中美新型冠狀病毒感染治療指導性文件中藥物治療方案比較*

王丹丹，王陳萍，高 霞，竇志華

（江蘇省南通市第三人民醫(yī)院·南通大學附屬南通第三醫(yī)院，江蘇 南通 226006）

2019 年12 月，新型冠狀病毒肺炎（COVID - 19）暴發(fā)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的數(shù)據(jù)，截至2023年4 月6 日，全球已確診超7.62 億例，死亡超689 萬例。目前，尚無治療COVID - 19 的特效藥，對COVID - 19 有效的治療藥物主要集中在抗病毒藥物和免疫治療藥物。2023 年1 月，我國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［1］（簡稱《診療方案》），將藥物按作用機制分類，根據(jù)COVID - 19疾病嚴重程度推薦了相應的治療方案。2023 年3 月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)布Coronavirus Disease 2019（COVID - 19）Treatment Guidelines［2］（簡 稱《NIH 指南》），也將藥物按作用機制分類，根據(jù)不同人群分別介紹治療方案。本研究中比較了《診療方案》與《NIH指南》治療COVID - 19 的藥物和方案的異同，為臨床醫(yī)師治療COVID-19提供依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 《NIH 指南》

1.1 抗病毒藥物

瑞德西韋：是一種腺苷酸類似物的核苷酸前藥，與病毒RNA 依賴性RNA 聚合酶結(jié)合，通過提前終止RNA轉(zhuǎn)錄來抑制病毒復制［2］。美國食品和藥物管理局（FDA）批準瑞德西韋可用于治療COVID-19成人和年齡不低于28 d、體質(zhì)量不低于3 kg的患兒，在癥狀出現(xiàn)后7 d內(nèi)用藥。與安慰劑相比，7 d 內(nèi)注射瑞德西韋可使第28 天內(nèi)的住院或死亡風險降低87%［3］。

奈瑪特韋片/ 利托那韋片組合包裝（Paxlovid）：奈瑪特韋通過抑制新型冠狀病毒（SARS - CoV - 2）蛋白酶而使病毒無法復制。利托那韋可抑制細胞色素P450酶3A（CYP3A）介導的奈瑪特韋代謝，從而增強奈瑪特韋的藥效，其本身不具有抗病毒活性。2021年12月22日，Paxlovid 獲得FDA 治療COVID - 19 的緊急使用授權。EPIC-HR 試驗中，與安慰劑相比，5 d 內(nèi)服用Paxlovid，可將第28天內(nèi)的住院或死亡風險降低89%［4-5］。

莫諾拉韋：是一種在體外和臨床試驗中都表現(xiàn)出抗SARS-CoV-2活性的前藥［6-7］，可代謝為胞苷核苷類似物N4-羥基胞苷（NHC），被病毒RNA 依賴的RNA聚合酶攝取后，使病毒產(chǎn)生致命突變。2021年12月23日，莫諾拉韋獲得FDA 的緊急使用授權，用于治療癥狀出現(xiàn)5 d 內(nèi)重癥高風險的輕型至中型COVID - 19 成人患者［3，8］。與安慰劑相比，患者5 d 內(nèi)服用莫諾拉韋，可使第29 天的住院或死亡風險降低31%［8］。故《NIH 指南》建議，抗病毒治療優(yōu)先考慮Paxlovid 和瑞德西韋，優(yōu)先方案不可用時再考慮莫諾拉韋。

1.2 免疫治療藥物

皮質(zhì)類固醇：可能通過減輕COVID-19 誘導的全身炎性反應，從而減少肺功能損傷和多系統(tǒng)器官功能障礙的發(fā)生［2］。多個隨機對照試驗表明，對于需補充氧氣的COVID - 19 住院患者，系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇治療可改善其臨床結(jié)局，降低死亡率［9-10］；對于不需補充氧氣的COVID - 19 住院患者，使用全身皮質(zhì)類固醇可能造成傷害［11-12］。此類藥物推薦首選地塞米松，因其療效證據(jù)較多，氫化可的松、甲潑尼龍和潑尼松可作為備選。

白細胞介素6（IL-6）抑制劑：感染SARS-CoV-2可誘導支氣管上皮細胞產(chǎn)生劑量依賴性的IL-6，IL-6是一種多效性促炎細胞因子，由多種類型細胞產(chǎn)生［13］。COVID-19 相關的全身炎性反應和低氧性呼吸衰竭可能與細胞因子釋放增加有關，如血液中IL-6、C反應蛋白（CRP）、D-二聚體（D-D）和鐵蛋白水平升高［14-16］。故推測調(diào)節(jié)IL-6 水平可能會縮短COVID-19 的持續(xù)時間和/ 或嚴重程度。IL - 6 抑制劑有抗IL - 6 受體單克隆抗體（托珠單抗、沙利魯單抗）和抗IL-6單克隆抗體（西妥昔單抗）的作用。2021 年6 月24 日，F(xiàn)DA 發(fā)布緊急使用授權，允許在需補充氧氣、無創(chuàng)機械通氣（NIV）、機械通氣（MV）或體外膜氧合（ECMO）的COVID-19住院成人患者和2 歲以上患兒中聯(lián)用托珠單抗和皮質(zhì)類固醇［17］。在有關托珠單抗的2 項最大的隨機對照試驗中，系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇作為標準治療的一部分，接受托珠單抗治療的患者可獲得額外的生存益處［18-19］。沙利魯單抗的療效證據(jù)較少，僅在托珠單抗不可用時才予以考慮［1］。除臨床試驗外，不建議使用抗IL - 6 單抗治療COVID-19（BⅢ）。

Janus 激酶（JAK）抑制劑：主要機制為干擾參與重要細胞功能（包括信號傳導、生長和生存）的信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）的磷酸化，即可防止參與導致免疫激活和炎性反應的信號轉(zhuǎn)導的關鍵蛋白磷酸化。JAK 抑制劑有巴瑞替尼和托法替尼，《NIH 指南》建議與地塞米松聯(lián)用［2］，可改善COVID - 19 住院患者的臨床結(jié)局［20-22］。2022 年5 月，F(xiàn)DA 批準在需補充氧氣、NIV、MV/ECMO 的COVID-19住院成人患者中使用巴瑞替尼。《NIH指南》指出，托法替尼的臨床療效證據(jù)較少，僅在巴瑞替尼不可用時作為替代品［2］。

1.3 不同人群藥物治療方案

無需補充氧氣的輕型至中型COVID-19未住院成人患者：詳見表1。表中，A，B，C表示推薦的強度，A級為強烈推薦，B 級為中等程度推薦，C 級為可以選用。Ⅰ，Ⅱa，Ⅱb，Ⅲ表示推薦的證據(jù)質(zhì)量，Ⅰ級為證據(jù)質(zhì)量高，1 項或多項無重大限制的隨機對照試驗；Ⅱa 級為證據(jù)質(zhì)量中等，其他隨機對照試驗或隨機對照試驗的亞組分析；Ⅱb 級為證據(jù)質(zhì)量中等，無重大限制的觀察性研究；Ⅲ級為專家意見。

表1 無需補充氧氣的輕型至中型COVID-19未住院成人患者治療方案Tab.1 Treatment plan for non - hospitalized adults with mild to moderate COVID - 19 without oxygen supplementation

COVID-19住院成人患者：詳見表2。

表2 基于疾病嚴重程度的COVID-19住院成人患者抗病毒或免疫調(diào)節(jié)治療方案Tab.2 Antiviral or immunomodulatory treatment plans for hospitalized adults with COVID - 19 based on disease severity

非住院COVID-19患兒：以兒童為受試者的COVID-19研究較少，目前關于COVID - 19 患兒治療的建議證據(jù)等級均不高，《NIH 指南》建議非住院患兒治療方案見表3。

表3 非住院COVID-19患兒治療方案Tab.3 Treatment plans for non - hospitalized children with COVID - 19

住院COVID-19患兒：詳見表4。

表4 住院COVID-19患兒治療方案Tab.4 Treatment plans for hospitalized children with COVID - 19

妊娠期、哺乳期：在評估COVID-19治療藥物的安全性和有效性的臨床試驗中，孕婦和乳母通常被排除在外，目前對妊娠期和哺乳期人群治療COVID-19的建議證據(jù)等級均不高。1）抗病毒治療。瑞德西韋耐受性好，嚴重藥品不良反應（ADR）發(fā)生率低，可用于孕婦和分娩不短于28 d 的乳母。妊娠和哺乳不是使用Paxlovid 的禁忌證，2個描述性病例［23-24］評估了接受Paxlovid 治療的妊娠結(jié)局，在研究期間，未發(fā)現(xiàn)孕婦或新生兒發(fā)生嚴重ADR。經(jīng)風險效益評估后，有用藥指征的孕婦和乳母可給予Paxlovid；不建議孕婦使用莫諾拉韋，乳母用藥后4 d內(nèi)不得母乳喂養(yǎng)嬰兒。2）免疫治療。短療程地塞米松治療可降低孕婦死亡率，且胎兒嚴重不良風險較低。專家組建議，對于接受MV（AⅢ）或需補充氧氣但無MV的住院孕婦，可使用地塞米松（BⅢ）；孕期不使用托珠單抗或沙利魯單抗，因其會主動穿過胎盤而暴露胎兒的免疫反應；JAK抑制劑為小分子藥物，很可能通過胎盤，造成胎兒風險。是否用藥，應綜合考慮孕婦病情嚴重程度、合并癥、用藥的母體益處和胎兒風險。

2 《診療方案》

2.1 抗病毒治療

《診療方案》中，推薦了Paxlovid、阿茲夫定、莫諾拉韋、安巴韋單抗/羅米司韋單抗、靜注COVID-19 人免疫球蛋白和康復者恢復期血漿。阿茲夫定為我國首個自主研發(fā)的小分子COVID - 19 治療藥物，進入宿主細胞后磷酸化，轉(zhuǎn)化為活性代謝物阿茲夫定三磷酸鹽，在病毒RNA 合成時嵌入病毒RNA 中，導致病毒RNA 鏈合成終止，抑制病毒復制。在中國［25］、巴西［26-27］和俄羅斯［28］開展的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究顯示，與安慰劑組相比，阿茲夫定可明顯縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間，降低病毒載量，且ADR 未增加［29］。但其治療SARS-CoV-2的有效性、安全性證據(jù)尚不充分，還需大型臨床試驗進一步驗證。

2.2 免疫治療

《診療方案》推薦了糖皮質(zhì)激素和IL-6抑制劑，用于對抗機體過度激活的免疫/炎性反應。糖皮質(zhì)激素建議短期內(nèi)使用地塞米松或甲潑尼龍，未明確提到其他品種；推薦了IL- 6 抑制劑托珠單抗用于重型、危重型且實驗室檢測IL-6水平明顯升高的患者。

2.3 不同人群藥物治療方案

COVID-19成人患者：詳見表5。

表5 基于疾病嚴重程度的COVID-19成人患者治療方案Tab.5 Treatment plans for adults with COVID - 19 based on disease severity

COVID-19患兒：《診療方案》不建議Paxlovid、阿茲夫定和莫諾拉韋用于COVID-19患兒，安巴韋單抗/羅米司韋單抗可用于治療輕型、中型及有重癥高風險因素的青少年（年齡12～17歲，體質(zhì)量不低于40 kg）。其他藥物未針對COVID-19患兒給出相應的治療建議。

妊娠期、哺乳期：《診療方案》建議在綜合評估后，Paxlovid 可用于妊娠期，不建議在哺乳期使用。妊娠期和哺乳期均不建議使用阿茲夫定和莫諾拉韋。其他藥物未針對妊娠期和哺乳期給出相應治療建議。

3 《NIH 指南》與《診療方案》治療COVID-19 藥物比較

詳見表6。

表6 《診療方案》與《NIH指南》治療COVID-19的藥物比較Tab.6 Comparison of treatment drugs for COVID - 19 between the Diagnosis and Treatment Plan and the NIH Guidelines

4 討論

2020 年4 月21 日，NIH 首 次 發(fā) 布 了COVID - 19《NIH指南》，得益于不斷更新的科學研究和迅速發(fā)展的臨床實踐，《NIH 指南》已持續(xù)修訂60 多次。2020 年1 月16 日，我國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第一版）》，之后又陸續(xù)更新了《診療方案》，目前最新版（試行第十版）更新于2023年1月6日。

中美兩國指南在COVID-19的治療原則上基本一致，即早期抗病毒治療、后期免疫治療及相應器官的支持治療。在具體的藥物治療中，中美兩國指南存在較大差異，尤其體現(xiàn)在抗病毒治療藥物中。《診療方案》中未提到臨床療效顯著的瑞德西韋，推薦了我國首個自主研發(fā)的小分子COVID - 19 治療藥物阿茲夫定，以及《NIH 指南》中同樣推薦的Paxlovid 和莫諾拉韋，還包括3 類《NIH 指南》明確不建議使用的抗病毒方案（單克隆抗體、靜注COVID - 19 人免疫球蛋白和康復者恢復期血漿）。免疫治療藥物方面，《NIH指南》給出了更多的藥物選擇，除了《診療方案》中提到的皮質(zhì)類固醇和IL-6抑制劑托珠單抗外，還推薦了IL - 6 抑制劑沙利魯單抗和JAK 抑制劑巴瑞替尼、托法替尼。在成人患者藥物治療方案上，《診療方案》根據(jù)病情嚴重程度和重癥風險的分型制訂了相應治療方案；《NIH 指南》根據(jù)患者是否需要補充氧氣給出了可操作性更強的優(yōu)選方案、替代方案和聯(lián)合治療方案，尤其對于何時啟用全身皮質(zhì)類固醇治療和聯(lián)合治療，《NIH 指南》給出了較具體的建議。《NIH 指南》參照成人治療方案，將兒童按年齡和是否需要補充氧氣給出了優(yōu)選方案和聯(lián)合治療方案，同時對何時啟用免疫治療給出了建議。中美兩國指南在兒童、孕婦、乳母等特殊人群的治療方案上均缺乏大型臨床試驗的驗證，證據(jù)等級均不高，還有待完善。

《診療方案》中強調(diào)了傳統(tǒng)中醫(yī)中藥治療。COVID-19屬中醫(yī)疫病范疇，可根據(jù)病情、證候進行辨證論治［2］，選擇合適的中藥或中成藥治療。多項研究表明，在西醫(yī)治療基礎上聯(lián)合中藥治療可更有效地改善COVID-19患者的臨床癥狀，抑制機體的過度炎性反應［30-31］，促進患者痊愈。但與《NIH 指南》相比，《診療方案》在治療方案的描述上過于簡略，僅根據(jù)病情的嚴重程度給出了可供選擇的藥物，無具體的優(yōu)選方案、替代方案和聯(lián)合治療方案，可供臨床參考的價值有限。建議繼續(xù)加強COVID - 19 治療藥物的科學研究，同時加強兒童、孕婦、乳母等特殊人群的臨床試驗，及時完善和更新治療方案，為臨床治療提供更多依據(jù)。