嗎啉硝唑在膽囊炎圍手術(shù)期抗感染治療中的效果

王春城 沈永剛 唐宇菲 韓景釗

急性膽囊炎是世界范圍內(nèi)普通外科最常見的急腹癥之一,主要由膽囊管梗阻和細菌侵入感染引起,文獻報道急性膽囊炎發(fā)病率呈上升趨勢[1]。隨著腹腔鏡技術(shù)的進步和手術(shù)經(jīng)驗的積累,腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy,LC)已成為急性膽囊炎患者手術(shù)治療的金標準[2]。抗感染治療是圍術(shù)期治療不可或缺的部分,膽系感染的致病菌主要為革蘭陰性桿菌,致病微生物多是由膽道逆行而來,常合并厭氧菌感染。有相關(guān)文獻報道在腹腔鏡膽囊切除術(shù)術(shù)中將膽汁培養(yǎng)+藥敏分析作為常規(guī)檢查,可以為臨床合理使用抗生素提供指導(dǎo)[3]。但是臨床工作中病原學(xué)檢查結(jié)果常滯后于早期抗菌藥物的選擇,抗感染治療仍以經(jīng)驗用藥為主,多采用頭孢菌素單藥治療,部分患者臨床效果不佳。嗎啉硝唑是一種新型硝基咪唑類藥物,具有較強的抗厭氧菌活性,不易產(chǎn)生耐藥性。本研究觀察急性膽囊炎患者圍手術(shù)期使用頭孢菌素聯(lián)合嗎啉硝唑治療的療效及安全性,以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年6～9月于河北省人民醫(yī)院住院診療的膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎患者60例為研究對象,其中男16例,女44例;年齡25～84歲,平均年齡(58.10±14.29)歲。按照數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組,每組30例。2組患者年齡、性別比、體重、術(shù)前體溫等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均>0.05),具有可比性。所有患者對本研究知情,并簽署知情同意書。研究符合醫(yī)院倫理委員會的倫理標準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①研究對象為符合東京指南2018版急性膽囊炎診斷標準的患者[4];②住院期間行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)手術(shù)治療;③術(shù)后病理結(jié)果證實為膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎;④臨床資料完整;⑤患者及其家屬對本次研究內(nèi)容了解,且自愿配合參與,并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準:①凝血功能異常的患者;②進行試驗前48 h內(nèi)患者已經(jīng)接受抗菌藥物的治療;③硝基咪唑類藥物過敏史者;④丙氨酸氨轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移數(shù)值>1.5倍正常值的患者;⑤存在嚴重心臟、肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴重器質(zhì)性疾病者;⑥合并有需要采用其他藥物治療而影響本次研究的疾病;⑦妊娠期、哺乳期女性。

1.3 方法

1.3.1 抗菌藥物應(yīng)用:對照組給予注射用頭孢唑林鈉(成都倍特藥業(yè)股份有限公司)2 g,溶于100 ml 0.9%NaCl 溶液,靜脈滴注,2次/d;觀察組在對照組治療方法的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用嗎啉硝唑氯化鈉注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司)0.5 g,溶于100 ml 0.9%NaCl 溶液,靜脈滴注,2次/d。輸注時間40～50 min/次。

1.3.2 手術(shù)方法:采用全身靜脈吸入復(fù)合麻醉,全身麻醉后取仰臥位,碘伏消毒手術(shù)區(qū)2遍,鋪無菌巾單,頭高足低位。在臍下緣取1個長度為1 cm左右的弧形切口,充CO2建立人工氣腹,氣腹壓力維持在14 mm Hg,4孔法穿刺,其余穿刺點分別位于腋中線與肋弓交匯處下緣、腋前線與肋弓交匯處下緣、劍突下肝圓韌帶右側(cè)。置入腹腔鏡觀察有無穿刺副損傷,仔細探查患者腹腔,評估手術(shù)難易度。常規(guī)解剖膽囊三角,仔細辨認清楚膽囊動脈、膽囊管及膽總管,結(jié)扎并切斷患者膽囊動脈以及膽囊管,超聲刀沿膽囊床分離并切除膽囊,取物袋取出膽囊,膽囊肝床電凝止血,查無出血及膽漏,0.9%氯化鈉溶液及防粘連沖洗液清洗術(shù)腔,排出腹腔內(nèi)CO2氣體,縫合手術(shù)戳卡孔。

1.4 觀察指標 (1)感染控制情況指標:觀察2組患者術(shù)后第1天體溫,術(shù)后第3天體溫、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比及血清炎性因子水平(降鈣素原)。(2)術(shù)后治愈時間:患者自住院至無不適癥狀,飲食及二便正常,實驗室檢測感染指標正常的時間。(3)觀察是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),記錄患者治療后出現(xiàn)嗜睡、瘙癢、乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板升高、嘔吐惡心、心電圖異常的例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者術(shù)后體溫及感染指標 觀察組術(shù)后第1天體溫、術(shù)后第3天白細胞計數(shù)、術(shù)后第3天降鈣素原均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者術(shù)后體溫及感染指標比較 n=30,

2.2 2組治愈時間比較 2組治愈時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。見表2。

表2 2組患者治愈時間比較 n=30,

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為6.7%、9.9%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討論

臨床治療膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎時多采用腹腔鏡下膽囊切除術(shù)治療。在膽囊結(jié)石伴膽囊炎患者中細菌多由膽道逆行進入膽囊,在膽汁排出不暢時造成感染,致病菌主要是革蘭陰性桿菌,以大腸桿菌最常見,但常常合并厭氧菌感染，特別是在急性化膿性膽囊炎患者之中更為常見[2]。有研究表明,膽囊結(jié)石伴膽囊炎患者厭氧菌檢出率為 52.5%,厭氧菌株中以脆弱類桿菌為主(37.8%)[5]。因此,在臨床藥物治療的過程中優(yōu)先依據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果進行選擇藥物。隨著廣譜抗菌藥物的濫用,厭氧菌對多種抗生素的耐藥率處于較高水平,選擇一種安全高效抗感染藥物治療方案已成為臨床重點[6]。

目前針對厭氧菌有效的藥物主要是硝基咪唑類藥物,具有抗厭氧菌譜廣、殺菌作用強的優(yōu)點,與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用于臨床各個系統(tǒng)的需氧菌與厭氧菌混合感染[7]。目前國內(nèi)外已上市的硝基咪唑類藥物主要有甲硝唑、替硝唑、奧硝唑,還有國內(nèi)批準上市的Ⅰ類創(chuàng)新藥嗎啉硝唑[8,9]。目前奧硝唑最為常用,但耐藥性增強,并且其在清除致病菌的同時易使消化系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)[10]。

嗎啉硝唑氯化鈉注射液是硝基咪唑衍生物,文獻報道聯(lián)合手術(shù)治療急性化膿性闌尾炎及壞疽性闌尾炎,也可用于治療由于厭氧菌引起的婦科盆腔炎(包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、輸卵 管卵巢膿腫、盆腔腹膜炎等)[11]。石健等[12]總結(jié)了嗎啉硝唑治療肛周膿腫根治術(shù)后感染的的臨床療效,嗎啉硝唑?qū)Ω刂苣撃[患者術(shù)后創(chuàng)面感染治療臨床療效確切。嗎啉硝唑?qū)捬醺锾m陰性無芽孢桿菌和革蘭陽性球菌均具有較強的抗菌作用,具有抗厭氧菌活性、耐受性強特點[13,14]。

本課題數(shù)據(jù)顯示,觀察組在使用頭孢唑林鈉治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合嗎啉硝唑治療,結(jié)果顯示患者術(shù)后第1天體溫、術(shù)后第3天白細胞計數(shù)、術(shù)后第3天降鈣素原均顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05);觀察組患者術(shù)后第3天體溫、術(shù)后第3天血液中性粒細胞百分比略低于對照組,差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。研究發(fā)現(xiàn)降鈣素原可協(xié)助診斷腹腔感染如急性闌尾炎、肝移植術(shù)后合并感染等,對膽道感染亦有很好的指示作用[15,16]。本研究結(jié)果顯示,手術(shù)后72 h,研究組降鈣素原低于對照組,提示嗎啉硝唑可降低血清炎性因子水平。嗎啉硝唑?qū)εR床分離厭氧菌、革蘭陰性菌、無芽孢桿菌和革蘭陽性球菌均具有較強抗菌作用。頭孢唑林鈉為 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑,二者聯(lián)合使用具有協(xié)同作用,顯著提高殺菌、抑菌功效。因此,本研究結(jié)果也提示在頭孢菌素類治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合嗎啉硝唑在膽囊炎患者圍手術(shù)期可以產(chǎn)生顯著的殺菌效果,有效減輕機體炎性反應(yīng),促進病情恢復(fù)。

在安全性方面,文獻報道嗎啉硝唑不良反應(yīng)主要發(fā)生在心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng),主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、口干、食欲減退、肝功能異常、心電圖異常、白細胞降低和血小板升高[10,17]。本研究結(jié)果顯示,觀察組與對照組的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為 6.7%和9.9%,2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且癥狀輕微,對癥處理后緩解,無需停藥,說明對膽囊結(jié)石伴膽囊炎圍手術(shù)期患者采用頭孢唑林聯(lián)合嗎啉硝唑氯化鈉注射液抗感染治療,不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率,具有良好的安全性。嗎啉硝唑因其主要代謝途徑為肝臟代謝,原形藥物的葡萄糖醛酸結(jié)合由 UGT1A9 酶介導(dǎo),對于輕中度肝功能損傷患者影響小,對重度肝功能損害可通過調(diào)整藥量盡可能避免,藥物臨床安全性較高。藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)嗎啉硝唑氯化鈉可經(jīng)腎臟代謝排出,短期使用毒性較低,不會對患者機體產(chǎn)生影響,具有較高的安全性[10]。此外,本研究結(jié)果顯示,頭孢唑林聯(lián)合嗎啉硝唑抗感染治療有縮短治愈時間的趨勢,差異不顯著可能與本研究病例數(shù)量較少有關(guān)。分析原因在于:嗎啉硝唑可對厭氧菌有良好抗菌性,促進術(shù)后機體恢復(fù),縮短住院時間。

綜上所述,急性膽囊炎患者圍手術(shù)期給予頭孢菌素聯(lián)合嗎啉硝唑治療可有效控制感染、減輕機體炎性反應(yīng),具有良好的安全性,具有良好的臨床應(yīng)用前景。