溶栓與抗凝治療中高危肺血栓栓塞癥有效性與安全性比較Meta 分析*

李松桃，方明亮，胡 玲，張小紅，馮海沜，余 闐△

（1.四川省成都市第六人民醫院，四川 成都 610051； 2.四川省成都市第二人民醫院，四川 成都 610017）

急性肺血栓栓塞癥（PTE）是急性致死性心肺血管疾病，發病率為0.039%～0.115%［1］。美國PTE 導致的年死亡人數為150 000 例。《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》［2］將急性PTE分為高危、中危和低危，其中中危患者若同時存在右心室功能不全的影像學證據和心臟生物學指標升高，則歸為中高危。關于急性中高危PTE 的抗凝與溶栓治療方案的選擇一直存在爭議［3-4］。本研究中采用Meta 分析方法評價了急性中高危PTE 溶栓與抗凝治療的有效性與安全性，旨在為臨床提供循證參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：研究類型為臨床隨機對照試驗（RCT）或回顧性隊列研究（RCS）；患者年齡超過18 歲，性別、種族、國籍不限；納入患者經電子計算機斷層掃描肺血管造影（CTPA）明確診斷為肺栓塞；溶栓組予靜脈溶栓治療，抗凝組予抗凝治療，具體藥物不限；文獻發表年限為2000年1月1日至2023年1月1日，發表語種為中文、英文。

排除標準：重復報道；動物實驗；病例報道、綜述、僅有摘要或會議匯編等，不能提供結局指標及其他完整數據信息；分組為高危、中低危、低危肺栓塞及中危肺栓塞，未進一步分層為中高危和中低危；中高危肺栓塞有溶栓或抗凝禁忌，或經導管介入溶栓治療。

1.2 文獻檢索策略

采用計算機檢索PubMed，The Cochrane Library 及中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）等數據庫，檢索時限為2000 年1 月1 日至2023 年1 月1 日。限定語言為中文或英文，對象為“人”。中文檢索詞為“肺栓塞”“中高危”“溶栓”“抗凝”；英文檢索詞為“pulmonary embolism”“thrombolysis”“anticoagulation”。同時，閱讀納入文獻的參考文獻，輔以手工檢索。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2 名研究者按納入與排除標準獨立進行文獻篩選和數據提取，如有分歧，則2名研究者討論解決，若仍不能解決則請第3 位研究者參與評判，直到意見一致。提取內容包括各納入研究的第一作者、發表年份、發表期刊、樣本量、研究類型、結局指標等，其中結局指標包括①療效、②出血率、③PTE 復發率、④死亡率、⑤慢性血栓栓塞動脈高壓（CTEPH）。

1.4 文獻質量評價

由2 名研究者獨立對納入文獻進行質量評價。其中，RCT 根據Cochrane 協作網RCT 偏倚風險評價工具RoB2（2019 修訂版）進行評估，包括隨機化過程中的偏倚，偏離既定干預措施的偏倚，結局數據缺失的偏倚，結局測量的偏倚，選擇性報告結果的偏倚［5］。RCS 根據紐卡斯爾-渥太華（NOS）評價表進行評估。

1.5 統計學處理

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。計數資料以比值比（OR）為效應指標，連續變量及數據資料以均數差（MD）為效應指標，P<0.05為差異有統計學意義。對各研究的效應值通過Q檢驗和I2檢驗進行異質性檢驗。若I2<50%且P>0.05，則采用固定效應模型進行分析；反之，則進行敏感性分析，再采用隨機效應模型分析。對Meta分析結果采用失安全系數（Nfs0.05）評估發表偏倚程度。設置α=0.05時，計算公式為Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k。式中，Z為各獨立研究的Z值，k為納入的研究個數。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入文獻基本信息

初步檢索出相關文獻5 626 篇，閱讀題目、摘要、全文及排除重復文獻后最終納入文獻15 篇［3-4，6-18］。其中，RCT 6 項［8-9，12，16-18］，RCS 9 項［3-4，6-7，10-11，13-15］；中文文獻12篇［3-4，6-7，9-10，12-17］，英文文獻3篇［8，11，18］。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

納入的15篇文獻中，發表時間為2014年至2022年；共涉及2 065例患者，其中溶栓組972例，抗凝組1 093例納入文獻的基本特征見表1。

2.3 文獻質量評價

納入RCT 的質量評價結果見圖2 和圖3，納入RCS的質量評價結果見表2。

表2 納入RCS的NOS評分（分）Tab.2 NOS scores of included RCS（point）

圖2 納入RCT偏倚風險項目所占比例Fig.2 Proportion of bias risk of included RCTs

圖3 納入RCT的偏倚風險分析Fig.3 Bias risk of included RCTs

2.4 Meta 分析

療效：10 項研究［3-4，6-7，10，12，14-17］比較了兩組患者的療效。各研究的P=0.74，I2=0，表明異質性較小，故采用固定效應模型進行后續Meta 分析。Meta 分析結果顯示，溶栓組的療效優于抗凝組［OR= 4.97，95%CI（2.98，8.31），Z= 6.31，P< 0.000 01］；失安全系數為128.81，表明至少需要129項無顯著差異的研究結果才能使上述結論發生逆轉。詳見圖4 A。

A.療效 B.出血率 C.PET復發率 D.死亡率圖4 溶栓與抗凝治療中高危肺血栓栓塞癥有效性與安全性的Meta分析森林圖A.Efficacy B.Bleeding rate C.PET recurrence rate D.Mortality rateFig.4 Meta - analysis plot：Efficacy and safety of thrombolysis and anticoagulation in the treatment of patients with intermediate -high - risk PTE

出血率：13 項研究［3-4，6-14，17-18］比較了溶栓組與抗凝組的出血率。各研究的P< 0.000 01，I2= 75%。分析發現，周若蘭等［9］的研究中抗凝組出血率顯著高于溶栓組，不符合臨床實際，考慮可能與樣本量小相關，予以排除。再次進行異質性檢驗，P= 0.003，I2= 62%，表明異質性較大，故采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果顯示，溶栓組患者出血率比較顯著高于抗凝組［OR=2.54，95%CI（137，4.70），Z=2.96，P=0.003］；失安全系數為195.71，表明至少需要196項無顯著差異的研究結果才能使上述結論發生逆轉。通過改變效應模型法和逐一剔除法進行敏感性分析，結果均未發生顯著變化，提示結果較穩定。詳見圖4 B。

PTE 復發率：4 項研究［4，7-8，13］比較了兩組患者的PTE 復發率。各研究的P= 0.90，I2= 0，表明異質性較小，故采用固定效應模型進行后續Meta分析。Meta分析結果顯示，溶栓組的PTE 復發率顯著低于抗凝組［OR=0.18，95%CI（0.05，0.70），Z=2.48，P=0.01］。失安全系數為10.60，表明至少需要11項無顯著差異的研究結果才能使上述結論發生逆轉。詳見圖4 C。

死亡率：6 項研究［3，7-8，11，13，15］比較了兩組的死亡率。各研究的P=0.69，I2=0，表明異質性較小，故采用固定效應模型進行后續Meta分析。Meta分析結果顯示，兩組患者的死亡率無顯著差異［OR= 0.64，95%CI（0.31，1.29），Z=1.25，P=0.21］。詳見圖4 D。

CTEPH：1項研究［4］比較了兩組患者的CTEPH發生率，溶栓組未發生CTEPH，抗凝組發生CTEPH 1 例（3.23%）。

3 討論

急性PTE 是一種高致死性疾病，可導致快速的呼吸循環系統失代償而致死［19］，其在心血管事件中的發生率僅次于心肌梗死和中風。在美國，其導致的臨床疾病全因死亡率也逐年升高［20］；一項歐洲的PTE 死亡率調查研究結果顯示，歐洲PTE 的死亡率隨年齡的增加而升高，15～29 歲及80 歲女性死亡率高于男性，而40～79歲男性死亡率高于女性［21］；GUPTA 等［22］的研究結果顯示，PTE 患者總死亡率達40.4%；李奕瑩等［23］研究發現，急性PTE 的長期死亡率約為39%。近年來，PTE的發病率呈上升趨勢，可能與惡性腫瘤、深靜脈血栓等慢性疾病患者的生存期延長，以及影像診斷技術的提升和群眾對PTE防范意識的提高相關。

了解PTE 的死亡率，意識到PTE 的危害，有助于新藥研發、治療方案的更新及指南、共識的制訂。目前，指南推薦根據是否存在血流動力學紊亂及右心功能不全，把PTE 分為高危、中危、低危，高危患者推薦溶栓治療，中危、低危患者推薦抗凝治療。近年來，隨著介入技術的迅速發展，部分具備介入治療技術的中心已對中危患者常規進行介入溶栓治療，其療效好，顱內出血風險及死亡率低［24-26］。但該技術的推廣仍缺乏大規模臨床研究數據，且需在技術成熟的介入中心進行。國內外研究均顯示，右心擴大和/或功能障礙是急性PTE 患者遠期死亡的獨立危險因素［27-28］。NISHANTH 等［29］研究顯示，溶栓治療可改善右心室功能，降低肺動脈壓，中高危患者的CTEPH 發生率及死亡風險均高于中低危患者。國內的研究顯示，對于各危險分層的PTE 患者，阿替普酶聯合利伐沙班較單用利伐沙班治療更有利于改善患者的肺通氣功能，且不增加出血風險［30］。本研究結果顯示，對于中高危的PTE 患者，與抗凝治療比較，溶栓治療的療效更佳，PTE復發率更低，但出血率更高；兩組患者死亡率和CTEPH 比較均無顯著差異。但受納入文獻質量和數量的限制，上述結論可能受到發表偏倚、文獻語種偏倚等因素的影響，需更多設計嚴謹、細致、科學的高質量、前瞻性、多中心、大樣本的隨機、雙盲臨床試驗研究進一步驗證。