FDA批準Ayvakit(Avapritinib，阿伐替尼)的新適應證

近日，FDA對Ayvakit（Avapritinib，阿伐替尼）用于治療成人惰性系統性肥大細胞增多癥（ISM）的新適應證予以批準。Ayvakit成為全球首款獲批治療ISM的藥物。

關于系統性肥大細胞增多癥(SM)

系統性肥大細胞增多癥（SM）是一種罕見的疾病，大約95%的患者是由KIT D816V突變引起的。肥大細胞失控性增殖和激活導致多器官系統出現各種慢性、嚴重和突發癥狀。SM可分為5種亞型，即惰性SM（ISM）、冒煙型SM（SSM）、侵襲性SM（ASM）、伴發其他克隆性血液病的SM（SM-AHN）和肥大細胞白血病（MCL），其中后三者被稱為晚期SM。長期以來，ISM的治療通常依靠多種對癥治療藥物，無法從根本上改變疾病進程，導致ISM帶來的各種臨床癥狀和臨床負擔持續存在并伴隨患者終身。

關于Ayvakit

Ayvakit活性成分阿伐替尼是一種強效、高選擇性KIT和血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）抑制劑。2020年1月，Ayvakit被FDA批準用于治療攜帶PDGFRA基因18號外顯子突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉移性胃腸道間質瘤（GIST）成人患者，成為第一個被批準用于GIST的精準療法，也是第一個對PDG-FRA基因18號外顯子突變型GIST具有高活性的藥物。

2020年9月，阿伐替尼獲EC批準，作為一種單藥療法用于治療攜帶PDGFRA基因D842V突變的不可切除性或轉移性GIST成人患者，商品名為Ayvakyt。

此外，阿伐替尼經獨特的設計可選擇性結合并抑制D816突變KIT，這是大約95%的SM患者中的一種常見疾病驅動因素。臨床前研究表明，阿伐替尼能以亞納摩爾效力強效抑制KITD816V，并具有最小的脫靶活性。2021年6月，FDA批準Ayvakit新適應證，用于治療晚期SM成人患者，包括：侵襲性SM（ASM）、伴有相關血液腫瘤的SM（SM-AHN）和肥大細胞白血病（MCL）。

此次Ayvakit獲批治療成人ISM是基于注冊臨床試驗PIONEER（NCTO3731260）的積極數據。PIONEER試驗是迄今為止在ISM中進行的最大規模的隨機安慰劑對照臨床試驗，其關鍵研究終點包括通過ISM-SAF TSS評估的疾病癥狀變化、患者報告的生活質量、肥大細胞負荷的測量和安全性。該試驗包括三個部分：第1部分為劑量發現研究，第2部分為注冊性研究，第3部分為開放標簽擴展研究。完成第1部分或第2部分的患者有資格參加第3部分研究。

據2023年美國過敏、哮喘和免疫學會（AAAAI）年會上公布的PIONEER試驗數據顯示：①在24周時，與安慰劑相比，阿伐替尼在所有病理性肥大細胞負荷指標上均實現了快速、持久和統計學顯著的降低；②在24周時，與安慰劑相比，阿伐替尼在TSS方面取得了統計學上顯著且臨床上有意義的改善，在ISMSAF所測量的所有類型的癥狀中都有改善，且隨著時間的推移而加深；③在24周時，與安慰劑相比，阿伐替尼在最嚴重癥狀評分的平均變化方面取得了統計學上的顯著改善（P=0.015）；④在24周時，與安慰劑相比，阿伐替尼在肥大細胞增多癥生活質量問卷（MC QOL）總分的平均百分比變化方面具有統計學顯著性與臨床意義的改善。

在安全性方面，與安慰劑相比，阿伐替尼具有良好的耐受性和安全性。

在所有治療組中，大多數不良事件（AES）均為輕度至中度，導致停藥的治療相關AES發生率在兩組中均較低。與阿伐替尼組（5.0%）相比，安慰劑組報告的嚴重不良事件更高（11.3%）。試驗中最常見的治療相關不良事件（≥5%）為頭痛（阿伐替尼7.8%VS安慰劑9.9%）、惡心（阿伐替尼6.4%VS安慰劑8.5%）、外周水腫（阿伐替尼6.4%VS安慰劑1.4%）、眶周水腫（阿伐替尼6.4%VS安慰劑2.8%）和頭暈（阿伐替尼2.8%VS安慰劑7.0%）。

新適應證的獲批將成為Ayvakit利潤增長的新動力。據Blueprint Medicines公司財報，Ayvakit/Ayvakyt2021年、2022年銷售額分別為0.59億美元和1.11億美元。

此外，除了阿伐替尼，Blueprint Medicines還開發新一代D816V KIT抑制劑Elenestinib（BLU-263）用于治療ISM，目前處于3期臨床試驗。

在國內，阿伐替尼由基石藥業引進，于2021年3月被NMPA批準用于治療不可切除或轉移性PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）GIST成人患者，商品名為泰吉華。