Baeyer-Villiger重排機理及基團遷移規律的量子化學計算研究
——推薦一個研究型計算化學實驗

朱榮秀，郭今心，楊一瑩，張冬菊

山東大學化學與化工學院，濟南 250100

量子化學是理論化學的一個分支，是應用量子力學的基本原理和方法研究化學問題的一門基礎學科。隨著理論化學方法和計算機軟硬件技術的快速發展以及計算軟件的普及，越來越多的學生對計算化學產生了濃厚的興趣。近年來，國內多所高校先后開設了計算化學[1]及計算化學實驗課程[2]，并已設計出多例計算化學實驗，包括結構-性能關系、反應機理及選擇性、反應的熱力學和動力學、譜學性質等各方面的計算化學研究[3-7]。本文以B-V重排反應為研究對象，設計一個計算化學實驗，為高年級本科生提供一個認識和學習計算化學的機會。通過本實驗，不僅可以加深學生對相關基礎知識和基本理論的理解，而且可以培養學生的批判性思維意識、提高其分析問題和解決問題的能力。

1 實驗目的

(1) 復習B-V重排反應及其微觀反應機制；

(2) 掌握運用計算化學方法研究化學反應的基本思路；

(3) 進一步了解Gaussian和GaussView等軟件的功能和使用方法；

(4) 了解結構優化、頻率分析、過渡態搜索、內稟反應坐標計算等基本原理以及相關的計算、分析方法；

(5) 培養學生的研究興趣和批判性思維方式，提高其綜合分析和解決問題的能力。

2 實驗背景

在過氧試劑存在下，醛和酮被氧化生成酸和酯的反應被稱為Baeyer-Villiger氧化反應，如式(1)所示。由于產物的形成通過一個基團從碳原子向氧原子的遷移實現，所以又被稱為Baeyer-Villiger氧化重排，簡稱B-V反應。B-V反應被廣泛應用于酯的合成。

通常認為B-V反應涉及兩個關鍵步驟(圖1)：第一步，過氧酸進攻醛和酮的羰基碳，形成四面體加合物，即克里奇(Criegee)中間體；第二步，遷移基團由碳原子遷移到氧原子，同時氧氧鍵斷裂，形成酸和酯。一般認為基團遷移步驟是反應的決速步驟。文獻報道[8]，B-V反應體系中過氧酸與其相應的羧酸共存，因此B-V重排的兩個基元過程(加成和基團遷移)均可能涉及酸的參與。圖1給出了每個基元過程可能涉及的兩個過渡態，分別對應有、無羧酸參與的結構。早期的理論研究表明[8,9]，加成過程是一個酸催化的過程，無酸參與加成過程經四元環過渡態進行，酸的參與使反應通過六元環過渡態進行，因而羧酸的參與有利于B-V反應的加成過程；而對于基團遷移過程，酸的參與將導致一個變形的十一環過渡態，該過渡態的穩定性小于無酸參與的六元環過渡態，因而基團遷移過程不涉及酸的催化。基于這些結果，本實驗以苯乙酮為底物，過氧甲酸為氧化劑，甲酸為催化劑，CH2Cl2作溶劑，系統研究了B-V反應的微觀機理。

對于不對稱酮，重排階段兩個基團均可遷移，但遷移活性不同，使得反應具有一定的區域選擇性。一般認為取代基的遷移能力取決于其親核能力，親核性越強，其遷移能力越強。我們發現，B-V重排反應中，基團的遷移順序存在很大爭議，不同教材或資料給出了不同順序：叔烷基＞仲烷基≈環己基＞芐基＞苯基＞伯烷基＞甲基[10]；氫＞叔烷基＞仲烷基＞苯基＞伯烷基＞甲基[11]，叔烷基＞環己基＞仲烷基＞芐基＞苯基＞伯烷基＞甲基＞＞氫[12]，氫＞苯基＞叔烷基＞仲烷基≥芐基＞伯烷基＞甲基[13]，苯基＞乙烯基＞叔烷基＞仲烷基＞伯烷基＞甲基[14]等。可以看出，B-V重排中基團遷移規律的爭議主要集中于兩點：一是氫的遷移活性，不同教材甚至給出完全相反的遷移順序(最難與最易)[11-13]；二是苯基遷移活性，有的教材認為其遷移能力弱于叔烷基的遷移能力[10-12]，而另外的教材則認為苯基的遷移能力強于叔烷基[13,14]。這些不一致的認識，使教學工作受到困擾。前期雖有相關的理論研究[15,16]，但對取代基能力的比較不夠全面。因此，我們期望通過量子化學計算，解決困擾教學的問題。本實驗研究一系列甲基酮及乙醛在CH2Cl2溶劑中的B-V反應，使用過氧甲酸作氧化劑、甲酸作催化劑，計算反應的分子機理，明確取代基的相對遷移能力，幫助學生加深對相關知識的理解。

3 軟件和計算方法

全部計算使用Gaussian 16程序[17]完成。在MPWB1K[18]/6-311G(d,p)理論水平上對勢能面上各駐點進行幾何構型優化和振動頻率分析，通過內稟反應坐標(IRC)[19]計算確認過渡態連接的反應物和產物。采用SMD隱含溶劑模型[20]模擬CH2Cl2的溶劑化效應，使用較大的6-311++G(d,p)基組對優化的結構進行單點能計算，并以1M為參考狀態，校正各結構的相對能量。

4 實驗步驟

4.1 反應機理

以苯乙酮為例，研究B-V重排的反應機理。首先建立并優化反應物及產物的結構，計算其相對能量，得到反應熱。然后根據猜測的反應機制建立加成和遷移兩個基元步驟的過渡態模型，兩個過程均考慮有、無催化劑兩種情況。提示學生思考催化劑對每一步反應的影響，注意各結構可能存在不同的構象。指導學生基于已有的基礎化學知識，考慮空間效應、氫鍵等因素，構建結構模型，優化過渡態，并對過渡態結構進行IRC計算，識別過渡態連接的反應物和產物。

根據計算結果畫出反應的勢能剖面圖，計算有無催化劑參與的兩步反應的能壘，比較催化劑對加成和遷移步驟的影響，確定B-V重排的分子機制，并找出決速步驟。

4.2 基團遷移能力的比較和分析

以甲基、乙基、異丙基、環己基、叔丁基、芐基、氫分別取代苯乙酮的苯基，計算反應物、克里奇中間體及過渡態(TS1、TS2和TS2’)的相對自由能。根據能壘預測不同基團的遷移活性，明確B-V重排的基團遷移規律，并從基團的親核能力、過渡態結構、成鍵和斷鍵的鍵能等方面解釋基團遷移規律。

5 結果與討論

5.1 反應機理

苯乙酮發生B-V重排的計算結果示于圖2，其中孤立反應物的能量設為能量零點。結果表明，苯乙酮的B-V重排是一個強放熱過程，總反應熱為-305.5 kJ·mol-1。有、無甲酸(FA)催化劑參與時，形成初始絡合物2a和2a’分別吸熱43.6和47.5 kJ·mol-1。過氧甲酸(PFA)與羰基的親核加成經過渡態TS1a和TS1a’，分別生成加成絡合物3a和克里奇中間體3a’。顯然，FA的參與使加成過程的能壘顯著降低(111.5vs. 174.3 kJ·mol-1)，使加成過程容易發生。對于遷移過程，由圖2可以看出，3a直接發生苯基遷移，經過渡態TS2a得到產物絡合物4a，需要克服的能壘高達134.8 kJ·mol-1。當3a解離出FA生成3a’，再由3a’發生苯基遷移，經過渡態TS2a’得到4a’，則能壘降為120.6 kJ·mol-1。表明沒有FA參與，苯基遷移更有利。最后4a和4a’解離得到重排產物Pa和FA。由圖2還可以看出，遷移過程的能壘高于加成過程(120.6vs. 111.5 kJ·mol-1)，表明基團遷移過程是反應的決速步。因此，苯乙酮發生B-V重排反應的機理概括為：在甲酸催化下，過氧甲酸與苯乙酮1a發生親核加成反應，得到加成絡合物3a；甲酸從3a解離得到克里奇中間體3a’；3a’發生苯基遷移，形成絡合物4a’；隨后4a’解離出甲酸得到重排產物Pa。需要說明的是，加成過程需要甲酸參與，中間體才容易生成；而基團遷移過程，則不需要甲酸的催化，克里奇中間體直接發生基團遷移的能壘更低，反應更易發生。

圖2 苯乙酮發生B-V重排的勢能剖面圖

5.2 基團遷移規律

表1列出了若干甲基酮和乙醛B-V重排反應的計算結果。與上述苯乙酮的重排機理類似，反應涉及甲酸催化的加成過程和無甲酸催化的基團遷移過程，其中遷移過程為反應的決速步。決速步能壘的高低表示基團的遷移能力，能壘越高，基團遷移越困難。計算結果表明，氫遷移的能壘最低，最易遷移；苯基的遷移能力介于異丙基(仲烷基)和乙基(伯烷基)之間；叔丁基、異丙基和環己基遷移能力相近；芐基和乙基遷移能力接近；甲基的遷移活性最差。概括起來，可得到不同基團遷移能力的順序為：氫＞叔丁基≈異丙基≈環己基＞苯基＞芐基≈乙基＞甲基，也可簡單表達為：氫＞叔烷基≥仲烷基＞苯基＞伯烷基＞甲基。

表1 各種甲基酮(乙醛)B-V重排反應勢能面上關鍵點的相對自由能(kJ·mol-1)

5.3 遷移規律的分析

1) 電荷分析。

表2列出了各遷移基團在遷移過程中從克里奇中間體到遷移過渡態電荷分布的變化，其中的電荷通過自然布局分析(natural population analysis，NPA)獲得。為了方便討論，中間體和過渡態沿過氧鏈分成兩個片段，即酸片段和酯片段。從表中數據可以看出，酸片段帶部分負電荷，酯片段帶部分正電荷，在過渡態結構中電荷更加分離，表明O—O鍵發生異裂，基團發生親核遷移到缺電子的氧原子上，即B-V重排為缺電子重排。

表2 克里奇中間體和遷移過渡態中電荷分布的變化

2) 基團遷移能力分析。

表1中的能壘表明，烷基遷移活性為：叔烷基＞仲烷基＞伯烷基＞甲基，這可以從基團遷移過程的本質予以理解。B-V重排反應為缺電子重排，遷移基團上的供電子基越多，遷移基團的親核能力越強，越有利于基團遷移。叔烷基—C(CH3)3上的供電子基最多，遷移能力最強；—CH3上沒有供電子基，遷移能力最小。值得注意的是，叔丁基遷移的能壘幾乎和異丙基遷移能壘相同(僅差0.5 kJ·mol-1)，這是由于叔丁基的空間位阻較大，降低了過渡態的穩定性。為了驗證空間效應的影響，我們也計算了叔戊基遷移的能壘，結果為122.3 kJ·mol-1，明顯高于叔丁基和異丙基遷移的能壘。所以，空間效應不利于基團遷移，教材中給出的烷基基團的遷移次序(叔烷基＞仲烷基＞伯烷基＞甲基)僅是一般規律，不能將其教條化，必須結合具體情況，綜合分析空間效應和電子效應對烷基遷移能力的影響。

另外，上述烷基遷移能力也可通過分析過渡態的幾何結構予以理解。由圖3可以看出，正在斷裂的C—C鍵和正在生成的C—O鍵鍵長分別由甲基的0.173和0.194 nm變化到叔丁基的0.183和0.216 nm，結構逐漸變得更為松散，松散的過渡態通常具有較低的能壘[21]。

圖3 遷移過渡態的結構

氫具有最強的遷移活性，可以通過比較鍵能的變化予以理解。對于烷基遷移，斷裂的C—C鍵鍵能為332 kJ·mol-1，形成的C—O鍵鍵能為326 kJ·mol-1，即烷基遷移過程是吸熱的；而氫遷移斷裂的C—H鍵鍵能約為414 kJ·mol-1，形成H—O鍵鍵能約為464 kJ·mol-1，表明氫遷移是放熱過程。因此，氫遷移過程容易發生，比烷基、苯基等基團的遷移活性高。

對于苯環的遷移，計算結果表明其遷移能力強于芐基、乙基和甲基，這可以通過分析遷移過渡態的幾何構型予以解釋。如圖3中TSd所示，遷移的苯環幾乎垂直于即將形成的C＝O雙鍵，這樣O原子的p軌道與苯環π電子之間可以形成非經典的p-π共軛效應(圖4)，有效穩定過渡態，有利于苯基遷移。

圖4 苯基遷移過渡態中非經典p-π共軛效應示意圖

5.4 研究結果的進一步驗證

為進一步驗證上述結果，選用另外兩種理論方法計算了決速步的能壘，結果列于表3。表中所列的三種理論水平分別是MPWB1K/6-311++G(d,p)-SMD//MPWB1K/6-311G(d,p)-SMD (Level 1)，M06-2X/aug-cc-pVTZ-SMD//M06-2X/6-311g(d,p)-SMD (Level 2) 和 B3LYP+GD3BJ/def2TZVP-SMD//B3LYP+GD3BJ/6-311g(d,p)-SMD (Level 3)，均為研究有機反應機理常用的計算方法。可以看出，三種計算水平給出一致的能壘順序，證明上述基團遷移順序是可靠的。通過結果的驗證，一方面培養學生的批判性思維意識，另一方面教育學生養成科學、嚴謹的治學精神。

表3 使用不同理論方法計算的各基團遷移能壘

6 實驗組織和建議

(1) 該研究型計算化學實驗是用量子化學方法解決有機化學中的問題，可面向高年級本科生開設。學生前期已選修“分子模擬”課程，熟悉Gaussian和GaussView軟件，具備建模、結構優化、過渡態計算等基本技能。實驗開始前，要求學生復習B-V重排的相關知識；調研不同教材中給出的遷移規律；查閱文獻了解B-V反應的最新研究進展、可能的反應機制、研究B-V反應常用的理論計算方法。

(2) 我們用24核64G小型服務器單機進行測試計算，多數計算任務均能在30分鐘內完成。考慮到初始猜測對機時影響很大，我們預先提供了初步優化的結構，在補充材料里給出。

對構象復雜的結構，引導學生考慮空間位阻、氫鍵等因素，構建合理的結構模型。以圖3中的TSf(異丙基遷移過渡態)為例，指導學生通過旋轉正在斷裂的C—C鍵得到三個相對穩定的構象，分別是異丙基氫指向羰基氧原子對位、羥基氧原子對位以及甲基的對位。計算發現，三個構象的相對自由能分別為0.0、5.6、6.4 kJ·mol-1，表明異丙基氫指向羰基氧原子對位的構象最穩定。

(3) 一個實驗班分配12人，分3組。每組首先計算苯乙酮B-V重排的詳細機理，然后分別計算二至三個底物重排的活化能，將三組計算結果綜合后找出所給基團遷移活性的順序；并進行后續結果的分析。具體實驗方案和學時分配如表4所示。

表4 實驗內容與學時分配

(4) 實驗報告的內容。

I. 用Chemdraw畫出苯乙酮發生B-V重排的所有可能機理。

II. 根據計算結果，畫出苯乙酮B-V反應的勢能剖面圖，并給出關鍵點的3D結構。

III. 根據計算結果能否排除其他反應路徑？不同路徑能否同時存在？判斷的依據是什么？

IV. 算出各底物發生重排的反應物、TS1、中間體、TS2和TS2’的相對能量，得出基團遷移規律。

V. 算出各遷移基團在克里奇中間體或過渡態中所帶的電荷。你能發現什么規律？這一規律能否解釋基團的遷移規律？

VI. 畫出各遷移基團過渡態的3D結構，標出正在斷裂的C—C(H)鍵和正在生成的C—O鍵的鍵長。比較不同基團相應鍵長的變化，據此能否解釋基團遷移規律？

VII. 解釋關于H—的遷移活性最強這一計算結果。如何理解苯的遷移活性比叔丁基弱？

VIII. 通過這次實驗你對計算化學的了解和看法有什么變化?

7 結語

為了解學生對該實驗的反響我們進行了問卷調研。調查結果表明，多數學生對該實驗有濃厚的興趣，認為研究型計算化學實驗有利于激發研究興趣、培養創新能力。通過本實驗的開設，使學生充分認識到量子化學計算也是研究化學反應的重要手段。該計算化學實驗不僅使學生掌握了用現代計算方法研究一般反應機理的思路和方法，也學會了分析計算數據并用已學過的理論知識進行解釋，從而提高了學生綜合分析和解決問題的能力和批判性思維意識。為期16學時的理論計算訓練加強了學生對基礎化學知識和理論的理解，讓學生體驗到科學研究的魅力，將對有志于科學研究的同學有很大的幫助。

補充材料：可通過鏈接http://www.dxhx.pku.edu.cn免費下載。