鈀催化串聯環化反應合成2-芐基-3,4-二羰基-6-苯基-9-乙烯基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-7,7-二羧酸乙酯
——介紹一個有機化學綜合實驗

羅一誠，高延峰，林維晟，苗志偉,＊

1 南開大學化學學院，元素有機化學國家重點實驗室，天津 300071

2 武夷學院生態與資源工程學院，福建 武夷山 354300

有機化學綜合實驗是化學專業本科生在完成有機化學和基礎有機化學實驗課程學習基礎上，針對高年級學生開設的有機化學專業課程。南開大學化學學院在實際工作中將教學與科研緊密結合，通過加強“有機化學綜合實驗”課程建設，培養學生實際科研能力，幫助學生鍛煉實驗技能、養成良好的實驗習慣、培養創新意識[1-3]。有機化學綜合實驗課程特點是綜合性強，實驗內容涉及實驗室安全保護措施培訓、有機合成實驗基本操作訓練和實驗進程監測方法、反應后處理及化合物純化方法、有機化合物結構表征手段(核磁共振氫譜、碳譜、高分辨質譜)的運用、有機化學常用作圖軟件Chemdraw的使用等綜合知識的學習和掌握，對培養學生的科研思維和創新意識具有重要意義。本文介紹的有機化學綜合實驗是南開大學化學學院本科生參加國家大學生創新創業訓練計劃的研究成果，是以訓練本科生的綜合實驗能力、開拓知識視野、提高科研創新能力為目的而設計的一個有機化學綜合實驗。

利用過渡金屬催化串聯環化反應構建分子結構復雜的天然產物分子，以及具有生物和藥物活性的復雜分子的策略在有機合成研究領域得到廣泛應用[4]。雖然過渡金屬催化的有機反應通常具有較高的產率和良好的反應選擇性，但由于反應條件嚴苛，試劑價格昂貴，較少出現在本科教學實驗中。本文介紹的有機化學綜合實驗是以2-乙烯基環丙烷-1,1-二甲酸二乙酯和1-芐基-4-亞芐基-2,3-吡咯烷酮為反應物，利用鈀催化串聯環化反應高效合成2-芐基-3,4-二羰基-6-苯基-9-乙烯基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-7,7-二羧酸乙酯化合物(圖1)，該實驗合成路線長、涉及的實驗操作步驟多、綜合性強，適合針對化學專業高年級本科生開設，有利于提高學生的實驗操作水平，鍛煉學生的科研能力。

圖1 2-芐基-3,4-二羰基-6-苯基-9-乙烯基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-7,7-二羧酸乙酯的合成路線

1 實驗目的

(1) 掌握多步有機合成的方法和實驗操作步驟；

(2) 學習監測反應進程的手段和有機化合物分離純化方法；

(3) 掌握利用核磁共振氫譜(1H NMR)、碳譜(13C NMR)和高分辨質譜(HRMS)鑒定化合物結構的技術；

(4) 了解實驗室安全操作規程及自我保護的方法。

2 儀器和試劑

實驗所需要的儀器及其型號和制造商(表1)。

表1 實驗所需主要儀器

實驗所需試劑及純度和生產廠家(表2)。

表2 實驗所需主要試劑

3 實驗步驟

3.1 1-芐基-4-亞芐基-2,3-吡咯烷酮7的合成(圖2) [5]

圖2 1-芐基-4-亞芐基-2,3-吡咯烷酮的合成

將芐胺1 (2.14 g，20 mmol)溶于25 mL甲醇，在氮氣保護下加入新蒸的丙烯酸乙酯2 (2.00 g，20 mmol)，將此無色混合物在室溫下攪拌24 h。減壓濃縮除去溶劑得無色油狀物，蒸餾收集多余的芐胺，得到白色固體3 (3.52 g，收率：85%)。將乙醇鈉(1.22 g，18 mmol)溶于10 mL干燥乙醚中，氮氣保護下加入草酸二乙酯(2.63 g，18 mmol)，然后將3溶于10 mL干燥乙醚中，攪拌下逐滴加入反應體系中。反應回流5 h后利用旋轉蒸發儀蒸除溶劑得到淡黃色固體，用溫水(100 mL)溶解后用20%稀鹽酸酸化至弱酸性(pH = 5-6)。靜置過濾后用冰水洗滌沉淀，干燥后得到1-芐基-4-乙酯基-2,3-吡咯烷酮5 (3.99 g，收率：90%)。

向1-芐基-4-乙酯基-2,3-吡咯烷酮5 (3.13 g，12 mmol)中加入80 mL 20%稀鹽酸，加熱回流至無二氧化碳放出，所有固體溶解。冷卻后加入苯甲醛(2.55 g，24 mmol)，向反應體系中通入干燥氯化氫氣體，持續30 min，至反應溶液逐漸出現固體，靜置30 min。用石油醚溶解稀釋固體后用95%乙醇重結晶2次，過濾即得產物1-芐基-4-亞芐基-2,3-吡咯烷酮7 (2.53 g，收率：76%)。

3.2 2-乙烯基環丙烷-1,1-二甲酸二乙酯10的合成(圖3) [6]

圖3 2-乙烯基環丙烷-1,1-二甲酸二乙酯的合成

將(E)-1,4-二溴丁-2-烯9 (3.0 g，14 mmol)溶于70 mL四氫呋喃中，然后依次加入丙二酸二乙酯8(2.14 mL，14 mmol)和碳酸銫(11.4 g，35.1 mmol)，將反應體系置于60 °C下反應16 h，反應結束后，向反應體系中加入50 mL飽和氯化銨水溶液，再用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取水相，將有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，抽濾、濃縮后經柱層析純化(V石油醚:V乙酸乙酯= 9 : 1)，得到產物10 (2.53 g，收率：76%)。

3.3 1-芐基-4-亞芐基-2,3-吡咯烷酮與乙烯基環丙烷的[3+2]環加成反應(圖4)

圖4 1-芐基-4-亞芐基-2,3-吡咯烷酮與乙烯基環丙烷的[3+2]環加成反應

將1-芐基-4-亞芐基-2,3-吡咯烷酮7 (1.11 g，4 mmol)加入50 mL史萊克管中，加入1,2-雙(二苯基膦)乙烷dppe (0.160 g，10%，摩爾分數)和Pd2dba3·CHCl3(0.409 g，10%，摩爾分數)，通入氮氣保護。向史萊克管中加入2-乙烯基環丙烷-1,1-二甲酸二乙酯10 (1.02 g，4.8 mmol)和15 mL二氯甲烷(DCM)，室溫攪拌并利用薄層色譜(TLC)監測反應進程。反應完成后加入10 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，利用二氯甲烷(20 mL × 3)萃取，合并有機相并用無水硫酸鎂干燥，抽濾、濃縮后經柱層析分離(V石油醚:V乙酸乙酯= 7 : 1)，得產物11 (1.67 g，收率：85%)。

4 結果與討論

4.1 1-芐基-4-亞芐基-2,3-吡咯烷酮7的結構表征

通過1H NMR和13C NMR表征了化合物7的分子結構。1H NMR中δ4.54為氮α位(烯丙位)的兩個氫，δ4.73為氮α位(芐位)的兩個氫，δ7.55-7.59為亞芐基雙鍵上的氫，其余低場共10個氫為苯環上的氫。13C NMR中δ47.1的信號峰為氮α位(烯丙位)sp3碳的化學位移，δ47.5為氮α位(芐位)sp3碳的化學位移，δ187.3為與亞芐基雙鍵共軛羰基的碳對應的化學位移，δ160.6為酰胺結構羰基碳的化學位移，δ136.2和136.0為亞芐基雙鍵碳對應的化學位移，剩余信號均為芳香碳所對應的化學位移。黃色固體；熔點：180-182 °C；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ7.60-7.64 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.47-7.53(m, 3H), 7.32-7.40 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)；13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)：δ187.3, 160.6,136.2, 136.0, 133.8, 131.8, 131.6, 129.7, 129.2, 128.7, 128.5, 128.1, 127.9, 126.6, 47.5, 47.1；HRMS (ESI)m/zcalcd. for278.1176，found 278.1179。

4.2 2-乙烯基環丙烷-1,1-二甲酸二乙酯10的結構表征

通過1H NMR和13C NMR表征了化合物10的分子結構。1H NMR中δ1.28-1.21為兩個甲基的氫，δ1.51和1.66是環丙烷中CH2的氫，δ2.55為環丙烷上烯丙位的氫，δ4.29-4.08的四個氫對應兩個乙基上CH2的氫，剩余δ5.43-5.06對應乙烯基上的三個雙鍵氫。13C NMR中δ14.0和14.1對應兩個甲基碳，δ20.2、30.9和35.8對應環丙烷的三個碳，δ61.3和61.5對應兩個乙基上氧α位的碳，δ118.3和133.1對應乙烯基的雙鍵碳，δ167.3和169.5對應兩個羰基碳。無色液體；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.43-5.23(m, 1 H), 5.26 (dd,J= 9.45 Hz, 1.95 Hz, 1H), 5.06 (dd,J= 5.85 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.29-4.08 (m, 4H), 2.55(q,J= 8.7 Hz, 1H), 1.66 (dd,J= 6.3 Hz, 5.1 Hz, 1H), 1.51 (dd,J= 6.9 Hz, 4.8 Hz, 1H), 1.28-1.21 (m,6H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ169.5, 167.3, 133.1, 118.3, 61.5, 61.3, 35.8, 30.9, 20.2, 14.1, 14.0；HRMS (ESI)m/zcalcd. for，found 213.1124。

4.3 2-芐基-3,4-二羰基-6-苯基-9-乙烯基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-7,7-二羧酸乙酯11的結構表征

通過1H NMR和13C NMR以及高分辨質譜對產物11進行了表征。1H NMR中δ0.81和1.15的兩個三重信號峰分別為兩個乙酯上的甲基氫，δ3.75-3.61和4.24-4.06的兩個多重峰對應乙酯上的兩個亞甲基氫，δ4.93和5.02的兩個雙重峰對應烯基端位亞甲基，而δ5.34的三個雙重峰則是烯基非端位的氫。δ4.37和4.55對應芐位亞甲基氫，δ4.63單峰對應芐位的氫，δ3.96對應烯丙位碳上的氫。13C NMR中δ171.4和171.5對應乙酯上的羰基碳，δ158.9對應酰胺結構上的羰基碳，δ201.9對應酰胺結構α位的羰基碳。高分辨質譜測試結果與產物11相匹配。白色固體，熔點：225-227 °C。1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ7.24 (dd,J= 5.0, 1.9 Hz, 3H), 7.15-7.02 (m, 5H), 6.90 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 5.34 (ddd,J= 17.1,10.4, 6.6 Hz, 1H), 5.02 (d,J= 17.1 Hz, 1H), 4.93 (d,J= 10.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.55 (d,J= 14.3 Hz,1H), 4.37 (d,J= 14.3 Hz, 1H), 4.24-4.06 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.39 (d,J= 12.1 Hz,1H), 2.88 (dt,J= 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.63 (t,J= 13.6 Hz, 1H), 2.42 (dd,J= 14.0, 6.6 Hz, 1H), 1.15 (t,J=7.1 Hz, 3H), 0.81 (t,J= 7.2 Hz, 3H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ201.9, 171.5, 171.4, 158.9, 134.5,134.4, 132.3, 129.3, 128.9, 128.7, 128.5, 128.3, 127.8, 119.9, 62.4, 62.1, 61.9, 57.9, 57.4, 52.2, 48.4, 44.2,38.7, 13.9, 13.4；HRMS (ESI)m/zcalcd. for，found 490.2227。

白酒作為中國傳統產業的重要組成部分，在中國擴大對外開放的進程中，一定會大有作為。茅臺的國際市場，也必將迎來一個新的發展機遇期。

4.4 反應機理討論

合成化合物7的反應機理如圖5所示[7]：首先芐胺在甲醇溶劑中于室溫下即可與丙烯酸甲酯發生Michael加成反應生成中間產物3。隨后在乙醇鈉作用下，中間產物3酯基α-H離去，碳負離子與氮原子上的孤對電子分別進攻草酸二乙酯的酯羰基，發生環化反應生成1-芐基-4-乙酯基-2,3-吡咯烷酮5。化合物5在酸性條件下水解生成化合物14，然后加熱發生脫羧反應生成化合物6。化合物6在酸性條件下羰基結合氫質子生成化合物15，其共振結構16與苯甲醛發生加成反應生成化合物17，隨后脫除一分子水生成1-芐基-4-亞芐基-2,3-吡咯烷酮7。

圖5 合成化合物7的反應機理

通過查閱文獻[8]，推斷1-芐基-4-亞芐基-2,3-吡咯烷酮與乙烯基環丙烷發生的[3+2]環加成反應中，零價鈀首先與配體dppe結合形成配體-鈀催化劑(Pd(0)/Ln)，然后與2-乙烯基環丙烷-1,1-二甲酸二乙酯10發生氧化加成反應生成中間體Int-I，中間體Int-I與1-芐基-4-亞芐基-2,3-吡咯烷酮7反應生成中間體Int-II，進一步發生[3+2]環加成反應并脫除配體-鈀催化劑(Pd(0)/Ln)得到產物11 (圖6)。

圖6 合成化合物11的反應機理

5 有機化學綜合實驗的實施步驟和實施效果

南開大學化學學院從2009年起實施“基礎學科拔尖學生培養試驗計劃”，鼓勵學生積極參加國家大學生創新創業訓練計劃，同時利用“夏季小學期”針對高年級本科生開展科研訓練，集中安排課時長、操作步驟多、創新性強的有機化學綜合實驗。參加有機化學綜合實驗的學生每學期30名，教學安排一般以2-3人為一組進行實驗，因為該實驗合成路線較長，因此采用“匯聚合成”策略進行實驗，即安排兩名學生分別合成化合物7和10，然后以化合物7和10為原料共同完成目標化合物11的合成。由于其中有的實驗步驟反應時間較長，所以實驗采用“間歇式”操作，例如芐胺1與丙烯酸乙酯2的反應需要室溫下攪拌24 h，可以在每天早晨實驗開始時即開啟電磁攪拌，然后學生可以安排進行其他實驗內容，到晚上當天實驗結束后關閉攪拌，第二天早晨繼續反應直到達到反應時間。該反應的特點是反應的化學選擇性好，副產物很少，因此采用“間歇式”操作對反應沒有大的不良影響。

該綜合實驗在提升學生“三基”方面效果顯著，在提高學生的基本知識和基本理論方面，指導教師引導學生分析每一步化學反應的反應類型，然后帶領學生根據有機化學理論課程學習中的知識要點，開展反應機理的討論，進一步提出采取什么操作步驟能夠有效提高反應收率。通過這種學習模式，能夠切實加強學生的基本知識，提高基本理論水平，將有機化學基本理論與實踐緊密聯系，引導學生學習“活的化學”，讓學生在實驗過程中切實體驗有機化學“從理論到實踐再到理論”的循環提高過程，有效提高了有機化學理論課程的學習效果。

在加強基本技能訓練方面，該綜合實驗更是獨具特色，因為是多步有機化學合成實驗，要求學生必須做到每一步所合成的化合物結構正確而且產率達標，這樣才能夠保證后續實驗順利進行。同時在實驗中學習使用史萊克管作為反應容器，利用基礎有機化學實驗中很少使用的“雙排管”進行無水無氧的規范操作，鍛煉學生的實驗操作動手能力。獲得所合成的目標化合物以后，在負責大型儀器老師的指導下，利用核磁共振儀和高分辨質譜儀進行結構表征，用實驗數據結果支持所合成化合物的結構正確，這樣既加強了學生基本技能的訓練，又有效避免了在普通有機化學實驗中存在的“瞎子摸象”和“指鹿為馬”現象，真正讓學生體會到科學實驗必須建立在堅實的實驗數據基礎上，科學研究必須堅持實事求是的科學精神。

有機化學綜合實驗經過近五年的實踐取得了良好的教學效果，參加課程學習的同學普遍反映課程內容新穎，貼近科研實際，能夠全面鍛煉實驗能力。2018級本科生毛沅浩通過參加有機化學綜合實驗課程的學習，明顯提高了對有機化學的學習興趣，同時帶動其他課程成績的提高，最終成功保送中國科學院上海有機化學研究所攻讀博士學位。2019級本科生劉家匯在課后感言中表示，“有機化學綜合實驗課程內容豐富，涉及的知識面廣，將有機化學基礎理論知識與科研實踐緊密結合，使我在實驗中真正體會到科學研究的規范、嚴謹、細致，這是我在大學期間修讀的收獲最大的一門實驗課程。”據統計，2017-2021年優秀本科畢業論文獲獎者中87%的學生修讀了有機化學綜合實驗課程而且考試成績優秀。通過開展有機化學綜合實驗，有效提高了學生的科研能力，為后續進行本科畢業論文設計和今后從事科學研究工作奠定了良好的基礎。

6 實驗教學實施建議

本實驗涉及多步反應和化合物結構表征，實驗內容較多，適于化學專業高年級本科生開設。建議指導教師和助教注意以下幾點：

(2) 督促學生充分做好實驗預習，查閱相關文獻，熟悉每一步反應原理和操作步驟。在實驗開始前強調有機化學實驗室安全規則和實驗室廢液處理要求；

(3) 指導教師在實驗課講授階段對反應機理進行分析講解，為實驗的順利進行做好理論準備；為了培養學生的創新能力和獨立思考能力，指導教師可以要求學生在實驗預習報告中通過搜索SCI Finder數據庫，寫出文獻已經報道的目標化合物的合成方法，在此基礎上可以實驗小組為單位，鼓勵學生提出新的合成路線，供課堂討論；

(4) 實驗完成后在教師指導下，由學生獨立完成核磁共振譜圖、高分辨質譜分析和化合物結構推測；

(5) 指導學生做好實驗記錄并進行實驗數據分析，介紹相關繪圖軟件(Chemdraw)的使用方法，實驗報告強調對實驗結果的分析與討論，幫助學生養成科學嚴謹的科研習慣，提高學生的科研思維能力；

(6) 實驗中需要使用干燥氯化氫氣體，可以利用氯化鈉與濃硫酸為原料進行制備，向反應體系中通入干燥氯化氫氣體時需要注意安裝尾氣接收裝置，防止大量氯化氫氣體泄漏在實驗室中。

7 結語

本文所推薦的有機化學綜合實驗是南開大學化學學院將國家大學生創新創業訓練計劃的研究成果轉化成教學實驗的典型案例，該實驗內容豐富，涵蓋了多步化學合成、產物分離純化、結構表征等多個重要環節，具有安全性高、重現性好、內容綜合、便于推廣等特點。實驗過程中學生獨立使用各類有機合成實驗儀器進行化合物的合成和純化，利用各類大型分析儀器對化合物進行結構分析表征，在教師指導下獨立分析實驗數據，使學生完整掌握科研工作的全過程，鞏固有機化學理論學習成果，做到理論與實踐相結合。通過開展有機化學綜合實驗，使學生了解有機合成的基本規律，激發科研興趣，鍛煉學生的科研能力，為進行本科畢業論文設計和今后從事科學研究工作奠定了堅實的基礎。

致謝：謹以此文慶祝南開大學元素有機化學研究所建所60周年。