雷替曲塞腹腔灌注化療在結直腸癌根治術中的應用效果分析

黃利平 李麗芳 張金鳳

（1. 安陽市第五人民醫院藥劑科，河南 安陽 455000；2. 安陽市第五人民醫院肝病消化科，河南 安陽 455000）

近年來隨著人們飲食及生活習慣變化，結直腸癌發病有年輕化、上升趨勢，多數患者因早期癥狀缺乏典型性，就診時已處于中晚期，嚴重威脅患者的生命健康[1]。

手術是結直腸癌患者首選治療方法，雖然結直腸癌根治術在臨床應用較為普遍，但難以做到真正意義上的根除，手術中癌細胞脫落、種植及被炎性滲出物覆蓋等，均會造成術后復發、轉移，導致治療無效[2]。腹腔灌注化療（Intraperitoneal chemotherapy，IPC）是一種通過將配置好的化療藥注入腹腔來殺死殘留癌細胞的治療方式，在該方式中化療藥腹腔局部濃度高，利于消滅腹腔微小轉移灶，被認為能提高癌癥治療效果、減少復發，但IPC 的安全性一直是臨床關注重點，且與化療藥本身有較大關系[3]。

雷替曲塞是一種通過抑制細胞分裂所需胸苷酸合成酶來影響癌細胞脫氧核糖核酸（Deoxyribo nucleic acid，DNA）合成的新型抗癌藥。研究指出[4]，雷替曲塞治療晚期結直腸癌療效優于氟尿嘧啶，且不良反應更輕。因此，本研究通過分析結直腸癌術中雷替曲塞IPC 的應用效果及安全性，旨在為臨床治療結直腸癌提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月~2022 年12 月期間本院收治的60 例結直腸癌患者為研究對象。納入標準：均經影像檢查、病理檢查明確結直腸癌診斷；TNM 分期為II~III 期；有手術指征，術前未接受新輔助放化療；血生化指標符合化療要求；精神、認知正常；術中及術后同意化療，簽署知情同意；取得隨訪配合。排除標準：無手術指征或不愿接受手術治療及化療者；腹腔粘連嚴重，有腸梗阻表現；服用影響胃腸功能藥物；腫瘤廣泛轉移、惡病質患者；合并嚴重心臟病、多器官功能障礙、凝血功能異常、感染性疾病等；存在研究者認為患者不宜參加本試驗的其它情況。本研究通過醫院倫理委員會審查，患者均知情同意。

按照隨機數字表將患者分為觀察組和對照組，每組30 例。對照組男18 例，女12 例；平均年齡（63.80±5.26）歲；腫瘤部位：結腸癌17 例，直腸癌13 例；手術方式：腹腔鏡24 例，開腹6 例；TNM 分期II 期19 例，III 期11 例。觀察組男21例，女9 例；平均年齡（64.43±5.83）歲；腫瘤部位：結腸癌14 例，直腸癌16 例；手術方式：腹腔鏡22 例，開腹8 例；TNM 分期II 期17 例，III 期13 例。兩組性別、年齡、腫瘤部位、手術方式、TNM 分期等臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組術前2 d 給予流質飲食并氨基酸、葡萄糖等靜脈營養液輸注；術前1 d 給予復方聚乙二醇散口服以做好腸道準備。均在腹腔鏡或開腹下行結直腸癌根治術[5]，手術由同一組醫師完成。在此基礎上，兩組采用不同的灌注方法。

1.2.1 對照組

對照組采用生理鹽水灌注。在關腹縫合前，先給予37℃、1500 mL 溫蒸餾水進行腹、盆腔沖洗，將殘留沖洗液吸盡，灌注43℃、300 mL 生理鹽水后灌注腹腔創面周圍，常規放置2 條引流管，術后夾閉引流管6 h 后開放。

1.2.2 觀察組

觀察組給予雷替曲塞腹腔灌注。在關腹縫合前，給予37℃、1500 mL 溫蒸餾水進行腹、盆腔沖洗，吸盡殘留沖洗液，將4 mg 雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325，規格2 mg）溶于43℃、300 mL 生理鹽水后灌注腹腔創面周圍，常規放置2 條引流管，術后夾閉引流管6 h 后開放；

1.2 觀察指標

1.2.1 圍術期相關指標

觀察對比兩組術后24 h 腹腔引流量、腸道功能恢復時間。

1.2.2 血生化指標

比較兩組術前、術后3 d 白細胞（White blood cell，WBC）、血小板（Platelet，PLT）、白蛋白（Albumin，Alb）、丙氨酸氨基轉移酶（Alanine aminotransferase，ALT)、血肌酐（Serum creatinine，Scr）水平。

1.2.3 不良反應及并發癥

記錄兩組術后惡性嘔吐、腹痛腹脹、發熱等不良反應發生情況及術后并發癥發生情況，包括切口感染、腸梗阻、排尿困難、腹膜刺激征、吻合口瘺等。

1.3.4 腫瘤標志物

分別于術前、術后3 m 采集患者血標本進行腫瘤標志物檢查，包括癌胚抗原（Carcino embryonic antigen，CEA）、糖類抗原（Carbohydrate antigen199，CA199）水平。

1.3.5 隨訪情況

1 y 隨訪。分別于術后3 m、6 m、12 m 進行腸鏡、全腹CT 檢查，統計1 y 內復發、轉移情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 雷替曲塞腹腔灌注不影響圍術期相關指標

觀察組、對照組術后24 h 腹腔引流量分別為（197.42±25.58）mL、（195.35±28.73）mL，腸道功能恢復時間分別為（74.28±5.56）h、（73.65±6.14）h，比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 雷替曲塞腹腔灌注不影響相關血生化指標

術后，兩組WBC 均明顯升高，Alb 均明顯下降（P＜0.05），PLT、ALT、Scr 與術前比較差異無統計學意義（P＞0.05）；且兩組WBC、PLT、Alb、ALT、Scr 同時間點比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 雷替曲塞腹腔灌注不增加不良反應或并發癥

觀察組、對照組惡心嘔吐、腹痛腹脹、發熱、腹腔感染、切口感染、腹膜刺激征、吻合口瘺發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組圍術期相關指標比較（±SD）

表1 兩組圍術期相關指標比較（±SD）

注：與對照組比較，①P＞0.05。

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表2 兩組血生化指標比較（±SD）

表2 兩組血生化指標比較（±SD）

注：與本組術前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05。

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表3 兩組不良反應或并發癥發生情況比較[n(%)]

2.4 雷替曲塞腹腔灌注降低相關腫瘤標志物水平

術后，兩組血清CEA、CA199 水平均較術前下降（P＜0.05），且觀察組血清CEA、CA199 水平均較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 雷替曲塞腹腔灌注不影響預后情況

觀察組術后1 y 內局部復發率、遠處轉移率低于對照組，1 y 生存率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組腫瘤標志物比較（±SD）

表4 兩組腫瘤標志物比較（±SD）

注：與對照組比較，①P＜0.05；與本組術前比較，②P＜0.05。

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表5 兩組預后情況比較[n(%)]

3 討論

結直腸癌根治術在臨床應用較為普遍，但術中癌細胞脫落、種植及被炎性滲出物覆蓋等，均會造成術后復發、轉移，導致治療無效[2]。圍術期化療是降低腫瘤復發風險的一項有效措施。腹腔灌注化療（IPC）是一種通過將配置好的化療藥注入腹腔來殺死殘留癌細胞的治療方式，能讓化療藥直接作用于腹腔內癌細胞，增加局部濃度，且藥物灌注后，不會立刻被稀釋、吸收，可存在較長時間，較靜脈給予具有藥代動力學優勢[3]。

臨床常用的腹腔灌注化療藥包括氟尿嘧啶、絲裂霉素、奧沙利鉑、環磷酰胺等。其中以5 氟尿嘧啶最為多見。但5 氟尿嘧啶半衰期較短，需被吸收、在細胞內轉化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后發揮作用，且不良反應較為強烈，因此存在一定局限性[4]。雷替曲塞藥理作用與5 氟尿嘧啶相似。但雷替曲塞作用在葉酸結合位置，經細胞吸收后，可被酰化呈藥物活性更強的產物來阻止癌細胞增殖。而且，雷替曲塞分子量較5 氟尿嘧啶高，其水溶性更高，脂溶性更低，可潴留在細胞內，長時間發揮抑制作用。此外，雷替曲塞半衰期長達198 h，其作用時間長、而III 級以上藥物不良反應少，因此，雷替曲塞在結直腸癌治療中有替代5 氟尿嘧啶的趨勢[4]。本研究將雷替曲塞IPC 方案用于結直腸癌術中，結果顯示，觀察組與對照組術后24h 腹腔引流量及腸道功能恢復時間、術后3 d WBC、PLT、Alb、GPT、Scr 水平和術后1 周不良反應、并發癥比較差異均無統計學意義，說明雷替曲塞IPC 方案對患者胃腸道恢復、肝腎功能、并發癥等均無明顯影響，提示該方案安全性好。對比短期療效發現，觀察組術后6 m CEA、CA199 水平降低幅度大于對照組，提示雷替曲塞可降低結直腸癌腫瘤標志物水平，可能與觀察組患者癌灶清除更好、復發轉移更少有關。觀察組術后1 y 內局部復發率、遠處轉移率低于對照組，1 y 生存率高于對照組，但差異無統計學意義，提示雷替曲塞IPC 方案對提高結直腸癌患者短期療效有積極意義。

綜上所述，雷替曲塞腹腔灌注化療用于結直腸癌術中，其安全性好，患者耐受尚佳，且對降低患者腫瘤標志物水平、提高近期療效有積極意義，值得臨床應用。