基于網(wǎng)狀Meta分析比較不同劑量利伐沙班治療肺栓塞患者的臨床療效

汪雁博，劉暢暢，蘇利芳，周慶，郝國(guó)貞，谷新順

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)五科，石家莊 050000

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈系統(tǒng)為發(fā)病原因的一系列疾病或臨床綜合征的總稱［1］。PE是常見的心血管系統(tǒng)疾病，也是導(dǎo)致心血管死亡的重要原因之一［2-4］。抗凝治療是臨床上治療PE的主要方法，所有明確診斷為PE且無(wú)抗凝禁忌癥的患者均需立即開始抗凝治療［5］。近年來(lái)，以利伐沙班為代表的新型口服抗凝藥已經(jīng)應(yīng)用于PE的治療中。但目前我國(guó)應(yīng)用利伐沙班治療PE的文獻(xiàn)報(bào)道中，利伐沙班的劑量和用法存在較大差異，其臨床療效和安全性仍有待評(píng)價(jià)。本研究通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析方法，比較了不同劑量利伐沙班治療我國(guó)PE患者的臨床療效，為選擇適合的抗凝治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)和Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于口服抗凝藥物治療PE的期刊論文和學(xué)位論文。檢索時(shí)間范圍為建庫(kù)至2022年12月，語(yǔ)言為中文和英文。中文檢索詞包括“肺栓塞”“抗凝”“有效率”“動(dòng)脈血?dú)夥治觥薄把鲃?dòng)力學(xué)”“凝血功能”“不良反應(yīng)”“利伐沙班”，英文檢索詞包括“pulmonary embolism”“anticoagulation”“effectiveness”“arterial blood gas analysis”“hemodynamics”“coagulation function”“adverse reactions”“rivaroxaban”。此外，使用百度、小狗文獻(xiàn)、Google等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充，并根據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)追溯檢索。根據(jù)文章題目及摘要篩選與本研究相關(guān)的文獻(xiàn)并獲取全文。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照研究或隊(duì)列研究文獻(xiàn)。②研究對(duì)象的年齡＞18歲且診斷為急性PE的文獻(xiàn)。③接受華法林和利伐沙班治療的文獻(xiàn)，其中將使用華法林治療的患者定義為對(duì)照組，使用利伐沙班治療的患者定義為試驗(yàn)組。④以治療總有效率、D-二聚體水平、動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）和不良反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和綜述。②數(shù)據(jù)資料報(bào)告不全的文獻(xiàn)。③無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。④研究對(duì)象為接受了溶栓或介入治療的PE患者的文獻(xiàn)。⑤未使用利伐沙班治療或無(wú)結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二次篩選與手工查重。如遇分歧，通過(guò)討論解決和（或）請(qǐng)第3名研究者判定。依據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0》（CochraneHandbookforSystematicReviews ofInterventions：Version5.1.0，www.training.cochrane.org/handbook）推薦的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法對(duì)納入文獻(xiàn)的全文進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review manager 5.0和 Stata SE16軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。總有效率、D-二聚體水平、PaO2和不良反應(yīng)發(fā)生率采用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)指標(biāo)。利用 Network 組命令進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，將不同干預(yù)措施間存在的間接關(guān)系用網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖表示，其中節(jié)點(diǎn)代表樣本量，各節(jié)點(diǎn)間連接線的粗細(xì)代表研究數(shù)量；計(jì)算累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），當(dāng)SUCRA為100%時(shí)提示該治療為網(wǎng)絡(luò)中最有效或不良反應(yīng)發(fā)生率最高的治療方案，值越大表示網(wǎng)絡(luò)中干預(yù)等級(jí)越好，即療效越好或不良反應(yīng)發(fā)生率越高；比較不同干預(yù)措施間的療效差異，繪制比較-校正漏斗圖以評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚。不一致性檢驗(yàn)主要用于評(píng)估直接比較結(jié)果和間接比較結(jié)果的一致程度，鑒于本研究中4個(gè)結(jié)局指標(biāo)均未形成閉合環(huán)，故不進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。本研究嚴(yán)格按照《系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)狀Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目》（PreferredReportingItemsforSystematic ReviewsandMeta-Analyses，PRISMA）進(jìn)行報(bào)告［6］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)及搜索引擎初步檢索得到405篇文獻(xiàn)，閱讀文章題目和摘要后，排除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)303篇、會(huì)議論文12篇，共獲取全文90篇。進(jìn)一步依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入37項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究［7-43］進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，共涉及患者2481例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的基本特征見表1。2481例患者中，對(duì)照組均使用華法林進(jìn)行治療（n=1250），試驗(yàn)組（n=1231）分別使用利伐沙班10mg/d（利伐沙班1）、利伐沙班15mg/d序貫10mg/d（利伐沙班2）、利伐沙班15mg/d（利伐沙班3）、利伐沙班15mg/d序貫20mg/d（利伐沙班4）或利伐沙班20mg/d（利伐沙班5）進(jìn)行治療。

表1 納入研究的基本特征

本研究納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)中等，大多數(shù)偏倚是源于研究樣本不能充分代表總體人群、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整（例如失訪率較高）、未能有效控制重要的混雜因素等。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 不同劑量利伐沙班治療PE的總有效性

本研究中，共32項(xiàng)研究［7-21，23-24，26-28，30-38，41-43］分析了不同劑量利伐沙班治療PE的總有效性，分別涉及5種利伐沙班的劑量，進(jìn)行5個(gè)直接比較，對(duì)照組皆為華法林治療，無(wú)閉合環(huán)形成。各劑量利伐沙班治療總有效率比較的網(wǎng)狀關(guān)系見圖3。其中，利伐沙班1的出現(xiàn)頻次最多（15項(xiàng)），其次為利伐沙班5（7項(xiàng)）。

圖3 不同劑量利伐沙班治療PE總有效率的網(wǎng)狀關(guān)系

不同劑量利伐沙班治療PE總有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果見圖4。該網(wǎng)狀關(guān)系共產(chǎn)生15組兩兩比較，其中4組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為：利伐沙班1、利伐沙班3、利伐沙班4和利伐沙班5的治療后總有效率均優(yōu)于華法林，提示上述用法均可有效改善PE。

圖4 不同劑量利伐沙班治療PE總有效率的網(wǎng)狀Meta分析

依據(jù)SUCRA值對(duì)5種干預(yù)措施的臨床治療總有效率進(jìn)行排序，其累積概率排序結(jié)果見圖5，即利伐沙班5（88.6%）＞利伐沙班4（68.8%）＞利伐沙班3（65.9%）＞利伐沙班1（44.1%）＞利伐沙班2（26.4%）＞華法林治療（6.2%），該結(jié)果提示利伐沙班5的臨床療效最佳。

圖5 不同劑量利伐沙班治療PE總有效率的累積概率排序

2.3.2 不同劑量利伐沙班對(duì)D-二聚體水平的影響

本研究中，共22項(xiàng)研究［7，14-16，18-24，26，28，30，32，34，37-39，41-43］分析了不同劑量利伐沙班對(duì)D-二聚體水平的影響，分別涉及5種利伐沙班的劑量，進(jìn)行5個(gè)直接比較，對(duì)照組皆為華法林治療，無(wú)閉合環(huán)形成。不同劑量利伐沙班治療后D-二聚體水平比較的網(wǎng)狀關(guān)系見圖6。其中，利伐沙班1的出現(xiàn)頻次最多（9項(xiàng)），其次為利伐沙班5（6項(xiàng)）。

圖6 不同劑量利伐沙班治療后D-二聚體水平的網(wǎng)狀關(guān)系

不同劑量利伐沙班治療后D-二聚體水平的網(wǎng)狀 Meta 分析見圖7。該網(wǎng)狀關(guān)系共產(chǎn)生15組兩兩比較，不同劑量利伐沙班治療對(duì)D-二聚體水平影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖7 不同劑量利伐沙班治療后D-二聚體水平的網(wǎng)狀Meta分析

2.3.3 不同劑量利伐沙班對(duì)PaO2的影響

本研究中，共24項(xiàng)研究［11-12，14-16，18-26，29-32，37-38，40-43］分析了不同劑量利伐沙班對(duì)PaO2的影響，分別涉及5種利伐沙班的劑量，進(jìn)行5個(gè)直接比較，對(duì)照組皆為華法林治療，無(wú)閉合環(huán)形成。不同劑量利伐沙班治療后PaO2水平比較的網(wǎng)狀關(guān)系見圖8。其中，利伐沙班1的出現(xiàn)頻次最多（10項(xiàng)），其次為利伐沙班4（5項(xiàng)）。

圖8 不同劑量利伐沙班治療后PaO2比較的網(wǎng)狀關(guān)系

不同劑量利伐沙班治療后PaO2水平的網(wǎng)狀 Meta 分析見圖9。該網(wǎng)狀關(guān)系共產(chǎn)生15組兩兩比較，其中5組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為：利伐沙班5、利伐沙班3治療后的PaO2水平高于華法林治療組，利伐沙班5治療后的PaO2水平高于利伐沙班1、利伐沙班2、利伐沙班4，提示利伐沙班5能提高PE治療后PaO2水平。

圖9 不同劑量利伐沙班治療后PaO2水平的網(wǎng)狀Meta分析

根據(jù)SUCRA值對(duì)5種干預(yù)措施對(duì)PaO2水平的影響進(jìn)行排序，其累積概率排序結(jié)果見圖10，即利伐沙班5（91.9%）＞利伐沙班3（84.8%）＞利伐沙班4（43.9%）＞利伐沙班1（39.3%）＞利伐沙班2（28.6%）＞華法林治療（11.5%），該結(jié)果提示利伐沙班5療效最佳。

圖10 不同劑量利伐沙班治療后PaO2累積概率排序

2.3.4 不同劑量利伐沙班對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響

共32項(xiàng)研究［8-12，14-32，34-38，41-43］分析了不同劑量利伐沙班對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，分別涉及5種利伐沙班的劑量，進(jìn)行5個(gè)直接比較，對(duì)照組皆為華法林治療，無(wú)閉合環(huán)形成。各種藥物治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較的網(wǎng)狀關(guān)系見圖11。利伐沙班1的出現(xiàn)頻次最多（14項(xiàng)）。

圖11 不同劑量利伐沙班治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀關(guān)系

不同劑量利伐沙班治療PE不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀 Meta 分析見圖12。共產(chǎn)生15組兩兩比較，其中5組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即5種劑量利伐沙班治療的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于華法林。

圖12 不同劑量利伐沙班治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析

根據(jù)SUCRA值對(duì)5種干預(yù)措施對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響進(jìn)行排序，其累積概率排序結(jié)果見圖13，即利伐沙班3（32.7%）＜利伐沙班5（33.0%）＜利伐沙班1（33.6%）＜利伐沙班4（40.9%）＜利伐沙班2（60.3%）＜華法林治療（99.5%），該結(jié)果提示利伐沙班3不良反應(yīng)最小。

圖13 不同劑量利伐沙班治療后不良反應(yīng)累積概率排序

2.4 發(fā)表偏倚

對(duì)治療總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率這 2項(xiàng)效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析，生成漏斗圖，結(jié)果顯示對(duì)稱度較好，提示發(fā)表偏倚不明顯。不同劑量利伐沙班治療PE總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較-校正漏斗圖見圖14。

圖14 不同劑量利伐沙班治療PE總有效率（A）和不良反應(yīng)發(fā)生率（B）比較-校正漏斗圖

3 討論

急性PE是常見的心血管疾病，也是導(dǎo)致心血管死亡的重要病因，抗凝治療是臨床治療PE的重要策略［1-3］。華法林是最傳統(tǒng)、最經(jīng)典的口服抗凝藥物，但在其應(yīng)用過(guò)程中，受多種食物和藥物影響，需要頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR），極大地影響了患者的依從性和長(zhǎng)期治療效果。利伐沙班是新型口服抗凝藥之一，是一種高選擇性Ⅹa因子抑制劑，其藥理作用機(jī)制是直接與游離Ⅹa因子結(jié)合，通過(guò)外源性或內(nèi)源性途徑阻斷凝血酶生成，進(jìn)而有效抑制血液凝集。利伐沙班具有代謝率高、起效快、不易受藥物或食物干擾、治療過(guò)程中無(wú)須監(jiān)測(cè)凝血功能、用藥耐受性高、使用方便、長(zhǎng)期用藥不會(huì)造成體內(nèi)蓄積、對(duì)肝腎功能影響小、出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)，在臨床治療PE中應(yīng)用廣泛［44］。但是，目前應(yīng)用利伐沙班治療我國(guó)PE患者的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中，利伐沙班的劑量和用法存在較大差異。本研究基于網(wǎng)狀Meta分析方法，比較了不同劑量利伐沙班治療我國(guó)PE患者的臨床療效。結(jié)果表明，與華法林相比，不同劑量利伐沙班治療我國(guó)PE患者均安全有效，其中利伐沙班20mg/d的治療方案臨床療效最佳，利伐沙班15mg/d的治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率最低。

當(dāng)發(fā)生PE時(shí)，肺動(dòng)脈血流被栓子阻斷后會(huì)發(fā)生一系列的病理生理變化，主要表現(xiàn)為纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損。D-二聚體是機(jī)體纖維蛋白水解生成的特異性產(chǎn)物，與血液的高凝狀態(tài)關(guān)系密切，主要用于反映血栓疾病纖維蛋白的溶解功能［42-43］。本研究中不同劑量利伐沙班治療對(duì)D-二聚體水平影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，該結(jié)果提示不同劑量利伐沙班對(duì)凝血功能的影響可能大致相當(dāng)。PaO2主要反映了患者機(jī)體微循環(huán)功能和氧合狀態(tài)，PE可導(dǎo)致肺動(dòng)脈收縮，從而影響患者氣體交換功能，造成微循環(huán)失調(diào)，因此PE患者常表現(xiàn)出低氧血癥［40-41］。本研究中，經(jīng)過(guò)利伐沙班20mg/d的治療后，患者PaO2水平最高。結(jié)合總有效率的比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班20mg/d治療PE的臨床療效最佳。與其他抗凝藥物類似，利伐沙班應(yīng)用過(guò)程中最常見的不良反應(yīng)是出血并發(fā)癥。本研究比較了不同劑量利伐沙班治療PE時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同劑量利伐沙班治療的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于華法林，且利伐沙班15mg/d最低。

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，科研人員已經(jīng)研發(fā)出了多種新型Meta分析方法。與傳統(tǒng)Meta分析相比，網(wǎng)狀Meta分析可以同時(shí)比較3個(gè)或者3個(gè)以上干預(yù)措施的療效。本研究通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析的方法對(duì)不同劑量利伐沙班治療PE的安全性和有效性進(jìn)行了深入分析，對(duì)指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。但本研究仍存在一些局限性：①部分研究的樣本量較少，導(dǎo)致其所觀察劑量下利伐沙班的有效性和安全性資料有限，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚。②不同研究中藥物使用的療程不同，入選病例基礎(chǔ)疾病不同，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。③部分試驗(yàn)未能描述隨機(jī)化方法，盲法的使用率偏低，納入研究的質(zhì)量水平總體上不高，可能會(huì)影響結(jié)局的準(zhǔn)確性。未來(lái)仍然需要更多相關(guān)的臨床研究，遵循隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)確描述實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程。

綜上所述，與華法林相比，不同劑量利伐沙班治療我國(guó)PE患者均安全有效，其中利伐沙班20mg/d的方法有效性最好，利伐沙班15mg/d的不良反應(yīng)最小。

利伐沙班rivaroxaban分子式：C19H18ClN3O5S