例（1.82%）。

ADR程度分級結果為一般的有51例（92.73%）；疑似新的有3例（5.45%），表現為面部腫脹、眼瞼青紫癥狀；嚴重的有1例（1.82%），為過敏性休克，表現為胸悶、呼吸困難等癥狀。

2.2 性別與年齡分布情況

55例ADR報告中，男童有36例（65.45%），女童有19例（34.55%），男女比例為1.89∶1；患兒年齡主要集中在3歲以下（44例，80.00%）（表1）。年齡最小者6個月，最大者11歲，平均年齡（2.86±1.19）歲。

表1 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR患兒的性別與年齡分布情況 n（%）

2.3 原患疾病和給藥方式

55例ADR報告中，患兒原患疾病主要為呼吸系統疾病（53例，96.36%），其中排名前3位的是急性喉炎（12例，21.82%）、喘息性支氣管炎（10例，18.18%）、上呼吸道感染（10例，18.18%）（表2）。55例患兒的給藥方式均為靜脈滴注。

表2 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR患兒原患疾病診斷分布

2.4 ADR發生時間

患兒使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR均發生在給藥當天。用藥后30min內出現ADR的共51例（92.73%），其中37例（67.27%）在用藥后15min內出現ADR；有1例患兒發生時間最短，用藥后40s即出現ADR（表3）。

表3 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR發生時間分布情況

2.5 ADR累及器官/系統及主要臨床表現

注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉導致的55例ADR主要累及皮膚及皮膚附件疾病、血液系統疾病、胃腸疾病、呼吸系統疾病、代謝及營養疾病、免疫疾病及感染，其中最常見的是皮膚及皮膚附件疾病（44例，80.00%），癥狀主要表現為皮疹、瘙癢等（表4）。

2.6 處理措施

患兒出現ADR后，大部分采取停用甲潑尼龍琥珀酸鈉、給予對癥治療的處理措施（40例，72.72%）；停用甲潑尼龍琥珀酸鈉、給予地塞米松磷酸鈉注射液及對癥治療的有10例（18.18%）；換用氫化可的松琥珀酸鈉注射液，并給予對癥治療的有2例（3.64%）；另有2例（3.64%）患兒停藥后僅觀察，并未對癥治療；此外還有1例（1.82%）引起過敏性休克的患兒停藥后采取吸氧、靜脈滴注鹽酸腎上腺素注射液、建立靜脈通路等措施，20min后患兒癥狀有所緩解（表5）。

表5 患兒使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉所致ADR后處理措施

2.7 轉歸情況

55例ADR報告中，患兒經采取處理措施后均好轉（32例，58.18%）或痊愈（23例，41.82%）。甲潑尼龍琥珀酸鈉導致的ADR均未對患兒原患疾病造成明顯影響。

3 討論

3.1 甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR與患者性別、年齡的關系

有文獻報道稱，甲潑尼龍琥珀酸鈉引起的ADR中，男性患者多于女性［7-8］。本研究中，男女比例為1.89∶1，雖與文獻報道一致，但考慮本研究收集的病例數量有限，ADR發生與性別的關系還有待進一步研究。

本研究中，患兒的年齡均在12歲以下，其中0～3歲者最多（44例，80.00%）。這可能是由于：①該院為兒童專科醫院，來院就診的患兒年齡多數在12歲以下。②兒童（尤其3歲以下患兒）肝腎功能發育不完全，容易造成藥物蓄積；免疫系統也不夠成熟，對過敏反應耐受力較弱，因此與其他年齡段人群相比，其ADR發生風險較高。③甲潑尼龍琥珀酸鈉因能減輕急性與慢性炎癥而被廣泛用于治療呼吸系統疾病［9-10］，而本研究納入的ADR報告中，患兒原患疾病主要為呼吸系統疾病（53例，96.36%），0～3歲患兒更為易感人群，該年齡段的藥物使用量大也是導致ADR發生率高的一個重要原因。因此，建議臨床在應用甲潑尼龍琥珀酸鈉時，需要嚴格掌握其適應癥，避免藥物濫用；重點加強對患兒（尤其嬰幼兒）的用藥監護，避免或減少ADR的發生。

3.2 甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR與藥物的關系

甲潑尼龍琥珀酸鈉是通過對甲潑尼龍的C-21位側鏈進行琥珀酸酯化后得到的。與極難溶于水的甲潑尼龍相比，甲潑尼龍琥珀酸鈉的溶解度更高，臨床可以采用靜脈給藥的方式使患者迅速達到較高的血藥濃度［11］。

目前甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR的作用機制尚不明確，查閱相關文獻可能與下列3個因素有關：①由甲潑尼龍分子本身引起。有文獻報道1例男性患者使用甲潑尼龍琥珀酸鈉后出現皮疹、血管神經性水腫及支氣管痙攣加重等癥狀，然后對其進行皮膚過敏試驗，結果顯示該患者對甲潑尼龍皮試陽性，但是對甲潑尼龍琥珀酸鈉皮試陰性［12］。②由C-21位側鏈琥珀酸酯引起。有研究分別使用甲潑尼龍、甲潑尼龍乙酸酯、甲潑尼龍琥珀酸鈉對患者進行皮膚過敏試驗，結果顯示患者對前兩者皮試陰性，而對甲潑尼龍琥珀酸鈉皮試陽性［13-14］。③由藥物輔料引起。藥品說明書中寫明，注射液甲潑尼龍琥珀酸鈉的輔料主要為苯甲醇、乳糖、一水磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、10% 氫氧化鈉和注射用水。苯甲醇引發的兒童臀肌攣縮癥［15］早有報道，嬰兒使用時也有死亡報道［16］，因其不良反應大，目前已禁用于兒童肌內注射［17］。另外有些患者因缺乏乳糖酶而對乳糖不耐受，如果制劑中含有乳糖，則其服用后可能會出現腹痛、腹脹等胃腸道反應［18］。由于其中輔料比較復雜，甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR與輔料是否有關還需進一步研究。建議臨床在應用該藥物時，有條件的可以對患者進行針刺或者針刺聯合皮試以篩選過敏人群；對該藥物有過敏史的患者，臨床需進一步加強用藥監護，確保用藥安全。

3.3 主要臨床表現與ADR發生時間

本研究中，甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR主要累及器官/系統為皮膚及皮膚附件疾病（44例，80.00%），主要臨床表現為皮疹、瘙癢等；其次是血液系統疾病，主要臨床表現為白細胞增多；胃腸疾病主要表現為惡心、嘔吐等胃腸道反應；呼吸系統疾病主要臨床表現為咳嗽、呼吸急促；代謝及營養疾病主要臨床表現為低血鉀；1例最嚴重的ADR報道患兒出現過敏性休克。這些與既往文獻報道［7，19］一致。甲潑尼龍琥珀酸鈉的抗過敏作用較強，因而其引起的過敏反應常被忽視，尤其是與其他藥物聯合用藥時，可能掩蓋其他藥物出現的過敏反應，導致延誤診療，因此建議臨床提高對此類糖皮質激素藥物引起相關過敏反應的認識，出現疑似癥狀及時救治，以免貽誤病情。

甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR大部分為速發型超敏反應［19］。本研究中，55例ADR均發生在給藥當天，其中用藥后30min內出現的ADR共51例（92.73%），發生時間最短者是在用藥后40s即出現ADR（1例，1.82%）。因此建議臨床在開始使用甲潑尼龍琥珀酸鈉的30min內尤其需加強監護，一旦發生ADR能及時采取相應措施，確保患者安全用藥。

3.4 甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR的處理措施

本研究中，40例（72.72%）患兒在出現ADR后停用甲潑尼龍琥珀酸鈉并給予對癥治療。該院主要給予鹽酸異丙嗪糖漿、西替利嗪糖漿、氯雷他定口服液、爐甘石洗劑等藥物，以緩解癥狀。化學結構相似的藥物可能會出現交叉過敏反應，但目前并無確切研究表明糖皮質激素類藥物是否也存在這一現象［20］。本研究中，10例（18.18%）患兒使用地塞米松磷酸鈉注射液、2例（3.64%）患兒使用氫化可的松琥珀酸鈉注射液治療后均好轉，且未出現交叉過敏反應。對于癥狀較輕的患者，可以直接采用停藥觀察的方式，但一旦出現過敏性休克等嚴重ADR，需要第一時間靜脈滴注腎上腺素，并且采取吸氧、建立靜脈通路等措施，以及時控制或改善患兒的臨床癥狀。

3.5 ADR監測工作的不足與改進

本研究在收集甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR過程中發現該院存在ADR漏報現象，結合實際工作發現ADR監測方面也存在一些不足。基于此，本研究提出改進措施并加以實施，具體如下。

（1）醫務人員對甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR的認識程度不足，導致未能及時上報。為此，該院藥學部聯合醫務處、護理部開展了ADR知識培訓，加強相關知識考核；藥學部創辦醫院內部季刊《藥訊》，對每季度該院收集的ADR信息做匯總分析，并及時通報國家藥品監督管理局最新發布的藥物警戒信息；通過科普宣傳欄向全體醫務人員及人民群眾普及ADR相關知識，提高安全用藥意識；同時，臨床藥師在查房過程中向醫護人員普及ADR知識，加強用藥宣教，提高醫護人員的整體認識水平。

（2）門診科室及病區對ADR上報不積極。該院上報的ADR主要來源于急診科，其他科室及病區不夠重視ADR監測工作，導致存在漏報現象。各科室及病區安排專門ADR監測聯絡員（主要由科室業務骨干擔任）負責本科室ADR監測工作，醫護人員一旦發現ADR及時與本科室ADR監測聯絡員溝通，然后報給各科室對接的臨床藥師進行收集整理；制定并落實相關獎懲措施，對于發現ADR但未上報而造成后果的需追究責任，積極上報者給予即時獎勵，提高ADR上報積極性；將ADR作為藥學部績效考核指標之一，相應科室需完成年度ADR上報指標數。

（3）ADR報告內容填寫不完整、數據不準確或存在漏項、缺項等問題。臨床藥師需加強與醫護人員的溝通交流，并在醫護人員填報ADR遇到困難時及時給予指導；另外集中開展對醫護人員ADR報告填寫規范的培訓，提高ADR上報質量。

4 小結

本研究中，甲潑尼龍琥珀酸鈉致ADR多發生在12歲以下患兒中，其中0～3歲人群發生率最高；ADR主要發生在用藥后30min內，以皮膚及其附件損害最為多見，主要臨床表現為皮疹、瘙癢等；多數癥狀比較輕，及時停藥并給予對癥處理后可好轉或痊愈，且不會對患兒原患疾病造成明顯影響。甲潑尼龍琥珀酸鈉也可引起過敏性休克等嚴重ADR，因此臨床使用時需要詢問患者過敏史，有條件的可以通過皮試來篩選對該藥物過敏的人群，使用過程中需進一步加強用藥監護，確保患者用藥安全。