醋酸甲地孕酮對晚期腫瘤患者生活質量改善效果及安全性的系統評價

楊麗萍，張照華，鄧翠婷，李明洙

（1.南方醫科大學珠江醫院，廣東 廣州 510000； 2.廣東省高州市人民醫院，廣東 茂名 525200）

惡病質綜合征的臨床表現為食欲減退、體質量減輕和組織損耗，伴隨肌肉和脂肪組織減少，生活質量降低［1］。研究表明，15%～40%的腫瘤患者會出現惡病質綜合征，晚期腫瘤患者的發病率高于80%［2］。超過2/3的晚期腫瘤患者死于厭食癥-惡病質綜合征［3］，但其病理生理學機制尚不明確。醋酸甲地孕酮為半合成孕激素衍生物，對激素依賴性腫瘤有一定抑制作用，于1993年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者的厭食癥、惡病質或不明原因的體質量減輕。根據其藥品說明書，主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內膜癌，對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效，并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質。但目前尚缺乏甲地孕酮治療晚期腫瘤患者厭食癥- 惡病質綜合征的療效，以及對患者生活質量改善效果［4-5］的深入研究，且可能引起腫瘤患兒腎上腺抑制的不良反應［6］。故本研究中系統評價國內外2012 年至2022年醋酸甲地孕酮對晚期腫瘤患者生活質量的改善效果及安全性，為晚期腫瘤的臨床姑息治療決策提供更多循證依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

采用計算機檢索PubMed，The Cochrane Library，ClinicalTrials.gov，Web of Science，Embase 及中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻系統（CBM）、萬方（WanFang）數據庫，檢索時限為2012 年至2022 年。以“megestrol”“cancer”“neoplasm”“anorexia”“cachexia”“quality of life”為英文檢索詞；以“甲地孕酮”“腫瘤”“癌癥”“厭食癥”“惡病質”“生活質量”為中文檢索詞。并手動檢索參考文獻，從中查找符合納入要求的文獻。英文數據庫檢索式為“megestrol AND（cancer OR（terminal cancer）OR（advanced cancer））AND（anorexia OR cachexia OR（quality of life））”；中文數據庫檢索式為“甲地孕酮和（癌癥或腫瘤或癌癥晚期或腫瘤晚期或晚期）和（厭食癥或惡病質或生活質量）”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：確診為腫瘤晚期，接受姑息治療；厭食癥-惡病質綜合征；研究類型為隨機對照試驗（RCT）和類實驗研究（QES）；干預措施，治療組為常規放化療聯合甲地孕酮［甲地孕酮7.5mg/（kg·d）為a1，甲地孕酮480 mg/ d 為a2，甲地孕酮320 mg/ d 為a3，甲地孕酮每天2次、每次160 mg為a4，甲地孕酮每天1次、每次160 mg為a5，甲地孕酮每天2 次、每次80 mg 為a6］，對照組為常規放化療聯合安慰劑（b1）或僅常規放化療（b2）；結局指標為①體質量增加，②食欲改善，③生活質量改善［卡氏功能狀態（KPS）評分增加］，④胃腸道反應緩解，⑤甲地孕酮不良反應，⑥其他。

排除標準：其他疾病（如AIDS）導致的厭食癥-惡病質綜合征的研究；確診為腫瘤早期；結局指標無法獲取全文的文獻；非中、英文文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2位研究者獨立閱讀文獻的題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，閱讀可能符合納入標準的文獻全文，以確定是否符合納入標準。由2 位研究者交叉核對納入文獻的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的文獻通過討論或由第3位研究者協助判定。缺乏的資料通過電話或信件聯系作者補充。對納入文獻進行數據提取，內容包括文獻的基本信息，研究的類型和方法學特征，樣本含量及研究對象特征，干預措施，體質量增加、生活質量改善程度等療效指標，不良事件發生率和死亡率等不良反應指標。

1.4 質量評價

由2位研究者采用交叉核對的方式，使用統一的表格對符合納入標準的文獻進行質量評價，如遇分歧則通過討論或由第3位研究者協助判定。采用Cochrane 系統評價工具評價RCT 的偏倚風險，采用非隨機對照研究報告規范（TREND）評價QES的偏倚風險。

1.5 統計學處理

采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。采用Q檢驗和I2檢驗對納入文獻進行異質性檢驗，若P> 0.1 且I2≤50%，則判定為異質性小，采用固定效應模型分析；若P≤0.1 且I2>50%，則判定為異質性大，采用敏感性分析或隨機效應模型分析。二分類變量采用比值比（OR）表示合并效應量，采用均數差（MD）表示連續型變量。區間估計采用95%置信區間（95%CI）表示。P< 0.05 為差異有統計學意義。對無法進行Meta分析的結局指標進行描述性統計。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到相關文獻1 136 篇，通過閱讀題目、摘要和全文后，排除不符合納入標準的文獻，最終納入文獻24 篇［6-29］。其中，5 篇［6-10］為RCT，均為英文文獻；19 篇［11-29］為QES，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻基本特征與文獻質量

24項研究共涉及1 815例患者，其中治療組935例，對照組880例，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 文獻質量評價

納入的5 項RCT［6-10］中，其中1 項［8］未描述隨機隊列產生方法和隱藏分組的方法，1項［10］未對試驗結果分析員實施盲法，其余風險評估項均為低風險或風險不確定，詳見圖2；納入的19 項TREND［11-29］中，均達到TREND 標準［至少滿足77.27%（17/22）TREND 條目］，提示文獻的方法學質量尚可。

圖2 納入隨機對照試驗的偏倚風險項目所占比例Fig.2 Proportion of bias risk of included RCTs

2.4 Meta 分析結果

體質量增加：共納入16 項研究［12-15，17-24，26-29］，涉及患者1 321例。異質性分析結果顯示，I2=12%，P=0.32，故采用固定效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果顯示，甲地孕酮可顯著增加晚期腫瘤患者的體質量［OR=7.04，95%CI（5.31，9.33），P<0.000 01］。詳見圖3 A。

A.體質量增加 B.食欲改善 C.KPS評分增加圖3 甲地孕酮治療晚期腫瘤效果的Meta分析森林圖A.Increased body mass B.Improved appetite C.Increased KPS scoreFig.3 Meta - analysis plot：Efficacy of megestrol acetate in the treatment of advanced cancer

食欲改善：共18 項研究報告了患者的食欲變化結局指標，敏感性分析發現，其中3 項研究［13-14，26］與其他15項研究［7，11，15，17-25，27-29］的食欲改善率存在較大異質性（I2= 57%，P= 0.05）。剔除這3 項研究后，其余15 項研究異質性降低（I2=29%，P=0.14）。Meta 分析結果顯示，甲地孕酮可顯著改善晚期腫瘤患者的食欲，增加食物攝入量［OR=10.85，95%CI（8.09，14.56），P<0.000 01］。詳見圖3 B。

KPS 評分增加：共納入15 項研究［12-13，15-21，24-29］，涉及患者1 262 例。異質性分析結果顯示，I2= 0%，P=0.92，故采用固定效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果顯示，甲地孕酮可顯著增加晚期腫瘤患者的KPS評分，改善其生活質量［OR= 6.36，95%CI（4.74，8.54），P<0.000 01］。詳見圖3 C。

甲地孕酮不良反應：采用描述性分析評價甲地孕酮治療晚期腫瘤的不良反應，共納入11 項研究［6-10，12，18-21，29］，涉 及 患 者487 例，共 發 生54 例 次（11.09%）不良反應。其中，發生率最高的不良反應為四肢末端可凹性水腫（3.90%），其次為腎上腺抑制（2.05%）、血糖輕度升高（1.44%）及女性陰道出血（1.03%），嚴重程度均較輕，經停藥或對癥處理后癥狀逐漸緩解甚至消失；均未報告血管栓塞性疾病及嚴重的肝、腎功能損害，表明甲地孕酮治療晚期腫瘤患者的安全性尚可。詳見表2。

表2 甲地孕酮治療晚期腫瘤不良反應發生情況（n=487）Tab.2 Incidence of adverse reactions of megestrol acetate in the treatment of advanced cancer（n = 487）

2.5 偏倚分析

對體質量增加、食欲改善及KPS 評分增加進行發表偏倚分析，利用倒漏斗圖進行定性分析。結果顯示，各研究在漏斗兩側的分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性均較小。詳見圖4。

A.體質量增加 B.食欲改善 C.KPS評分增加圖4 各結局指標數據納入研究的發表偏倚分析倒漏斗圖A.Increased body mass B.Improved appetite C.Increased KPS scoreFig.4 Inverted funnel plot of publication bias analysis of the data of various outcome indicators included in the study

3 討論

關于甲地孕酮治療厭食-惡病質綜合征的療效與安全性，薛丹鳳等［30］開展過甲地孕酮對終末期惡性腫瘤患者營養狀況、厭食評分及癌因性疲乏影響的原始研究；LE?NIAK等［4］、LIM等［5］、YAVUZSEN等［31］、RUIZGARCíA 等［32-33］進行過系統評價，其中后3 項研究納入包括腫瘤和AIDS 患者體質量減輕、厭食或明顯惡病質的原始研究，前2 項研究僅納入腫瘤患者的原始研究。LE?NIAK 等［4］的研究顯示，治療量的甲地孕酮改善了晚期腫瘤患者的食欲，并能使更多患者體質量增加，但缺乏生活質量等其他方面的數據。本系統評價是上述系統評價在時間、人群及內容上的一個證據補充，增加了納入中國人群為研究對象，分析了醋酸甲地孕酮在國內外晚期腫瘤患者中對生活質量的改善效果，相較前述5項系統評價，本研究中增加了甲地孕酮對提高患者KPS 評分的效果，以患者體質量增加、食欲改善和KPS評分增加作為腫瘤患者的生活質量指標，從多方面體現對生活質量的改善效果。

體質量增加是甲地孕酮的副作用，用于晚期腫瘤體質量減輕患者，恰好能起到改善食欲、增加體質量的效果。盡管本研究在食欲改善指標的Meta 分析中發現個別研究與其他研究存在低度異質性，但經敏感性分析找到了異質性來源，可能與樣本量差異較大有一定關系。Meta 分析結果顯示，與僅接受常規放化療相比，在晚期腫瘤患者的治療方案中加入甲地孕酮，能使患者體質量顯著增加，通常在8周內達到最大體質量增加值，能改善晚期腫瘤患者的食欲，使患者的KPS 評分增加，提高其生活質量。但本研究尚缺乏對甲地孕酮影響晚期腫瘤患者生存率的探討，盡管多數晚期腫瘤患者持續存在食欲下降或喪失的趨勢，但予甲地孕酮可提高大部分患者的生活質量。故建議若晚期腫瘤患者主要表現為厭食、惡心和體質量減輕，且預期壽命大于3 個月，可考慮給患者使用甲地孕酮；若患者主要表現為疲勞，且預期生存期較短，甲地孕酮對患者的改善效果可能有限。

LE?NIAK 等［4］的研究顯示，短期隨訪中甲地孕酮較常見的不良反應為下肢水腫，長期隨訪為血栓栓塞風險增加。而本研究中發現，甲地孕酮發生率較高的不良反應為下肢水腫；本系統評價所納入研究受試人群有成年和兒童患者，但目前只發現甲地孕酮在腫瘤患兒中有腎上腺抑制不良反應，故甲地孕酮在腫瘤患兒中的安全性研究仍是未來值得探討的方向；本系統評價納入研究多為進行短期（3 個月）干預結果觀察，故對于長期服用甲地孕酮的患者，后續仍需關注甲地孕酮長期不良反應的發生情況。

綜上所述，甲地孕酮可增加晚期腫瘤患者的體質量，改善其食欲，提高生活質量，且安全性較好，但本研究存在以下局限性。1）近10 年國外較少發表關于甲地孕酮治療晚期腫瘤厭食癥-惡病質效果及安全性的研究，本系統評價納入較多國內研究，且多為QES，這類研究是在自然狀態下對晚期腫瘤患者服用甲地孕酮進行觀察和分析，由患者的實際病情決定是否使用甲地孕酮，而不能對患者進行隨機分組，缺乏平行的安慰劑對照，無法排除服藥心理效應所產生的影響；2）生活質量改善的衡量指標包括但不應限于體質量增加、食欲改善、KPS評分增加，但由于缺乏其他指標的亞組數據，只能通過以上3個指標反映患者的生活質量；3）納入研究之間存在一定異質性，患者患有不同的惡性腫瘤，處于疾病的不同階段，不排除消化道阻塞、胃腸道癌癥和轉移瘤較機體其他部位的腫瘤和轉移瘤產生更嚴重的厭食癥- 惡病質的可能性，甲地孕酮不良反應方面缺乏充足的研究數據。故關于甲地孕酮對晚期腫瘤患者生活質量改善效果及安全性的系統評價證據仍需更多高質量的國內外文獻數據支持。