體現專業特色的有機化學案例教學探索與實踐

蔡東，喬海霞，曹晶晶，李婷婷，周西斌

錦州醫科大學藥學院，遼寧 錦州 121001

有機化學是醫學院校的一門基礎必修課，不僅為后繼專業課程奠定必要的知識基礎，而且對培養學生專業素質、科學思維方法和綜合能力具有重要意義。錦州醫科大學現有醫學、工學、農學、理學等學科門類，有機化學作為各專業的重要基礎課程，課時相同或相近，通常選用同一教材。教師通常注重化學知識的完整性和工具性，教學內容缺乏專業特色、“唯教材”現象依然突出，導致大多數學生死記硬背知識點，應付考試，缺乏學習動力。至于教學目標中，學生探究能力和綜合素質的培養，更是收效不顯著。本文對有機化學課程如何利用案例與專業銜接，利用基礎課程提高人才培養目標與培養效果的達成度，進行了有益的嘗試與探索。

1 具有專業特色的有機化學案例庫建設策略

目前，我校有機化學課程所用教材為科學出版社出版的《有機化學(案例版)》[1]，針對課程重知識傳授、輕能力培養的問題，我們結合不同專業的培養需求和教學目標，探索性地構建了有機化學案例庫，該案例庫基于新醫科和新工科背景，專注于醫理工交叉的教學方法，且具有專業特色。該案例庫可以科學合理地拓展基礎課程的廣度和深度，力求將專業技能、綜合素養與課程理論融合起來，實現知識傳授和思政教育相統一的課程目標。案例問題應根據專業培養目標的要求設置難易度，例如，臨床等專業教學質量國家標準中人才培養基本要求[2]，需掌握本專業所需的化學、生物學等自然科學的基本科學知識，因此案例問題的設置，可以主要以體現本課程基礎性、拓展知識面、拓寬思維和培養持續學習等能力為主。藥學專業在此標準中的人才培養基本要求為：除上述掌握與藥學相關的化學等學科的基本理論與方法外，還要求能夠掌握文獻檢索、資料查詢及運用現代信息技術獲取相關信息的能力。問題的設置，在保證上述非藥學專業的教學目標基礎上，還要引導學生學會檢索Reaxys等專業數據庫，了解藥學及相關學科的發展動態和前沿信息，以便為藥學專業人才培養特色發展留足空間。

2 具有專業特色的有機化學課程案例的展示和分析

羥醛縮合反應(aldol reaction)又稱醇醛縮合反應，一般是指在堿性條件下醛/酮中羰基的α-碳負離子，或在酸性條件下醛/酮的烯醇式結構，與另一分子醛/酮的羰基反應，形成β-羥基醛或β-羥基酮，生成的β-羥基醛酮易脫水得到α,β-不飽和羰基化合物。這是有機化學課程中一個構建碳碳(雙)鍵的經典反應。不同的醛或酮可發生交叉羥醛縮合反應(crossed aldol condensation)，其中芳香醛與脂肪醛或酮發生的交叉羥醛縮合反應，又稱為克萊森-施密特反應(Claisen-Schmidt reaction)。本文以教材第九章醛酮醌中知識點“醛或酮分子中α-H”和羥醛縮合反應為例，探索具有專業特色的教學案例教學。

2.1 中藥學專業案例：傳承與創新意識

龍血竭，是由世界珍貴樹種龍血樹樹脂提煉得到，被《本草綱目》譽為活血圣藥。在我國中醫藥學中記載和應用已有1500余年歷史。中藥龍血竭市場需求量大，隨著需求量的不斷增加，許多野生的龍血樹資源遭受嚴重破壞，野生資源已十分稀少，種群數量處于瀕危狀態。

問題1：龍血竭的主要活性成分是什么，利用所學知識能否合成？

參考解釋：龍血素A和龍血素B，是傳統名貴中藥材龍血竭的主要有效成分，是龍血竭制劑國家藥品標準中規定的指標性成分的標準對照品。兩者均具有活血散瘀、定痛止血、斂瘡生肌之功效。2008年，上海大學雍克嵐課題組[3]在專利中公開了一種新的合成方法(圖1)：以1-(4-(芐氧基)苯基)乙烷-1-酮和取代苯甲醛為原料，首先在KOH的乙醇溶液中，取代苯乙酮中羰基的α-碳轉化為碳負離子，然后緩慢滴加取代的苯甲醛，經克萊森-施密特反應后得查爾酮衍生物。然后，利用選擇催化加氫反應，可以人工合成龍血素A或龍血素B。

圖1 龍血素A和龍血素B合成路線

問題2：以龍血竭為例，談談用化學成分替代中藥資源的可行性和必要性。

參考解釋：目前，國內外龍血竭資源瀕臨滅絕，需要提高血竭資源保護意識，使血竭資源能可持續利用。目前，人工合成的龍血素B已用于預防和治療增生性疤痕的產生。又如黃連素(小檗堿)，它是中藥黃連中的主要活性成分。直到20世紀80年代，我國普遍以黃柏等植物樹皮作為提取產品的原料，一棵8年樹齡的黃柏樹只能提取74 g黃連素，這種方法對自然資源造成了巨大破壞。目前，黃連素的工業化生產是以兒茶酚為起始原料進行的[4]。

天然活性成分受植物生長周期長、單體成分提純難度大、生物資源尤其是野生植物資源破壞嚴重等因素影響，難以實現單體成分綠色規模化生產。目前，幾乎80%的中藥都來自于野生資源，為了中藥資源更好、更持續的開發，中藥資源可持續利用的途徑之一就是尋找可替代的中藥活性成分。

總結和思考：

對于問題1。幫助學生利用上海有機所的中藥與化學成分數據庫、TCMSP、ETCM、Symmap、TCMID等中藥相關數據庫查找中藥活性成分，利用CNKI等數據庫查找化合物的合成方法，培養學生查閱文獻資料的習慣、自主分析和解決實際問題的能力。

對于問題2。利用課外參考資料，鼓勵學生從天然產物活性成分直接成藥、天然產物獲得先導化合物和天然產物全合成等方面了解中藥現代化的現狀和前景，并完成一份完整的研究報告，幫助學生在實踐中提高科技論文寫作能力。

中藥學專業有機化學案例可突出化學分子作為中藥防治疾病的物質基礎(有效成分)、中藥復方配伍機制、中藥炮制的現代科學依據、研發新藥和擴大藥源等方面的應用，使學生及早接觸中醫藥理論知識，為培養具有中醫藥基礎知識的高素質人才做好準備。讓學生運用現代化學、藥(理)學知識，加深對中藥成分和功效的認識，破除中醫藥使用禁錮，培養合理使用中醫藥的創新思維，從而增強他們學好基礎課程的愿望和信心。

2.2 動物科學(動物醫學)專業案例：畜牧養殖中獸藥殘留

乙酰甲喹(mequindox)又名痢菌凈，由中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所研制，是我國自主研發的一種喹噁啉類藥物，具有廣譜抗菌促生長作用，曾被廣泛用于畜禽養殖業。1985年我國批準為國家一類新獸藥。2016年，華中農業大學袁宗輝教授首次全面揭示并確定乙酰甲喹具有遺傳毒性，為國家限制或停止使用該化合物提供了科學依據[5]。

問題：乙酰甲喹存在毒副作用大等問題，我國科學家基于這種具有潛力的藥物骨架做了哪些進一步研發？

參考解釋：在2003年，中國農科院蘭州畜牧與獸藥研究所成功研制了具有自主知識產權、以乙酰甲喹為基礎的國家一類高效低毒獸藥——喹烯酮[6]。結合教材知識點“醛或酮分子中α-H”，分析以乙酰甲喹和苯甲醛為原料，在5% (質量濃度)氫氧化鈉甲醇溶液中制備喹烯酮的反應[7]，屬于克萊森-施密特反應(圖2)。此外，乙酰甲喹具有味苦、代謝快等缺點，中國研究人員將MSN-41型介孔二氧化硅納米粒子(meso-porous silica nanoparticles，MSN)氨基化后得到的材料(MSN-NH2)，與乙酰甲喹發生親核加成反應，制備一種掩味納米前藥——乙酰甲喹席夫堿(Schiff base)。在中性溶液中，該席夫堿能穩定存在，當藥物進入酸性胃液時發生可逆反應，席夫堿水解釋放出乙酰甲喹(圖2)。試驗表明，該乙酰甲喹納米藥物具有良好的掩味性能和藥物轉運性能[8]。此處可以復習“醛酮與氨的衍生物反應”這一重要知識點。

圖2 乙酰甲喹的結構修飾研究

總結和思考：

問題的解答可以引導學生在學習有機化學教材知識的同時，更多地了解化學獸藥研究領域的發展動態。案例涉及的中國科學家歷經15年自主研發的高效低毒獸藥喹烯酮，實現了思政元素與知識深度融合。

在動物醫學等專業的有機化學課程中，通常會以養殖業中常用的獸藥研發和殘留為案例，強調有機化學知識在獸藥的生產和應用方面的重要作用。這種教學方法對于學生認識養殖業的可持續發展和食品安全問題產生了重要影響。通過將理論知識與實際應用相結合，學生們可以更深入地了解本課程的內容并增強學習興趣。

2.3 食品科學(食品工程、食品安全)專業案例：了解食品中的添加劑

草莓香氣受到人們的青睞，利用液相色譜-質譜聯用技術，發現新鮮草莓中含有2-甲基-2-戊烯酸(又稱草莓酸)，此成分具有新鮮草莓氣味。隨著草莓味飲料、食品和日化產品的消費量不斷增長，對具有草莓味的2-甲基戊-2-烯酸的市場需求旺盛。2-甲基戊-2-烯酸是我國食品添加劑使用衛生標準(GB 28364-2012)附錄中允許食用的合成香料[9]，它是配制草莓香精的主香原料。目前，關于2-甲基戊-2-烯酸毒性的數據很少，但較高濃度時，該化合物對黏質膜和上呼吸道組織極具破壞性，經皮膚吸收會導致皮膚灼傷[10]。

問題：簡述工業上2-甲基戊-2-烯酸的合成工藝，并指出氧化反應階段可能產生的副產物？

參考解釋：以丙醛為起始原料，在10% (質量分數)氫氧化鈉水溶液中，一分子丙醛形成的羰基的α-碳負離子進攻另一分子丙醛的羰基，發生羥醛縮合反應，脫水生成2-甲基戊-2-烯醛，然后氧化得到2-甲基戊-2-烯酸(圖3)[11]。一般醛氧化生成羧酸的氧化劑種類繁多，可使用教材中介紹的高價金屬氧化物，如高錳酸鉀、重鉻酸鉀等強氧化劑，但醛基被氧化為羧基的同時，雙鍵易發生氧化反應。另外，氧化后得到的金屬羧酸鹽，還需酸化才能得到羧酸產物。產物中可能殘存的錳或鉻等金屬鹽會對人類生殖或發育產生毒害作用，此工藝不符合綠色化學原則。目前多采用在鉑、鈀等貴金屬存在下，用空氣或氧氣催化氧化的方法，空氣(氧氣)氧化反應屬于自由基反應，劇烈的反應條件下，α,β-不飽和醛酮的碳碳雙鍵片段易發生環氧化反應，但嚴格控制反應條件，可滿足多特性基團的選擇性氧化，反應后無雜質殘留，產品純度高，符合綠色化學理念[12]。我國食品添加劑使用衛生標準(GB 28364-2012)要求2-甲基戊-2-烯酸純度應≥ 98% (質量分數)。

圖3 2-甲基戊-2-烯酸的合成工藝

總結和思考：案例內容及問題的解答，向學生科普食品添加劑的天然來源、化學性質、人工合成和安全性等相關科學知識，促進學科融合和知識遷移。

食品安全事關人民健康和生命安全，事關經濟發展和社會穩定。使用食品添加劑必須滿足的基本要求是：必須安全可靠，不得對人體產生任何健康危害。食品相關專業有機化學以食品添加劑為素材設計案例，利用有機化學知識來講解食品添加劑背后的那些事。使學生正確認識食品添加劑，樹立規范使用食品添加劑的職業意識。

2.4 臨床藥學專業案例：過期藥品中的雜質，增加不良反應風險

鹽酸羥考酮注射液是臨床廣泛應用的強效鎮痛藥、麻醉藥物，在中國列入麻醉藥品管制范圍，用于治療中度至重度急性疼痛。密封避光保存，有效期為36個月。長期存放后，可能會出現羥考酮二聚體雜質，這種降解產物雜質會隨時間推移而增多，24個月后達到0.21%的水平。羥考酮二聚體可能致癌[13]。

問題：請用所學知識解釋羥考酮二聚體雜質產生機理。

參考解釋：由于羥考酮水溶性差，臨床注射使用鹽酸羥考酮，注射用鹽酸羥考酮的pH在4.5-5.5之間，呈弱酸性。合理的反應機理是：在酸性條件下，羥考酮的羰基氧原子首先與質子結合形成鎓鹽，導致羰基極化。由于羰基α-H發生解離，一部分鎓鹽繼續轉變為烯醇式結構，然后和制劑中剩余部分只發生極化的羰基慢慢發生羥醛縮合反應，形成一種二聚體雜質。當溫度不超過25 °C時，不太可能發生脫水反應(圖4)。有時，為了更清楚地表示碳原子作為親核中心，將烯醇式結構寫成碳負離子形式。同樣，其他嗎啡類阿片類藥物，如羥嗎啡酮和氫嗎啡酮，在長期儲存過程中也可能發生類似羥醛縮合反應，形成雜質。

總結和思考：引導學生使用Pubchem、pkCSM等在線工具收集藥學信息，熟悉過期藥物中可能形成的雜質和原因。幫助學生了解化學知識在藥物貯藏、毒副作用等方面的現實作用，側重于從案例的感性認識上升到合理用藥、保障醫療質量層面。

藥品的安全性不僅取決于藥物活性成分本身的毒理特性，還取決于其可能含有的雜質的毒性。過期藥品中雜質的種類和含量會增加，增加了藥品不良反應風險。尤其是過敏體質人群，這些雜質會引起嚴重的過敏反應，甚至危及生命。臨床藥學專業有機化學以藥物貯存注意事項和有效期為素材設計案例，使學生從有機化學角度了解臨床藥物安全性評價所涉及的基本知識和理論。

2.5 藥學專業案例：藥物合成中的綠色化學

鹽酸多奈哌齊是第二代特異的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，適用于輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。國內外關于多奈哌齊的合成路線報道較多，1987年日本衛材藥業有限公司首次報道了以5,6-二甲氧基-2,3-二氫茚-1-酮和1-芐基哌啶-4-甲醛為原料，采用羥醛縮合反應、加氫還原反應制備多奈哌齊[14](圖5)。羥醛縮合這步反應需要在低溫(-78 °C)、氬氣保護、二異丙基氨基鋰(LDA)和六甲基磷酰三胺(HMPA)存在下進行，產品需柱層析純化，其反應條件苛刻，操作不便。

圖5 多奈哌齊的合成工藝

問題：上述工藝中，在第一步羥醛縮合反應中，使用的強堿LDA具有腐蝕性，需要低溫保存，且價格昂貴。目前，已開發出更有效的堿來替代LDA。經Reaxys數據庫檢索發現，氫化鈉[15]、甲醇鈉[16]、氫氧化鈉[17]、碳酸鉀[18]等堿性物質也可高效催化此步反應。例如，黃烈軍等[15]采用氫化鈉作為強堿，可以將反應產率從LDA催化的62%提高到87%，并且反應在室溫下進行，簡化了反應操作，減少了有毒溶劑的使用。請給出以氫化鈉作為強堿，制備中間體1 (圖5)合理的反應機理。

這個反應屬于交叉羥醛縮合反應，首先是強堿奪取酮分子中羰基的α-H，負電荷離域到碳和氧原子上，最后這兩個原子都帶有部分負電荷，且帶部分負電荷的碳原子親核性更強。然后帶有部分負電荷的碳直接和后加入反應體系的醛羰基發生親核加成反應，形成含有烷氧負離子的中間體。烷氧負離子再奪取一個質子，生成β-羥基酮，根據羰基的親核加成反應特點，可得到一對對映異構體[19]。二者受熱時失去一分子水，生成中間體1 (α,β-不飽和酮共軛結構比較穩定) (圖6)。

圖6 多奈哌齊中間體1產生的合理機理之一

也可以認為在堿性條件下，強堿奪取酮分子中羰基的α-H，形成的烯醇負離子金屬鹽與醛以六元環過渡態的形式結合(圖7)，然后酸化、脫水轉化為中間體1[20]。

圖7 多奈哌齊中間體1產生的合理機理之二

還可以認為在堿性條件下，酮失去羰基的α-H后，生成烯醇負離子和碳負離子兩種極限式的共振雜化體后，一般來說，烯醇負離子對共振雜化體的貢獻較大。然而，在堿性條件下發生的交叉羥醛縮合反應，碳負離子充當親核試劑進攻另一分子的醛基(圖8)，完成羥醛縮合反應[21]，然后酸化、脫水得到中間體1。

圖8 多奈哌齊中間體1產生的合理機理之三

總結和思考：該問題旨在幫助學生熟練掌握Reaxys、Web of Science等數據庫的檢索技能，鼓勵他們查閱文獻并合作討論，以深入理解同一反應在不同條件下的反應機理差異。這種學習方式可以幫助學生豐富知識，培養集思廣益、博采眾長的科學思維方式，同時激發他們的創造力和探究精神，提高實際應用技能和解決問題的能力。此外，學生還可以了解化工生產中反應條件的選擇對副反應控制、產率和成本、綠色化學等方面的影響，以更全面地理解化學反應的實際應用。在課前通過簡要介紹讓學生了解課題，然后在課堂上以PPT等形式進行匯報。

隨著社會的發展、人口老齡化和人民生活水平的提高，以及醫藥行業迅速增長和國家藥品戰略與安全等因素，將推動中國醫藥消費需求迎來新一輪快速增長。藥學專業有機化學以藥物設計、合成工藝為案例，運用知識解決學科交叉問題，助力培養藥學類專業應用型人才。

3 課程教學效果

2021-2022學年第二學期結束后，以在線匿名問卷形式，對2021級臨床醫學卓越1-4班和臨床藥學專業有機化學課程案例教學法的實踐效果進行調研。結果顯示，94.03% (142/151)的學生認為此教學方法能將理論與實踐相結合，提高了發現、分析和解決問題能力；拓展課程的深度與廣度，促進了與生物化學等后續專業課程的交叉融合，感受到所學有機化學知識的實用價值，不再認為有機化學課程是可有可無、及格即可的基礎課程；通過一些當代中國發展進步等案例的學習，可以親身感受科技發展和國家事業取得的顯著成就。在過去的三年里，大部分藥學專業學生在大一學習有機化學課程期間，確定了自己的學習目標和考研選擇，表現出了非常積極的學習態度和進取心。他們積極參與教師關于新化合物創制和化合物合成過程等課題的研究活動，獲得了兩項“國家級大學生創新性實驗計劃項目”以及多項省級大創項目。2020年，有機化學課程獲批省級一流本科課程、校級線上“金課”；2021年，有機化學課程獲批校級課程思政示范課程，并獲批課程思政優秀案例三項。

4 結語

本文基于專業特色構建了有機化學案例資源，并展示了在各專業有機化學課堂教學中的應用實踐。基于專業特色的案例教學法在本課程教學過程中應遵循幾點：首先，案例主題必須與專業相關，采用混合式教學模式給學生充足的探索時間，注重激發學生的學習興趣和潛能，利用案例教學法的開放性，通過調查、閱讀、思考、分析、討論和交流等環節，培養學生自主學習能力和辯證思維方式，為學生綜合素質的培養提供有效教學手段，突出學生中心；其次，應用交叉學科知識，拓展教材中的知識面，主動對接經濟社會發展需求，突出產出導向；第三，教學內容應該緊跟時代發展，團隊持續專注于具有專業特色案例的積累和完善，從教師自身業務水平和形成性評價體系角度，持續改進案例教學法在有機化學教學中的應用，突出持續改進。此外，注重以案例為信息載體，蘊含思政元素，使課程思政教育貫穿于有機化學教學的全過程，努力提高人才培養的目標達成度。