BLA、PCT聯合NLR在創傷后膿毒癥患者預后中的預測價值

林芳 王秋勇 蔡小芹

創傷是在神經內分泌免疫網絡調節下，多種炎癥介質、細胞因子、神經遞質以及激素等效應分子共同作用下的綜合性過程，極大地威脅著現代社會人類的生命安全，是45歲以下青年死亡的主因[1]。在創傷造成的患者死亡中，約3/5 的患者在創傷1 h 內出現即刻死亡，而2/5 的患者在住院期間因為并發癥出現晚期死亡，其中創傷晚期死亡的患者中約80%因住院后的膿毒癥以及器官功能障礙而死亡[2]。作為嚴重創傷后最常見且最嚴重的一種并發癥，膿毒癥引發的病死率可達17%～23%[3]。因此，如何在創傷早期預測膿毒癥的發生，并對患者予以精準且高效地診療干預，對于降低膿毒癥患者病死率，促進其預后至關重要。鑒于創傷后膿毒癥的發病機制較為繁雜，不同的患者其體質、基礎疾患等情況有所差異，故而臨床上對創傷后膿毒癥的診療難度較大，相關生物標志物可有效幫助并預測患者的預后，指導臨床治療方案的選擇；但僅憑單一的生物標志物無法提高診斷的準確性，因此臨床通常需要聯合多種指標來進行檢測，以求做到早發現與早診療，降低患者的死亡率。血乳酸（blood lactic acid，BLA）為體內糖代謝的產物，體內乳酸升高易引起器官功能障礙，加速器官衰竭，其水平與膿毒癥休克的相關性更高，并與死亡率有關[4]。降鈣素原（procalcitonin，PCT）為細胞感染導致的全身炎癥反應的檢測指標之一，且該指標的水平變化與膿毒癥病情變化一致[5]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte，NLR）為反映機體炎癥反應的敏感指標，在膿毒癥患者體內水平升高[6]。BLA、PCT、NLR 聯合用于創傷后膿毒癥患者預后的評估現階段鮮少有研究報道，基于此，本研究特探究早期BLA、PCT、NLR聯合檢測對創傷后膿毒癥患者早期預后的預測價值，以期為創傷后膿毒癥患者的預后診斷提供新的輔助指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院醫學倫理委員會審核批準后，選取2022 年2月—2023 年2 月廈門市蘇頌醫院收治的創傷后膿毒癥患者90 例作為研究對象，其中男性48 例，女性42 例，年齡55 ～75 歲，平均（62.15±7.14）歲。納入標準：（1）符合2016 年國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南明確診斷為膿毒癥[7]，膿毒癥的病因為嚴重創傷。（2）年齡≥18歲。（3）損傷嚴重程度評分（injury severity score，ISS）≥16 分。（4）膿毒癥為入院后發生。排除標準：（1）入院后即刻死亡。（2）有血液系統疾患。（3）創傷后入院間隔時間＞24 h。依據入院28 d 內患者的生存情況將其分為死亡組（25 例）與存活組（65 例）。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料

從患者入院后開始記錄，包括性別、年齡、基礎疾病、急性生理與慢性健康評分Ⅱ（acute physiology and chronic health score，APACHE Ⅱ）評分、平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）等。

1.2.2 BLA、PCT、NLR 檢測

均于患者入院24 h 內進行檢查。采集患者5 mL 外周血于促凝管中，待出現凝塊后，4 000 r/min 離心5 min，使用美國強生VITROS 5600 全自動生化免疫分析儀檢測BLA；瑞士羅氏cobas E411 電化學發光免疫分析儀檢測PCT；使用日本希森美康XE5000 全自動五分類血細胞分析儀檢測中性粒細胞、淋巴細胞，并計算NLR。

1.3 統計學方法

使用SPSS 20.0 統計學軟件分析數據。年齡、ISS 評分、實驗室生化指標等計量資料以（±s）表示，行t檢驗；性別、合并基礎疾患等計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗；Logistic 回歸分析影響患者早期預后的相關因素，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析BLA、PCT、NLR 單一及聯合檢測對創傷后膿毒癥患者早期預后的預測價值。檢驗水準為α＝0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 死亡組與存活組的一般資料比較

死亡組患者年齡大于存活組，其ISS、BLA、PCT、NLR、APACHE Ⅱ評分均高于存活組，呼吸機使用時間短于存活組（P＜0.05），見表1。

表1 死亡組與存活組的一般資料比較

2.2 影響創傷后膿毒癥患者預后的因素分析

以表1 中有統計學差異的指標作為自變量，以死亡作為因變量，Logistic 分析發現BLA、PCT、NLR 為創傷后膿毒癥患者死亡的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 影響創傷后膿毒癥患者預后的因素分析

2.3 BLA、PCT、NLR 對創傷后膿毒癥死亡患者的診斷效能分析

BLA 診斷創傷后膿毒癥死亡患者的AUC 為0.765，95%CI為0.663 ～0.848， 敏 感 度、 特 異 度 分 別 為0.640、0.862（P＜0.05）；PCT 診斷創傷后膿毒癥死亡患者的AUC 為0.790。95%CI為0.691 ～0.868，敏 感度、特異度分別為0.720、0.754（P＜0.05）；NLR 診斷創傷后膿毒癥死亡患者的AUC 為0.748，95%CI為0.645 ～0.834，敏感度、特異度分別為0.720、0.708（P＜0.05）；BLA、PCT、NLR 聯合診斷創傷后膿毒癥死亡患者的AUC 為0.908，95%CI為0.828 ～0.959，敏感度、特異度分別為0.880、0.892（P＜0.05），三者聯合診斷的效能均較BLA、PCT、NLR 單一指標更高（Z＝2.351、2.342、2.848，P＝0.019、0.019、0.004），見表3、圖1。

表3 BLA、PCT、NLR 診斷創傷后膿毒癥死亡患者的效能分析

圖1 BLA、PCT、NLR 單一及聯合診斷創傷后膿毒癥死亡患者的ROC 曲線

3 討論

創傷性損傷從輕微的局部損傷至嚴重多發傷這一過程，機體的每個器官以及組織均會受到影響。考慮到現階段臨床缺乏有效評估創傷后膿毒癥患者病情以及預后的指標，因此無法對該類患者施行及時、有效地干預治療，造成創傷后膿毒癥患者的病死率高達30%以上。既往臨床中常用的體溫、C-反應蛋白以及白細胞計數等指標易受到其他客觀因素的影響，對于感染類疾患診斷與預后的評估效能較差，因此臨床應用較為受限。因此本研究旨在挖掘出能夠準確且有效評估創傷后膿毒癥患者病情程度以及預后的指標，以促進該類患者的臨床診療及預后，將病死率降至最低。

本研究90 例創傷后膿毒癥患者中，死亡25 例，存活65 例，死亡率為27.78%，提示臨床需要重視創傷后膿毒癥患者的病死率問題。創傷會造成機體出現病理、生理以及生物學的改變，上述指標的改變提示組織損傷、細菌感染以及炎癥反應等參與疾患的進程中。在重癥感染時，組織細胞會因感染造成微循環障礙以及細胞代謝的失衡，具體表現在組織缺血、缺氧情況下三羧酸循環途徑受阻，限制了有氧酵解，激活了無氧代謝，丙酮酸通過乳酸脫氫酶催化出大量代謝產物BLA 蓄積，因此BLA 可用于衡量組織有無缺氧情況[8]，反映器官組織缺氧、灌注不足，在重癥疾患的評估中占據較為重要的位置[9]。PCT現在已經被證實可作為細菌感染與膿毒癥發生的生物標志物[10]。一旦發生細菌感染，PCT 則會從甲狀腺外的全身多種細胞中釋放入血，在細菌內毒素以及各類促炎因子的作用與刺激下，感染初期3 h 內即可測出變化，6 ～12 h 內達到最高，同時該物質的半衰期為22 h，肝腎功能狀態以及激素的應用均不會影響其濃度，其水平的下降也可視作感染的好轉，這是增加其作為生物標記物整體效用的另一個特征[11]。有研究發現，膿毒癥病發初期患者免疫狀態紊亂明顯，T 淋巴細胞亞群絕對數量下降，并且與膿毒癥院內死亡率獨立相關[12]。在膿毒癥最初的2 ～4 d，中性粒細胞與單核細胞數量會出現明顯地增加，隨后則會出現淋巴細胞快速減少的情況[13]。NLR 基于全血細胞計數值，反映全身炎癥反應情況，中性粒細胞數量適度增多有利于機體的恢復，但其過度增加則會造成機體內各種蛋白酶抑制劑的失衡，造成機體自身的受損[14-15]。在膿毒癥發生時，炎癥因子的刺激使得中性粒細胞急速升高并且募集到炎癥反應部位，而淋巴細胞凋亡則使得機體處于免疫抑制狀態，因此二者的比例呈現失衡的狀態[16]。本研究中，死亡組患者的BLA、PCT、NLR 水平均高于存活組患者，提示BLA、PCT、NLR 水平升高與創傷后膿毒癥患者的死亡存在一定的關聯，其可能的原因是創傷后膿毒癥患者經歷了較為嚴重的炎癥反應與免疫抑制，膿毒癥感染產生的內毒素及細胞因子使得血清鈣流入細胞間隙引起PCT 的升高，感染還導致患者體內中性粒細胞增多，淋巴細胞異常凋亡，二者平衡遭到破壞。進行Logistic 分析發現，BLA、PCT、NLR為創傷后膿毒癥患者死亡的危險因素（P＜0.05），且當BLA、PCT 以及NLR 分別為3.59 mmol、4.69 ng/L、7.74 時，三者診斷創傷后膿毒癥患者死亡風險的價值更高。但本研究還發現，BLA、PCT、NLR 聯合診斷創傷后膿毒癥死亡患者的AUC 為0.908，95%CI為0.828 ～0.959，敏感度、特異度分別為0.880、0.892（P＜0.05），三者聯合診斷的效能均較BLA、PCT、NLR 單一指標更高（P＜0.05），可能的原因是BLA、PCT、NLR 三種不同的指標分別在創傷后膿毒癥的疾病進程中發揮著互補的作用，BLA 代表著器官或阻止有無缺氧，PCT 代表著是否存在細菌感染，NLR 代表著創傷患者的免疫狀態，三者聯合可顯著地增加診斷的敏感度及特異度，故而三者聯合檢測在早期創傷后膿毒癥患者的預后中具有更佳的診斷效能。

綜上所述，創傷后膿毒癥患者BLA、PCT、NLR 水平均異常升高，三者聯合檢測在早期創傷后膿毒癥患者的預后中具有良好的預測價值。但本研究為橫斷面研究，未能夠描述BLA、PCT、NLR 的動態變化情況，后續還需對BLA、PCT、NLR 等指標的動態變化進行描述與分析，以明確上述指標在患者預后中的預測價值。