抗腫瘤藥物所致手足綜合征可能機(jī)制的研究進(jìn)展

馬國洪 劉羽 李勇 蘇繼軒 王辰陽 劉大勁

目前臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物種類繁多,包括細(xì)胞毒性藥物、激素類藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體藥物等。手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)又稱為掌跖感覺喪失性紅斑綜合征,是很多惡性腫瘤化療過程中常見的皮膚毒性反應(yīng)。該綜合征最初是在1974年由Zuehlke醫(yī)生在一位服用米托坦治療的患者中發(fā)現(xiàn)并報(bào)道的[1]。HFS好發(fā)于手掌和足底,癥狀最初表現(xiàn)為麻木、刺痛、感覺遲鈍,逐步發(fā)展至脫屑、糜爛和潰瘍,繼續(xù)惡化甚至?xí)纬善つw大皰性病變[2],嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。到目前為止,許多抗腫瘤藥物被報(bào)道會(huì)導(dǎo)致HFS的發(fā)生,發(fā)生率較高的包括氟尿嘧啶類、蒽環(huán)類、紫杉烷類和靶向藥物。掌握抗腫瘤藥物誘發(fā)HFS的可能機(jī)制對(duì)預(yù)防HFS的發(fā)生、指導(dǎo)HFS的治療有重要意義。目前對(duì)于HFS的機(jī)制研究缺乏確鑿的證據(jù),系統(tǒng)的報(bào)道也比較少見,本文通過回顧一些具有代表性的文章,闡述了抗腫瘤藥物所致HFS的可能機(jī)制,結(jié)合HFS的發(fā)生特點(diǎn)和臨床常用分級(jí)方式,以求提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)于HFS臨床管理質(zhì)量,同時(shí)為進(jìn)一步研究提供幫助。

1 HFS發(fā)生率與分級(jí)

HFS發(fā)生率因藥物種類、治療方案、給藥劑量、血藥濃度和治療中位時(shí)間的不同而存在差異,報(bào)道發(fā)病率為6%～64%[3],文獻(xiàn)顯示氟尿嘧啶類藥物中的卡培他濱和蒽環(huán)類藥物中的聚乙二醇化鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)誘發(fā)HFS的幾率高于其他抗腫瘤藥物,分別為50%～60%和40%～50%[4],而靶向藥物中的舒尼替尼和索拉非尼則分別達(dá)到19%～36%[5]和34%～48%[6]。此外,不同種類抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用可增加發(fā)生HFS的風(fēng)險(xiǎn),例如,5-Fu聯(lián)合阿霉素方案HFS的發(fā)生率較單獨(dú)使用5-Fu明顯升高,高達(dá)89%[3,4],索拉非尼聯(lián)合貝伐單抗治療病例中HFS的發(fā)生率可達(dá)79%,其中有57%分級(jí)在3級(jí)以上[4]。

HFS嚴(yán)重程度分級(jí)在其個(gè)體化診治和管理中有著非常重要的意義。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)和國家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)[3]以及加拿大國立癌癥研究院(National Cancer Institute of Canada,NCIC)的GCT分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]是目前常用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。此外Saif等[8]還提出了一種不同的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),用于識(shí)別氟尿嘧啶類藥治療過程中不同膚色患者的HFS。見表1。

表1 HFS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2 不同藥物所致的HFS可能途徑

2.1 氟尿嘧啶類藥物 氟尿嘧啶類藥物是一類廣譜的抗腫瘤藥物,可用于胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、食管癌和乳腺癌等實(shí)體腫瘤的治療,臨床常用劑型包括靜脈應(yīng)用的5-Fu、替加氟以及口服的卡培他濱和S-1。這些藥物均會(huì)導(dǎo)致不同程度的HFS發(fā)生,其中以卡培他濱最為明顯,在應(yīng)用卡培他濱治療過程中HFS的發(fā)生率可達(dá)22%～77%[9]。卡培他濱作為一種口服氟尿嘧啶前體藥物,其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是幾乎完全通過胃腸道快速吸收,然后經(jīng)過羧酸酯酶2 (CES2)、胞苷脫氨酶(CD)、胸苷激酶磷酸化酶(TP)的級(jí)聯(lián)選擇性催化以5-Fu的形式呈現(xiàn)在腫瘤組織中發(fā)揮作用[10]。細(xì)胞內(nèi)的5-Fu經(jīng)過核糖化和連續(xù)磷酸化最終形成三種核苷酸,即5-氟尿苷5’-三磷酸(FUTP)、5-氟-2’-脫氧尿苷5’-三磷酸(FdUTP)和5-氟-2’-脫氧尿苷5’-磷酸(FdUMP)。它們被認(rèn)為是卡培他濱有效的抗腫瘤成分[10]。FUTP可能會(huì)被錯(cuò)誤地整合到RNA中,干擾RNA的生物合成和功能;FdUTP可誤入DNA,導(dǎo)致DNA鏈斷裂和細(xì)胞死亡。FdUMP是胸苷酸合成酶(TYMS)的抑制劑,通過與dUMP競(jìng)爭(zhēng),抑制TYMS催化dUMP轉(zhuǎn)化為dTMP的活性,并與TYMS和5,10-亞甲基四氫葉酸(5,10-ch2thf)形成穩(wěn)定的三元配合物,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷酸(dNTP)池失衡,使得DNA復(fù)制中斷,細(xì)胞死亡[11]。TYMS基因的多態(tài)性同卡培他濱誘導(dǎo)的HFS(CAP-HFS)顯著相關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于TYMS多態(tài)性和CAP-HFS關(guān)系的研究中,Dong等[12]發(fā)現(xiàn)TYMS外顯子一個(gè)新的風(fēng)險(xiǎn)突變 (c.1A>G,chr18:6577 43)與嚴(yán)重HFS相關(guān),此外還有5個(gè)變異與CAP-HFS顯著相關(guān)。在這項(xiàng)研究中所檢測(cè)到的與CAP-HFS顯著相關(guān)的其他常見變異中,有一種突變載體并沒有攜帶任何其他常見變異,這表明TYMS中的這種突變可能是CAP-HFS發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立和重要的驅(qū)動(dòng)因素。并且攜帶該突變的患者在化療的第一個(gè)周期內(nèi)出現(xiàn)了嚴(yán)重的HFS,表明攜帶該突變的患者不能耐受基于卡培他濱的長(zhǎng)時(shí)間治療并從中獲益,減量或者應(yīng)用其他替代藥物可能是一種選擇。另外,在一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)用卡培他濱誘發(fā)HFS的研究中,TYMS基因中某個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)被認(rèn)為是HFS的危險(xiǎn)因素[13]。在該研究中,同樣參與卡培他濱代謝途徑的四氫葉酸亞甲基還原酶(MTHFR)具有兩個(gè)陽性位點(diǎn)MTHFR rs3737964基因型AG和MHTFR rs4846048基因型AG,被認(rèn)為是HFS的保護(hù)因素。由此看來,TYMS基因的SNPs有可能作為預(yù)測(cè)因子,前瞻性的預(yù)測(cè)藥物相關(guān)HFS發(fā)生的幾率,有助于HFS的防治和管理。除此之外,還有研究證明HFS是一種由手掌和足底COX-2過度表達(dá)介導(dǎo)的炎癥,可能由卡培他濱或其代謝產(chǎn)物直接或間接觸發(fā)[14]。Gressett等[15]的回顧性研究和Zhang等[16]的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)均證實(shí),卡培他濱聯(lián)合選擇性COX-2抑制劑塞來昔布可顯著降低結(jié)直腸癌患者卡培他濱相關(guān)HFS。除卡培他濱外的其他氟尿嘧啶類藥物,其誘發(fā)HFS的機(jī)制同樣與TYMS代謝密切相關(guān)。TYMS基因編碼的酶是5-Fu發(fā)揮細(xì)胞毒作用的目標(biāo)酶,靜脈應(yīng)用替加氟以及口服S-1(由替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑)在體內(nèi)經(jīng)一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)化成代謝活性成分5-Fu,進(jìn)而干擾腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過程,甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。已有研究顯示,S-1對(duì)TYMS低表達(dá)的肺癌患者具有顯著的療效,而TYMS基因的SNPs與HFS的危險(xiǎn)程度被證明具有相關(guān)性[17,18],因此推測(cè)替加氟和S-1可能通過干擾TYMS的代謝導(dǎo)致HFS的發(fā)生。

2.2 蒽環(huán)類藥物 蒽環(huán)類藥物是一類廣譜的抗腫瘤藥物,已被用于乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、肺癌、白血病和淋巴瘤等惡性腫瘤的治療。早在20世紀(jì)50年代,研究者們從土壤微生物中分離出一種能夠產(chǎn)生鮮紅色色素的鏈霉菌的新菌株,并從這種細(xì)菌中培養(yǎng)出一種新的抗生素-柔紅霉素,它被認(rèn)為是最早的蒽環(huán)類藥物[19]。為了克服柔紅霉素致命的心臟毒性,研究人員對(duì)鏈霉菌進(jìn)行了基因改造,產(chǎn)生了一種新形式抗生素,后被命名為阿霉素,又被稱為鹽酸多柔比星(doxorubicin,DOX)。雖然傳統(tǒng)的DOX已被證實(shí)可用于有效治療多種惡性腫瘤,但其治療相關(guān)的毒性反應(yīng),如心臟毒性、骨髓抑制等大大限制了該藥的臨床應(yīng)用。

聚乙二醇化鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(PLD)的外層為聚乙二醇化修飾的雙脂質(zhì)層,內(nèi)部包繞著多柔比星分子水性核心。作為DOX的改進(jìn)形式,PLD的心臟毒性大大降低[20],但累計(jì)給藥次數(shù)多或更高劑量的情況下病人容易出現(xiàn)進(jìn)行性加重的皮膚病變,即HFS。HFS的發(fā)生被認(rèn)為和PLD體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、有效載荷保持穩(wěn)定、更易于在血管通透性高的腫瘤組織中蓄積等藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有關(guān)[21]。空間穩(wěn)定的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)經(jīng)聚乙二醇化修飾使核心藥物能夠逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識(shí)別,延長(zhǎng)囊泡的循環(huán)時(shí)間,更好的傳遞到靶細(xì)胞和組織[22]。PLD獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)使其在有效發(fā)揮治療效應(yīng)的同時(shí),也造成了藥物及其代謝產(chǎn)物的外滲,這一作用被認(rèn)為是產(chǎn)生HFS皮膚毒性作用的重要機(jī)制。手掌和足底的皮膚具有角質(zhì)層厚、毛細(xì)血管豐富、汗腺密度大等特點(diǎn)。這種獨(dú)特的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)造成長(zhǎng)期循環(huán)的PLD通過刺激滲透作用穿過由單層內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的毛細(xì)血管壁聚集于真皮層[21],發(fā)生藥物滲漏蓄積,誘發(fā)皮膚不良反應(yīng)。Yokomichi等[21]通過構(gòu)建小鼠模型對(duì)比DOX和PLD的不同,發(fā)現(xiàn)只有應(yīng)用PLD的小鼠出現(xiàn)HFS的情況,這說明PLD較DOX獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)如長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)導(dǎo)致的藥物外滲是可能是其誘導(dǎo)HFS的原因之一。研究者在一項(xiàng)檢測(cè)應(yīng)用PLD患者皮膚表面藥物成分及代謝產(chǎn)物的研究中發(fā)現(xiàn)藥物及其代謝產(chǎn)物最先出現(xiàn)在皮膚表面開口及汗管中,隨后在角質(zhì)層的深層出現(xiàn),這說明PLD及其代謝產(chǎn)物很可能經(jīng)汗腺、汗管到達(dá)皮膚表面,然后再滲透回皮膚產(chǎn)生作用[23]。除此之外,PLD與皮膚組織中豐富的銅離子相互作用,從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中活性氧(reactive oxygen species ,ROS)的生成,ROS的產(chǎn)生觸發(fā)了氧化應(yīng)激反應(yīng),并通過p38/p53、NF-κB通路參與、ERK氧化修飾、Bcl-2泛素化等多種細(xì)胞通路進(jìn)一步誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡[24-26]。同時(shí),過量的ROS水平介導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如IL-1β和IL-6的產(chǎn)生,促進(jìn)皮膚組織的炎癥誘導(dǎo)。ROS的產(chǎn)生也顯示出破壞膠原纖維的能力[27],而膠原纖維是皮膚結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵組成部分,由此介導(dǎo)的皮膚損害也是HFS發(fā)生的條件之一。由此可見,減緩化療藥物的滲漏蓄積和有效的清除自由基是防治HFS的重要措施。

2.3 紫杉烷類藥物 紫衫烷類藥物最初是從植物中分離得到的一種抗腫瘤活性成分,并在其結(jié)構(gòu)上進(jìn)行修飾合成了一系列衍生物,主要包括紫杉醇、多西他賽。紫杉醇已被認(rèn)為與廣泛的不良皮膚反應(yīng)有關(guān),包括粘膜炎、多形性紅斑、膿皰疹和硬皮病[28,29]。HFS并不是紫杉醇常見的皮膚不良反應(yīng),僅有幾例發(fā)生在乳腺癌的化療過程的文獻(xiàn)報(bào)道[30-32]。在一項(xiàng)包含接受不同化療方案的2 186名患者的隨訪中,有44名患者出現(xiàn)了化療誘導(dǎo)的肢端紅斑。在接受紫杉醇治療的127例患者中,只有2例患者發(fā)展為2級(jí)HFS,而多西他賽治療組的156名患者中有6人發(fā)生HFS[33]。Tagawa等[34]的報(bào)告中顯示在接受多西他賽治療過程中,有12%～43%的患者出現(xiàn)HFS不良事件,而多西他賽聯(lián)合卡培他濱化療方案被報(bào)道HFS的發(fā)生率在56%～63%[4]。此外,多西他賽誘導(dǎo)的HFS病例的嚴(yán)重程度在2～3級(jí),比紫杉醇誘導(dǎo)的HFS更為嚴(yán)重。Patel等[35]發(fā)現(xiàn)接受含多西他賽多藥化療方案的乳腺癌患者在手腳背側(cè)出現(xiàn)了非典型HFS表現(xiàn)。似乎與前述HFS好發(fā)于角質(zhì)層厚、毛細(xì)血管豐富、汗腺密度大的部位的結(jié)論不甚相符。紫杉醇和多西他賽雖同屬紫杉烷類藥物,當(dāng)應(yīng)用多西他賽治療產(chǎn)生HFS時(shí),可嘗試用紫杉醇替代,這種方法已被證明有不錯(cuò)的效果[36]。

2.4 靶向藥物 靶向藥物分為抗體藥物和激酶抑制劑兩類,后者通過抑制激酶的催化過程來發(fā)揮抗腫瘤作用,其代表藥物包括索拉非尼(Sorafenib,SOR)和舒尼替尼。SOR是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,目前主要用于晚期肝癌和腎癌的治療。SOR的作用機(jī)制可以概括為2個(gè)方面。它不僅可以通過阻斷RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,還可以通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)間接發(fā)揮重要作用,阻斷腫瘤血管生成[37]。在應(yīng)用SOR治療的過程當(dāng)中最常見的不良事件就是HFS,發(fā)生率約為30%～50%[38],但其具體機(jī)制仍不清楚,研究者們采用多普勒超聲、熱像儀和激光散斑血流儀評(píng)估外周血流對(duì)HFS發(fā)生的影響,結(jié)果顯示口服SOR后外周血流量明顯降低[38],食用干鰹魚肉湯可通過增加手上的外周血流量來緩解SOR所致的HFS,這為SOR誘導(dǎo)的HFS防治提供了一種飲食指導(dǎo)[39]。對(duì)于SOR所致HFS還有另外幾種假設(shè),一種假設(shè)是SOR通過直接作用于位于外分泌腺的受體,使外分泌腺發(fā)生病理改變,從而誘發(fā)HFS;另一個(gè)假設(shè)是SOR通過抑制c-kit受體改變角化細(xì)胞,從而導(dǎo)致HFS的發(fā)生[39]。還有一種假設(shè)是SOR可通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC22A20 (OAT6)介導(dǎo)在人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中積累,并證明SOR通過抑制絲裂原活化蛋白激酶MAP3K7 (TAK1)引起角質(zhì)形成細(xì)胞死亡[40]。舒尼替尼同樣是酪氨酸激酶抑制劑家族中的一員,其常見的不良反應(yīng)包括HFS、骨髓抑制和高血壓等。一項(xiàng)有關(guān)舒尼替尼臨床試驗(yàn)的分析中顯示,19%的患者發(fā)生了HFS(所有級(jí)別),其中5%發(fā)生了嚴(yán)重的HFS(3或4級(jí))[41]。Rosenbaum等[42]的研究發(fā)現(xiàn)在平均環(huán)境溫度≥15℃的月份(6～9月),患者的HFS比一年中其他時(shí)間更嚴(yán)重。受試者足底和手掌表面汗液中舒尼替尼及其代謝產(chǎn)物的檢出量要明顯高于身體其他部位,這說明季節(jié)性特點(diǎn)如較高溫度和汗液分泌是誘導(dǎo)HFS的可疑因素。然而在同一研究中,前瞻性隊(duì)列研究顯示皮膚毒性的嚴(yán)重程度與舒尼替尼汗液暴露之間的關(guān)系并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是在更嚴(yán)重的HFS患者的汗液中,舒尼替尼總藥物量的趨勢(shì)是較高的。基于其他傳統(tǒng)抗腫瘤藥物如PLD與汗液分泌相關(guān)的理論基礎(chǔ),設(shè)想舒尼替尼也有可能通過汗液載體參與HFS的發(fā)生發(fā)展,但這一設(shè)想有待于更大的樣本量和更進(jìn)一步的研究去驗(yàn)證。

從上述常見抗腫瘤藥物誘發(fā)HFS的發(fā)病原因來看,HFS發(fā)生是由藥物本身作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、周圍環(huán)境條件、機(jī)體解剖特點(diǎn)等多因素共同作用的結(jié)果。雖然完整的機(jī)制尚不甚清晰,但針對(duì)致病因素的聯(lián)合防治及早期干預(yù)可能成為降低HFS發(fā)生率的有效措施。

3 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)HFS的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)認(rèn)為,抗腫瘤藥物所致HFS的發(fā)病機(jī)制大致分為5種,分別為氣血虧虛、經(jīng)絡(luò)瘀阻,氣虛血瘀,寒凝經(jīng)脈,脾胃虛弱、濕熱瘀阻,瘀熱內(nèi)結(jié)、氣陰兩虛,血熱受風(fēng)、營(yíng)傷血瘀[43]。中醫(yī)治療HFS的方法主要包括內(nèi)服和外用中藥相結(jié)合。內(nèi)服中藥主要經(jīng)辯證后組方,針對(duì)HFS病因病機(jī)對(duì)應(yīng)的治療原則包括氣血雙補(bǔ)、活血通絡(luò),清熱祛濕活血,清熱消風(fēng)、涼血活血,散寒助陽、活血通絡(luò),清熱益氣滋陰等五大類。黃芪桂枝五物湯[44]、三痹湯[45]、加味八珍湯[46]等均報(bào)道對(duì)抗腫瘤藥物所致HFS有較好的療效。外用方法可包括浸泡、熏洗、敷貼、涂抹等多種方式。除此之外,李枋霏等研究證明針刺對(duì)于HFS的治療也有很好的療效[47]。

4 防治管理

HFS的防治管理可分為前期預(yù)防、患者教育、改善癥狀和劑量管理4個(gè)部分。

4.1 前期預(yù)防 在使用可能導(dǎo)致HFS的化療藥物進(jìn)行治療之前,有必要充分評(píng)估患者的皮膚狀態(tài),預(yù)防性使用一些改善患者皮膚狀態(tài)的制劑或治療已存在的皮膚問題。尿素乳膏、干鰹魚湯、醫(yī)用臭氧油、局部水飛薊素等均被報(bào)道可有效預(yù)防化療藥物所致的HFS[48-51]。另外,局部降溫如應(yīng)用冷卻片可以通過血管收縮、減少四肢藥物的釋放、減少汗腺中藥物的積累等作用來降低了HFS的發(fā)病率[52]。治療過程中使用冰袋、冰水浸泡、低溫手套或襪子進(jìn)行局部冷卻,已證明可以降低注射PLD或多西他賽治療癌癥患者HFS的發(fā)生率[53]。在一項(xiàng)包括53例接受PLD聯(lián)合卡鉑治療的婦科癌癥患者的小型前瞻性研究顯示在PLD輸注期間,與沒有局部冷卻相比,在肢體上使用冰袋治療的患者任何級(jí)別HFS的發(fā)生率較低[53]。值得注意的是,國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道預(yù)防性給予口服大劑量維生素B6可降低 HFS 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,但是相關(guān)研究仍缺乏足夠證據(jù),對(duì)于維生素B6是否能夠有效預(yù)防HFS仍然存在爭(zhēng)議。

4.2 患者教育 壓力、摩擦、創(chuàng)傷、高溫等條件均是誘發(fā)HFS的危險(xiǎn)因素。因此,在應(yīng)用化療藥物之前積極對(duì)患者進(jìn)行宣教,如穿寬松衣服鞋子來減輕壓力、避免手掌腳掌的過度摩擦、使用潤(rùn)膚劑和面霜保護(hù)皮膚、避免用熱水泡手、泡腳等。在治療前制定一個(gè)結(jié)構(gòu)化的患者教育策略可以提高患者自己識(shí)別和管理HFS的能力,達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)的目的,從而降低發(fā)病率。

4.3 改善癥狀 對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的HFS來說,目前的策略包括藥物治療和科學(xué)護(hù)理。全身治療包括口服皮質(zhì)類固醇激素、塞來昔布、維生素E[54-56]等藥物。局部治療可以采用外用潤(rùn)膚劑、皮質(zhì)類固醇、角質(zhì)溶解劑和西地那非[57]等方法。另外,中醫(yī)學(xué)的針刺方法同樣有助于改善HFS的癥狀[47]。在護(hù)理方面,根據(jù)不同級(jí)別的HFS(以NCI分級(jí)為標(biāo)準(zhǔn))提出了一種護(hù)理措施,即1級(jí)HFS患者在受損皮膚溫水浸泡10 min后涂抹保濕膏劑,同時(shí)注意保溫、防壓、防摩擦;2級(jí)HFS患者可抬高患肢,促進(jìn)患者靜脈回流、局部保溫保濕處理后敷以治療乳膏;3級(jí)HFS表現(xiàn)為脫屑的患者可對(duì)足部脫屑處溫水浸泡后涂抹外用潤(rùn)膚劑、皮質(zhì)類固醇等,然后用柔軟紗布包裹保護(hù)皮膚。若皮膚表現(xiàn)為水泡者,可局部消毒后注射器穿刺抽液后柔軟紗布覆蓋,禁用膠布粘貼。

4.4 劑量管理 HFS是一種劑量限制性皮膚毒性反應(yīng),調(diào)整劑量或中斷治療是減少抗腫瘤藥物誘導(dǎo)HFS的最有效策略,但這樣往往會(huì)影響治療的有效性。在一項(xiàng)對(duì)86名接受卡培他濱單藥治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的真實(shí)研究中有46.5%的患者經(jīng)歷了HFS,其中22名患者由于HFS在一個(gè)周期內(nèi)減少了劑量,15名患者因HFS中斷了治療[58]。另有研究者以卡培他濱治療相關(guān)HFS為研究對(duì)象提出了一種管理策略,即通過劑量調(diào)整或者切換為S-1來緩解患者的癥狀、降低HFS的發(fā)生率和分級(jí)[9]。基于現(xiàn)有研究,除降低劑量和停止化療外,改用一種作用機(jī)制相似、療效相當(dāng)且HFS發(fā)生率較低的藥物是可供選擇的策略。

總之,隨著各種新型抗腫瘤藥物在臨床的應(yīng)用,相關(guān)骨髓抑制、肝腎損害、消化道反應(yīng)等毒副作用備受關(guān)注,而HFS則常被忽視。作為臨床常見不良反應(yīng)之一,HFS在實(shí)際治療過程中仍會(huì)很大程度的造成患者生活質(zhì)量的降低、進(jìn)而影響治療的依從性甚至直接導(dǎo)致治療過程的終止。本文綜述了一些具有代表性的抗腫瘤藥物發(fā)生HFS的可能機(jī)制,并提出了針對(duì)于抗腫瘤藥物所致HFS的管理措施,即前期預(yù)防、患者教育、改善癥狀、劑量管理四個(gè)步驟。未來通過進(jìn)一步的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)揭示手足綜合征的真正發(fā)生機(jī)制才是最終解決問題的根本途徑。